Αφηρημένο

ΤΙΡ60 (KAT5) είναι μια ακετυλοτρανσφεράση των ιστονών (ένζυμο HAT) εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της μεταγραφικής ρύθμισης, επισκευής βλάβης του DNA και κυτταρική σηματοδότηση. Στον καρκίνο του προστάτη, επιθετικό περιπτώσεις υπερ-εκφράζουν ΤΙΡ60 η οποία λειτουργεί ως υποδοχέας ανδρογόνου συν-ενεργοποιητή μέσω απευθείας ακετυλίωση υπολειμμάτων λυσίνης εντός του μοτίβου KLKK της περιοχής άρθρωσης υποδοχέα. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να προσδιορίσει και να χαρακτηρίσει έναν αναστολέα ακετυλάσης ΤΙΡ60. διαλογής υψηλής απόδοσης αποκάλυψε ένα ισοθειαζόλη που ανέστειλε τόσο ΤΙΡ60 και δραστικότητα p300 ΗΑΤ. Η ουσία αυτή (αρχικά ταυτοποιήθηκε ως 4-μεθυλ-5-bromoisothiazole) και άλλων ισοθειαζόλες συντέθηκαν και δοκιμάστηκαν ενάντια ΤΙΡ60. Παρά το γεγονός ότι ένα αυθεντικό δείγμα 4-μεθυλο-5-bromoisothiazole ήταν αδρανής έναντι ΤΙΡ60, σε μια disulfane

in vitro δοκιμασία

ΗΑΤ, 1,2-δις (ισοθειαζολ-5-υλ) (NU9056) ταυτοποιήθηκε ως ένα σχετικά ισχυρός αναστολέας (IC

50 2 μΜ). Κυτταρική δραστικότητα επιβεβαιώθηκε με ανάλυση της ακετυλίωσης των πρωτεϊνών ιστόνης και μη ιστόνης σε ένα μοντέλο καρκίνου του προστάτη κυτταρική γραμμή. θεραπεία NU9056 ανέστειλε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό σε ένα πάνελ καρκινικών κυτταρικών γραμμών προστάτη (50% αναστολή της ανάπτυξης, 8-27 μΜ) και επαγόμενη απόπτωση μέσω ενεργοποίησης της κασπάσης 3 και κασπάσης 9 από τη συγκέντρωση και το χρόνο-εξαρτώμενο τρόπο. Επίσης, η μειωμένη υποδοχέα ανδρογόνου, ειδικό προστατικό αντιγόνο, τα επίπεδα ρ53 και ρ21 πρωτεΐνης καταδείχθηκαν σε απόκριση σε θεραπεία με NU9056. Περαιτέρω, προ-επεξεργασία με NU9056 ανέστειλε τόσο ΑΤΜ φωσφορυλίωση και σταθεροποίηση ΤΙΡ60 σε απόκριση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία. Με βάση την δραστικότητα του NU9056 και την ιδιαιτερότητα της ένωσης προς ΤΙΡ60 σε σχέση με άλλα ένζυμα ΗΑΤ, αυτές οι μελέτες χημικής βιολογίας έχουν προσδιορίσει ΤΙΡ60 ως δυνητικός θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Coffey Κ, Μπλάκμπερν TJ, Cook S, Golding BT, Griffin RJ, Hardcastle IR, et al. (2012) Χαρακτηρισμός του ΤΙΡ60 συγκεκριμένο αναστολέα, NU9056, στον καρκίνο του προστάτη. PLoS ONE 7 (10): e45539. doi: 10.1371 /journal.pone.0045539

Επιμέλεια: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Αυστρία

Ελήφθη: 18 του Απρίλη 2012? Αποδεκτές: 21 Αυγούστου 2012? Δημοσιεύθηκε: 8 Οκτωβρίου 2012