Αφηρημένο

Πρόσφατα εγκριθεί χημειοθεραπευτικών παραγόντων για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) έχουν σημειώσει κάποια επίδραση? Ωστόσο, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νεότερα παράγοντες στόχους και τις στρατηγικές για την παράκαμψη της ανάπτυξης CRC και μετάσταση. CRC παρουσιάζει συχνά φυσική αντίσταση στη χημειοθεραπεία και σε εκείνους που δεν ανταποκρίνονται αρχικά αργότερα αποκτούν ανθεκτικότητα στα φάρμακα. Ένας μηχανισμός για δυνητικά ευαισθητοποιούν κύτταρα CRC είναι με αποκλεισμό της β DNA πολυμεράσης (Pol-β) δραστηριότητα. Η τεμοζολομίδη (ΤΜΖ), έναν παράγοντα αλκυλίωσης, και άλλους παράγοντες που αλληλεπιδρούν με DNA ασκούν βλάβη του DNA επισκευάστηκε κατά κύριο λόγο από ένα μονοπάτι Pol-β-κατευθυνόμενη επισκευή βάσης εκτομή (BER). Σε προηγούμενες μελέτες, χρησιμοποιήσαμε δομή που βασίζεται σε μοριακή βάση σύνδεσης του Pol-β και προσδιόρισε ισχυρός αναστολέας μικρό μόριο (NSC666715). Στην παρούσα μελέτη, έχουμε καθορίσει το μηχανισμό με τον οποίο NSC666715 και τα ανάλογά της παρεμποδίζουν Fen1 που προκαλείται σκέλος μετατόπισης δραστηριότητα του Pol-β-σκηνοθεσία LP-BER, προκαλούν απουρινική /απυριμιδινική συσσώρευση ιστοσελίδα (AP) και επάγουν τον κυτταρικό κύκλο S-φάσης σύλληψη. Επαγωγή φάσης S διακοπή του κυτταρικού κύκλου οδηγεί σε γήρανση και την απόπτωση των κυττάρων CRC μέσω της οδού ρ53 /ρ21. αρχικά ευρήματα μας δείχνουν επίσης μια 10-πλάσια μείωση του IC

50 της ΤΜΖ σε συνδυασμό με NSC666715. Τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν έναν οδηγό για την ανάπτυξη μιας στρατηγικής στόχου που ορίζεται για CRC χημειοθεραπεία που θα βασίζεται στους μηχανισμούς της δράσης της NSC666715 και ΤΜΖ. Αυτή η στρατηγική συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πλαίσιο για την περαιτέρω μείωση των δόσεων ΤΜΖ και αντίσταση σε ασθενείς CRC

Παράθεση:. Jaiswal AS, Panda Η Νόμου BK, Sharma J, Jani J, Hromas R, et al. (2015) NSC666715 και τα ανάλογα του Αναστέλλουν Strand-Μετατόπιση Δραστηριότητα του DNA πολυμεράσης β και ενισχύουν Temozolomide βλάβης που προκαλείται από το DNA, γήρανση και απόπτωση σε κύτταρα του καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (5): e0123808. doi: 10.1371 /journal.pone.0123808

Ακαδημαϊκό Συντάκτης: Robert W. Sobol, Πανεπιστήμιο της Νότιας Αλαμπάμα Mitchell Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες