Αφηρημένο

Το

BRAF

ογκογονίδιο είναι μεταλλαγμένο στο 15% των σποραδικών καρκίνων του παχέος εντέρου. Περίπου τα μισά από αυτά

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου αποδείξει συχνές μεταλλάξεις πλαισίου που ονομάζεται μικροδορυφορικού αστάθεια (MSI), αλλά είναι διπλοειδή και χρωμόσωμα σταθερή.

BRAF

άγρια ​​καρκίνων του τύπου είναι συνήθως μικροδορυφορικού σταθερές (MSS) και αντ ‘αυτού να αποκτήσουν χρωμοσωμική αστάθεια (CIN). Σε αυτούς τους καρκίνους, CIN σχετίζεται με κακή έκβαση.

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνους που είναι MSS, συνήθως σε προχωρημένο στάδιο και έχουν ιδιαίτερα κακή πρόγνωση. Έχουμε αποδείξει στο παρελθόν κλινικής και μοριακής ομοιότητες μεταξύ καρκίνων MSS με ή χωρίς

BRAF

μετάλλαξη, και ως εκ τούτου η υπόθεση ότι η CIN μπορεί επίσης να είναι συχνή σε

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS.

BRAF

μεταλλαγμένο /MSS (n = 60), και

BRAF

άγριου τύπου /MSS CRCs (n = 90) ερευνήθηκαν για CIN χρησιμοποιώντας την απώλεια της ανάλυσης ετεροζυγωτίας πάνω από δώδεκα θέσεις που περιλαμβάνουν χρωμοσωμικές περιοχές 5q , 8ρ, 17ρ και 18q. CIN ήταν συχνή σε

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνους /MSS (41/57, 72%), η οποία ήταν συγκρίσιμη με την τιμή που βρέθηκε στο

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνους MSS (74/90, 82 %). Η μεγαλύτερη απώλεια σε

BRAF

μεταλλαγμένα /MSS καρκίνους συνέβη σε 8p (26/44, 59%), και λιγότερο σε 5q (19/49, 39%). CIN στο

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνων MSS συσχετίζονται με προχωρημένο στάδιο (AJCC III /IV: 15/17, 88%? P = 0,02)? έδειξαν υψηλά ποσοστά συνύπαρξη με το CpG νησί Methylator φαινότυπο (17/23, 74%)? και CIN σε 18q και 8ρ σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση (p = 0,02, p & lt? 0,05). Αυτή η μελέτη δείχνει ότι CIN εμφανίζεται συνήθως σε προχωρημένο

BRAF

μεταλλαγμένα /MSS του παχέος εντέρου όπου μπορεί να συμβάλει στη φτωχότερη επιβίωση, και την περαιτέρω highlights μοριακή ομοιότητες που συμβαίνουν μεταξύ αυτών και

BRAF

άγρια ​​καρκίνους τύπου.

Παράθεση: Bond CE, Umapathy Α, Buttenshaw RL, Wockner L, Leggett BA, Whitehall VLJ (2012) χρωμοσωμική αστάθεια στο

BRAF

Mutant, Μικροδορυφορικοί Σταθερό παχέος εντέρου. PLoS ONE 7 (10): e47483. doi: 10.1371 /journal.pone.0047483

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18 Ιουνίου του 2012? Αποδεκτές: 12 Σεπτεμβρίου, 2012? Δημοσιεύθηκε: 22, Οκτωβρίου 2012

Copyright: © Bond et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από ένα Εθνικό Σύστημα Υγείας και επιχορήγηση Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας (NHMRC 442.965)? Παθολογία Queensland, Κλινική και Statewide Υπηρεσίες, Queensland, Αυστραλία? και μια αυστραλιανή Βραβείο Μεταπτυχιακών Σπουδών (APA). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος Σποραδικές (CRC) είναι μία ποικιλόμορφη νόσος η οποία προκύπτει από την εξέλιξη των διαφορετικών τύπων των πρόδρομων αλλοιώσεων που είναι μοριακά και μορφολογικά διακριτή. Αυτές οι βλάβες αποκτούν γενετικές αλλοιώσεις που συνδέει με ένα από τα τουλάχιστον δύο αναγνωρισμένες μοριακών οδών που οδηγούν σε ογκογένεση. Η «παραδοσιακή οδός» είναι η πιο καλά χαρακτηρισμένη και περιλαμβάνει την εξέλιξη ενός συμβατικού αδενώματος τύπο που μπορεί να αποκτήσει μετάλλαξη ή απώλεια του

APC

, μετάλλαξη του

KRAS

και

p53

και χρωμοσωμική αστάθεια πριν από τον σχηματισμό ενός καρκινώματος [1], η οποία είναι τυπικά

BRAF

άγριου τύπου. Η περιγραφόμενη πιο πρόσφατα «οδοντωτή» οδός περιλαμβάνει την εξέλιξη οδοντωτή βλάβη στον καρκίνο [2], [3], [4], [5]. Αυτό συνοδεύεται από μια πρώιμη μετάλλαξη του

BRAF

ογκογονίδιο [6], [7], και την απόκτηση του ΚΚΕ νησί Methylator φαινότυπο (CIMP), η οποία περιλαμβάνει εκτεταμένη υπερμεθυλίωση προαγωγού και μετέπειτα αποσιώπηση των βασικών ογκοκατασταλτικών γονιδίων [ ,,,0],8], [9].

BRAF

αποτελεί αναπόσπαστο συστατικό του ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης (ΜΑΡΚ) καταρράκτη σηματοδότησης που προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αντι-αποπτωτικά αποτελέσματα [10]. Η

BRAF

μετάλλαξη θεωρείται δείκτης για την οδοντωτή διαδρομή και βρίσκεται περίπου στο 10-15% των CRC [11], συμπεριλαμβανομένης της πλειοψηφίας αυτών που δείχνουν CIMP. Περίπου το ήμισυ αυτών των καρκίνων θα έχει υπερμεθυλίωση και αποσιώπηση ενός γονιδίου επισκευής αναντιστοιχία DNA,

MLH1

, λόγω CIMP [8], [12]. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα πολλαπλές μεταλλάξεις εντός επανάληψης DNA οδούς, που ονομάζεται αστάθεια μικροδορυφόρου (MSI) [13]. Αυτά MSI,

BRAF

μεταλλαγμένα καρκίνων έχουν προηγουμένως περιγραφεί καλά ως διπλοειδή [14], [15], [16], πιο συχνά εμφανιζόμενων σε μεγαλύτερα θηλυκά και το εγγύς κόλον, συχνά βλεννίνης παράγουν και ανεπαρκώς διαφοροποιημένο [ ,,,0],2], [15], [17], [18]. Το υπόλοιπο μισό του

BRAF

μεταλλαγμένο βλάβες του οδοντωτή μονοπατιού που δεν έχουν μεθυλίωση του

MLH1

, είναι μικροδορυφόρων σταθερές (MSS) [19], [20]. Σε αντίθεση με καρκίνους MSI, αυτά δεν έχουν καλά χαρακτηριστεί.

Είναι ενδιαφέρον, οι δύο

BRAF

μεταλλαγμένο υποομάδες που διαφέρουν από μικροδορυφόρων κατάσταση αστάθειας, παρέχουν σημαντικά αντίθεση προγνώσεις. Ενώ

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνων MSI συσχετίζονται με ένα εξαιρετικό αποτέλεσμα ασθενή,

Οι BRAF

μεταλλαγμένα καρκίνους /MSS που σχετίζεται με ένα πολύ φτωχό αποτέλεσμα που είναι ακόμη χειρότερη από ό, τι το

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνων MSS που προκύπτουν μέσω της «παραδοσιακό μονοπάτι» [20], [21], [22]. Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν αυτή τη διαφορά είναι άγνωστες

Δύο διαφορετικές μορφές της γονιδιωματικής αστάθειας είναι γνωστό ότι συμβαίνουν σε CRC:. MSI και χρωμοσωμική αστάθεια (CIN) [23], [24]. MSI επηρεάζει γονιδιωματική ακεραιότητα στο επίπεδο του DNA και αναπτύσσεται με τη μετάβαση πολύποδα /καρκίνωμα του

BRAF

μεταλλαγμένο οδοντωτή πολύποδες που η σιωπή

MLH1

από μεθυλίωση του DNA μέσω του φαινοτύπου CIMP [13], [25] . Εναλλακτικά, CIN η οποία επηρεάζει περίπου το 70% των CRCs [18], δρα σε ένα ευρύτερο γενωμική κλίμακα, όπως αναφέρεται σε ζημίες ή /και τα κέρδη του συνόλου ή μέρους χρωμοσωμικές περιοχές, και έχει συνδεθεί με τις φτωχότερες επιβίωσης [16], [26] , [27], [28]. CIN αναπτύσσεται σε συμβατικά αδενώματα τα οποία είναι

BRAF

άγριου τύπου και την πρόοδο προς κακοήθεια μέσω της «παραδοσιακό μονοπάτι». Απώλεια ετεροζυγωτίας (ΑΕ), η οποία περιγράφει είτε απώλεια ή μείωση της μιας από τις δύο γονικών αλληλόμορφα σε μια συγκεκριμένη χρωμοσωμική τοποθεσία, υποδεικνύει την παρουσία CIN. Οι χρωμοσωμικές περιοχές 18q, 17p, 5q και 8p, που φιλοξενούν κλειδί ογκοκατασταλτικά γονίδια, έχουν βρεθεί να παρουσιάζουν εκτεταμένες ΑΕ σε CRC [1], [23].

Δεν είναι σαφές εάν

BRAF

μεταλλαγμένο οδοντωτή πολύποδες που γίνονται κακοήθη αλλά δεν μεθυλίωση

MLH1

και δεν αναπτύσσουν MSI, πρόδηλη χρωμοσωμική αστάθεια. Για παράδειγμα, μερικές πρόσφατες μελέτες έχουν προτείνει ότι CIMP και CIN αλληλοαναιρούνται [29], [30]. Ενώ αυτό είναι σύμφωνη με την διπλοειδή φύση του

BRAF

μεταλλαγμένα /MSI καρκίνους οδοντωτή διαδρομή με CIMP που προχωρούν μέσω ενός υψηλά ποσοστά μετάλλαξης, αυτό δεν εξηγεί πώς

BRAF

μεταλλαγμένα /MSS οδοντωτή καρκίνους οδού πρόοδο και ιδιαίτερα το γεγονός ότι η πρόγνωσή τους είναι ιδιαίτερα χαμηλή [16], [29], [30], [31], [32].

Υποθέσαμε ότι αν και CIN μπορούν να είναι αμοιβαία αποκλειόμενα με MSI, αυτό δεν είναι αμοιβαία αποκλειόμενες με CIMP και μπορεί να είναι κοινή σε

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνων MSS. Οι καρκίνοι MSI αποκλείστηκαν για ανάλυση LOH σε αυτό και προηγούμενες μελέτες οφείλεται σε τεκμηριωμένες χαμηλά επίπεδα CIN προηγουμένως βρεθεί, και επειδή ο βαθμός της αστάθειας στο μικροδορυφορικών δεικτών παρόν σε καρκίνους MSI δεν επιτρέπει για πληροφοριακούς εκτίμηση [26], [30] , [31], [32].

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Γράφει, ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε ασθενή που εμπλέκονται σε αυτή τη μελέτη. Η έρευνα αυτή εγκρίθηκε από το Νοσοκομείο Royal Brisbane και Γυναικών και Bancroft Επιτροπών Ανθρωπίνων Έρευνας Ηθικής.

Δείγματα Ασθενών

1052 σποραδικές CRC και να συνδυαστούν φυσιολογικά δείγματα βλεννογόνου λήφθηκαν μετά τη χειρουργική εκτομή στο Royal Brisbane και Νοσοκομείο γυναικών (RBWH), Queensland, Αυστραλία. Τα κλινικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας της έναρξης και των δύο φύλων, την ανατομική θέση του καρκίνου, το στάδιο του καρκίνου και την έκβαση των ασθενών ασθενή συλλέχθηκαν, όπου είναι δυνατόν από την εξέταση των διαγραμμάτων των ασθενών, εκθέσεις παθολογίας ή θανάτου Μητρώο Queensland. Ανατομική θέση είχε καθοριστεί είτε ως εγγύς (πλησίον σπληνική καμπή) ή περιφερική. το στάδιο του καρκίνου που ταξινομούνται σύμφωνα τόσο η μεικτή επιτροπή Αμερικής για τον Καρκίνο (AJCC) και του όγκου Κόμβος μεταστάσεις (TNM) συστήματα στάσης [33].

Κατάσταση MSI, CIMP, BRAF, KRAS και μετάλλαξη p53 ανίχνευσης.

Τα δείγματα είχαν προηγουμένως ερευνηθεί για MSI σύμφωνα με πίνακα 5 δείκτη του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου αποτελείται από δύο δείκτες μονονουκλεοτιδίου, BAT25, BAT26? και τρεις δείκτες δινουκλεοτίδιο, D5S346, D2S123 και D17S250 [34]. MSI ταξινομήθηκε εάν τουλάχιστον ένας από τους δείκτες μονονουκλεοτιδίου και τουλάχιστον ένα άλλο δείκτη (είτε μονονουκλεοτιδίου ή δινουκλεοτίδιο) ήταν θετική [34], [35]. CIMP προηγουμένως ερευνηθεί χρησιμοποιώντας MethyLight με μια ομάδα πέντε δείκτη που αποτελείται από CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3, SOCS1 [36], [37] _ENREF_35_ENREF_35. Καρκίνοι θεωρήθηκαν CIMP θετικό εάν 3 ή περισσότερους δείκτες υπέστησαν μεθυλίωση. Όλα τα δείγματα είχαν προβληθεί για τη μετάλλαξη

BRAF

V600E (a1796t) χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία διάκρισης αλληλομόρφων, και

KRAS

μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12 και 13 με τη χρήση της τεχνολογίας Sequenom MassARRAY [37]. Η συχνότητα των

p53

μετάλλαξη σε όλη εξόνια 4 έως 8 έχει προηγουμένως αναφερθεί για όλους τους καρκίνους που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη [37].

Η απώλεια της ετεροζυγωτίας Ανάλυση

χρωμοσωμική αστάθεια ( CIN) εκτιμήθηκε με απώλεια της ετεροζυγωτίας ανάλυση (LOH) επί συνολικά 12 loci που καλύπτουν 4 χρωμοσωμικές περιοχές που είναι γνωστό ότι φιλοξενούν κλειδί ογκοκατασταλτικών γονιδίων που εμπλέκονται στην CRC. Αυτά ήταν επικεντρωμένη πάνω 5q22.2 (που περιέχει το

APC

γονίδιο)? 8ρ22 (που συνδέεται με μια περιοχή καταστολέα CRC)? 17ρ13.1 (που καλύπτουν το

p53

locus), και 18q (για

SMAD2

,

Smad4

και

DCC

loci). Τρεις δείκτες ερευνήθηκαν πάνω από κάθε μία από τις τέσσερις περιοχές (5q: D5S346, D5S1466, D5S489? 8P: D8S258, D8S254, D8S1121? 17ρ: 17S261, 17S578, D17S926? Και 18q: D18S55, D18S460, D18S487). Primer αλληλουχίες για κάθε ένα από τους δείκτες λήφθηκαν από την ιστοσελίδα Ensembl (https://www.ensembl.org/index.html). (Για λεπτομέρειες σχετικά με τις αντιδράσεις ΑΕ PCR αναφέρονται στον Πίνακα 1 στη συμπληρωματική δεδομένων S1). Ζεύγη φυσιολογικό και PCR προϊόντα καρκίνο υποβλήθηκαν σε ηλεκτροφόρηση σε πήκτωμα πολυακρυλαμιδίου 5% και παρατηρήθηκαν ακτινολογικά.

Η

LOH σε ατομικό loci βαθμολογήθηκε εάν ένα από τα δύο αλληλόμορφα του δείγματος καρκίνο είχαν τουλάχιστον 40% μείωση σε ένταση σε σύγκριση με φυσιολογικό δείγμα αντιστοιχισμένο της. Μια πολυμορφική δείκτη, όπου οι δύο γονικών αλληλόμορφα μπόρεσαν να απεικονιστεί θεωρήθηκε κατατοπιστική. Η συνολική έκταση της βλάβης CIN παρατηρήθηκε πάνω από το 12 τόπους και CIN θετικότητα (CIN) ανατέθηκε εάν τουλάχιστον 1 ενημερωτικό δείκτη παρατηρήθηκε με ΑΕ. CIN αρνητικότητα βαθμολογήθηκε εάν τουλάχιστον το 40% (5 από 12) των δεικτών ήταν κατατοπιστική, και κανένα από αυτά δεν αποδεικνύεται ΑΕ. Για την ανάλυση των CIN σε μεμονωμένες περιοχές, οι 3 θέσεις παρατηρήθηκαν και βαθμολογούνται ως CIN εάν τουλάχιστον μία εμφάνισαν ΑΕ, και CIN αρνητική αν 2 από τις 3 θέσεις ήταν κατατοπιστική και ούτε αποδεικνύεται ΑΕ.

Η κλασματική απώλεια αλληλομόρφων (FAL) έχει προηγουμένως περιγραφεί [38]. Αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε ως περαιτέρω ανάλυση της παρουσίας του CIN, όπου ο συνολικός αριθμός των γεγονότων αλληλόμορφων απώλεια διαιρέθηκε με το συνολικό αριθμό των πληροφοριακοί δείκτες ανά δείγμα και ανά κοόρτη. Χρησιμοποιήσαμε αυτό για να ελέγξει το συνολικό ποσοστό των αλληλομόρφων απώλειας, και συσχετίσεις με FAL και το στάδιο σε παρουσίαση, τη θέση του καρκίνου και των δύο φύλων, και μοριακά χαρακτηριστικά του

p53

και

KRAS

μετάλλαξη, και CIMP ήταν καθορίζεται

Στατιστική Ανάλυση

οι σημαντικές σχέσεις μεταξύ των κατηγορικά δεδομένα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher. (SPSS έκδοση 19? λογισμικού Graphpad). Οι διαφορές σε συνεχή δεδομένα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ί-τεστ. Cox αναλογικά μοντέλα κινδύνου χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνήσει τις επιπτώσεις των διαφόρων παραγόντων στην επιβίωση όπου λήφθηκε θανάτου λόγω καρκίνου να είναι η εκδήλωση ενδιαφέροντος. Μια δοκιμή log rank χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ισοδυναμίας των κατανομών κατά περίπτωση. P-τιμές ≤ 0,05 θεωρήθηκαν σημαντικές.

Αποτελέσματα

BRAF Μετάλλαξη στο MSS παχέος εντέρου

Από 1052 καρκίνους, 128 (12,2%) είχαν μια

BRAF

μετάλλαξη. Από αυτές

BRAF

μεταλλάξεις, 60 (4,7%) ήταν MSS (

BRAF

mut /MSS) και σχημάτισε την πειραματική ομάδα. Αυτό σε σύγκριση με μια τυχαία επιλεγμένη ομάδα ελέγχου των 90 MSS,

BRAF

άγρια ​​καρκίνους τύπου (

BRAF

κβ /MSS).

BRAF

mut /καρκίνων MSS είχαν κατά κύριο λόγο βρίσκονται στο εγγύς κόλον (33/48, 69%) σε σύγκριση με το

BRAF

κβ /καρκίνους MSS (25/82, 30,5%) (p & lt ? 0,0001). Αυτά εγγύς,

BRAF

mut /καρκίνων MSS προέκυψε πιο συχνά στις γυναίκες (22/33, 66,7% γυναίκες? P = 0,01) και υπήρχε μια μη σημαντική τάση προς μεγαλύτερης ηλικίας (68,6 χρόνια για τις εγγύς καρκίνους έναντι 63,1 έτη για άπω καρκίνους? ρ = 0,1). Η

BRAF

mut /καρκίνων MSS δεν έδειξε καμία διαφορά στο ποσοστό της CIMP στο εγγύς (17/27, 63,0%) έναντι του άπω εντέρου (6/12, 50%), ποσοστό

p53

μετάλλαξη στο εγγύς (14/31, 45.2%) ή άπω εντέρου (6/14, 42,9%), ή σε στάδιο κατά τη διάγνωση στην εγγύς (10/21, 47.6%) έναντι του άπω εντέρου (4/9, 44.4 %).

σε γενικές γραμμές, η ομάδα BRAFmut /MSS δεν διέφερε από την ηλικία έναρξης, τη διανομή των φύλων ή το στάδιο κατά τη διάγνωση στο

BRAF

κβ /MSS ομάδα (Πίνακας 1). Μοριακά, η

BRAF

mut /καρκίνων MSS δεν διαφέρουν από

BRAF

κβ /MSS καρκίνους με την έκταση του

p53

μετάλλαξη (21/57, 37% έναντι 42 /90, 47%), αλλά είχαν σημαντικά περισσότερες πιθανότητες να επιδείξουν CIMP (27/47, 57% έναντι 3/79, 4%) (ρ & lt? 0,0001) (Πίνακας 1). Στο

BRAF

κβ /MSS ομάδα, μια

KRAS

μετάλλαξη ήταν παρούσα σε 41/90 καρκίνους (46%) (Πίνακας 1).

συνολική συχνότητα της χρωμοσωμικής αστάθειας (CIN)

Το

BRAF

mut /MSS και

BRAF

κβ /MSS ομάδες του καρκίνου που εμφανίζεται άκρως κατατοπιστική δείκτες για την ΑΕ κατά 95% (57 από 60) και 100% (90, 90), αντίστοιχα.

Και οι δύο ομάδες απέδειξαν υψηλό ποσοστό CIN ανεξάρτητα από το

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης, με 41/57 (72%)

BRAF

μεταλλαγμένο, και 74/90 (82%)

BRAF

άγριου τύπου δείχνει CIN (Πίνακας 2). Η κλασματική απώλεια αλληλόμορφη (FAL) [38], η οποία περιγράφει τη συχνότητα των αλληλόμορφων γεγονότων απώλειας μεταξύ του συνολικού αριθμού των ενημερωτικές εκδηλώσεις, αναλύθηκε ως περαιτέρω μέθοδος ποσοτικοποίησης της συνολικής βαθμού CIN εντός μιας κοόρτης.

BRAF

mut /καρκίνων MSS έδειξε μια ελαφρώς χαμηλότερη μέση FAL σε σύγκριση με το

BRAF

κβ /MSS καρκίνους (132/428 = 0,308, έναντι 286/745 = 0,384 αντίστοιχα), αλλά αυτή η διαφορά ήταν δεν είναι στατιστικά σημαντική (p = 0,1) (Πίνακας 3).

Η

CIN σε μεμονωμένες περιοχές Χρωμοσωμικές

το

BRAF

mut /καρκίνων MSS έδειξε CIN στο υψηλότερο συχνότητα στο 8ρ χρωμοσωμική περιοχή (26 από 44, 59%), και το λιγότερο στην περιοχή 5q (19 από 49, 39%). Η

BRAF

κβ /καρκίνους MSS είχε την υψηλότερη συχνότητα της CIN σε 17ρ (43, 65, 66%), και τα χαμηλότερα ποσοστά των CIN + σε 5q (43, 80, 54%) και 8p (39 72, 54%) (Πίνακας 2).

Το

BRAF

κβ /καρκίνους MSS είχαν υψηλότερη συχνότητα των γεγονότων CIN σε σύγκριση με τις

BRAF

mut /καρκίνων MSS που συμβαίνουν σε επιμέρους χρωμοσωμικές περιοχές της 5q, 17ρ και 18q. Αυτή η σχέση ήταν στατιστικά σημαντική σε 18q, με 60% (50 από 83) του

BRAF

κβ /MSS καρκίνους δείχνει CIN, σε σύγκριση με το 40% (19 από 48)

BRAF

mut /MSS καρκίνους με CIN σε αυτό το loci (p = 0,03) (Πίνακας 2).

p53 Μετάλλαξη Ποσοστό και η παρουσία των CIN

Μετάλλαξη του

p53

συσχετίστηκε με τη διαγραφή της η

p53

τόπου (χρωμοσώματος 17ρ) (Πίνακας 2). Η συχνότητα των

p53

μετάλλαξη σε σχέση με CIN, κατά συνέπεια, διερευνήθηκε με την εξαίρεση των δεδομένων 17ρ, προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολική εκτίμηση σύνδεσης που μπορεί να οδηγείται από συμπερίληψη ΑΕ θετικών δεικτών γύρω από το

p53

τόπο. Βασισμένο στο χρωμόσωμα 5q, 8ρ και 18q τόπους? στο

BRAF

κβ /MSS ομάδα, 38/70 (54%) των καρκίνων CIN είχε μια ταυτόχρονη

p53

μετάλλαξη, σε σύγκριση με μόλις 4/20 (20%) των CIN-αρνητικών καρκίνους (p = 0.01). Η

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS επέδειξε παρόμοια αλλά μη σημαντική τάση, με 16/37 (43%) των καρκίνων CIN έχει ένα

p53

μετάλλαξη σε σύγκριση με μόλις 4/17 (24% ) CIN αρνητικών καρκίνων (Πίνακας 2). Εντός του

BRAF

κβ /MSS ομάδα, ΑΕ σε όλα τα επιμέρους χρωμοσωμικές περιοχές συσχετίστηκε σημαντικά με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης

p53

μετάλλαξη (Πίνακας 2). Μέσος όρος FAL ανά ομάδα έδειξε ένα υψηλότερο ρυθμό απώλειας συμπίπτει με μια

p53

μετάλλαξη σε σύγκριση με εκείνους άγριου τύπου για

p53

, σημαντικά τόσο για

καρκίνους BRAF

κβ /MSS ( p = 0 & lt?. 0.001) (Πίνακας 3)

KRAS μετάλλαξη Ποσοστό και η παρουσία των CIN σε BRAFwt /καρκίνοι MSS

BRAF

και

KRAS

μεταλλάξεις επιβεβαιώθηκαν να είναι αμοιβαία αποκλειόμενες. Οι

BRAF

κβ /MSS καρκίνοι είχαν 46% (41 από 90)

KRAS

ρυθμός μετάλλαξης (Πίνακας 1). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ ενός

KRAS

μετάλλαξη και CIN σε αυτούς τους καρκίνους, με ένα

KRAS

μετάλλαξη παρούσα σε 43% (32 από 74) καρκίνων CIN, και σε 56% (9 16) CIN αρνητικών καρκίνων (Πίνακας 2). Είναι ενδιαφέρον των καρκίνων CIN, ο μέσος όρος FAL ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε

KRAS

μεταλλαγμένο σε σύγκριση με το

άγριου τύπου KRAS

καρκίνους (p = 0,045) (Πίνακας 3).

CpG νησί Methylator φαινότυπο (CIMP) και CIN σε BRAFmut /καρκίνοι MSS

CIMP ήταν παρούσα στο 57% (27 από 47)

BRAF

mut /MSS καρκίνων, ενώ μόνο το 4% (3 από 79 )

καρκίνους BRAF

κβ /MSS εμφανίζεται CIMP (Πίνακας 1). Είναι ενδιαφέρον ότι, ένα σημαντικό ποσοστό των

BRAF

mut /καρκίνων MSS αποδεικνύεται τόσο CIMP και CIN, όπου το 72% των CIMP υψηλής

BRAF

mut /καρκίνων MSS έδειξε CIN (Πίνακας 2).

CIN και κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένων

Η παρουσία του CIN δεν επηρέασε την ηλικία έναρξης και τις διανομές φύλο (Πίνακας 2 Συμπληρωματική S1 δεδομένων). Το ποσοστό των CIN δεν διέφεραν ανεξάρτητα από το αν ο καρκίνος προέρχεται από το εγγύς ή άπω του παχέος εντέρου είτε σε ομάδα, με τη συχνότητα της απώλειας αλληλομόρφων (FAL) στο

BRAF

mut /MSS καρκίνων σε 0,33 και 0,32? και

BRAF

κβ /MSS σε 0,33 και 0,42 για το εγγύς και άπω καρκίνους, αντίστοιχα (Πίνακας 3? πίνακα 2 στο Συμπληρωματικό S1 δεδομένων).

BRAF

mut /MSS καρκίνους, CIN που σχετίζεται σημαντικά με προχωρημένο στάδιο, που εμφανίζεται σε 15 από 17 (88%) σταδίου III /IV καρκίνους σε σύγκριση με το 6 από 13 (46%) του σταδίου Ι /ΙΙ καρκίνους (p = 0,02) (Πίνακας 4). Μέση FAL σκορ ήταν συνεπής με αυτή τη διαπίστωση, με την αύξηση FAL συσχετίζεται με την προώθηση στάδιο

BRAF

mut /καρκίνους MSS CIN (p = 0,03) (Πίνακας 3). Αντίθετα, η

BRAF

κβ /ομάδα MSS είχαν υψηλά επίπεδα CIN τόσο σε τέλη και τα πρώτα στάδια της παρουσίασης με 27/33 (82%) σταδίου III /IV, και 31/37 (84%) το στάδιο Ι /ΙΙ καρκίνους CIN (Πίνακας 4). Αυτό αποδεικνύεται και από παρόμοια ποσοστά FAL βρέθηκε στο

BRAF

κβ /MSS αργά σε σύγκριση με καρκίνους πρώιμο στάδιο (Πίνακας 3).

Η

Μεταξύ ομάδες, σημαντικά χαμηλότερο αριθμός των

BRAF

mut /MSS CIN θετικές καρκίνους που παρουσιάζονται σε πρώιμο στάδιο I /II σε σύγκριση με τις

BRAF

κβ /MSS καρκίνους με CIN. Αυτό ήταν εμφανές συνολική (p = 0.02) και σε μεμονωμένες περιοχές 5q, 17ρ και 18q (ρ = 0.02, ρ = 0.04, ρ = 0,01 αντίστοιχα). Το ποσοστό των CIN θετικές καρκίνους που παρουσιάζουν σε προχωρημένα στάδια (III /IV) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες (Πίνακας 4).

Από τους όγκους χωρίς τη συμμετοχή λεμφαδένων, 6/13 (46%) του

BRAF

mut /καρκίνων MSS έδειξε CIN σε σύγκριση με 36/42 (86%) του

καρκίνους BRAF

κβ /MSS (p = 0,007) (Πίνακας 4).

BRAF

mut καρκίνους /MSS έδειξαν μια τάση για αύξηση των ποσοστών των CIN συμπίπτει με την εξάπλωση σε τουλάχιστον ένα λεμφαδένων (p = 0.07). Αν και δεν είναι σημαντικό, αυτοί οι καρκίνοι CIN είχαν επίσης υψηλότερο ποσοστό των μεταστάσεων σε 100%, σε σύγκριση με τον αριθμό των καρκίνων CIN χωρίς μεταστάσεις σε 65%. Η

BRAF

κβ /καρκίνων MSS έδειξε παρόμοια επίπεδα CIN είτε με ή χωρίς λεμφαδένων εξάπλωση ή μεταστάσεις (Πίνακας 4).

Από τις

BRAF

mut /καρκίνων του MSS δείχνει συνύπαρξη CIMP και CIN, με μεγαλύτερη πλειοψηφία που παρουσιάζονται σε όψιμα στάδια (III /IV) (10/16, 63%), σε σύγκριση με εκείνα που παρουσιάζουν σε πρώιμα στάδια (Ι /ΙΙ) (4/13, 31%) , αν και αυτό δεν έφθασε σημασία (Πίνακας 3 Συμπληρωματικό S1 δεδομένων).

Cox αναλογικά μοντέλα κινδύνου χρησιμοποιήθηκαν για να ερευνήσει συνολική καρκίνο συγκεκριμένη επιβίωση των ασθενών με καρκίνους CIN. Να λογοδοτήσουν για τυχόν συγχυτικούς επιδράσεις οι μεταβλητές

BRAF

κατάσταση (

BRAF

mut /MSS και

BRAF

κβ /MSS) και το στάδιο (Ι /ΙΙ και ΙΙΙ /IV ), μαζί με όλα τα στατιστικά σημαντικά υψηλότερα αλληλεπιδράσεις τάξης, συμπεριλήφθηκαν στο μοντέλο. Δεν υπάρχουν σημαντικές σχέσεις μεταξύ παρουσία της συνολικής CIN και την επιβίωση αποδείχθηκε είτε σε ομάδα (

BRAF

mut /MSS p = 0.81,

BRAF

κβ /MSS p = 0.22). Ωστόσο, η ανάλυση στα επιμέρους τόπους αποκάλυψε το

BRAF

mut /καρκίνων MSS με CIN στο 18q και 8ρ να έχουν σημαντικά χειρότερη επιβίωση φορά προσαρμόζεται για το στάδιο (p = 0,02, p & lt? 0,05, αντίστοιχα) (Πίνακας 5).

BRAF

κβ /καρκίνων MSS δεν έδειξε καμία διαφορά στα ποσοστά επιβίωσης ανεξάρτητα από το καθεστώς CIN σε κάθε επιμέρους τόπους (Πίνακας 5).

Η

Οι ασθενείς με

BRAF

mut /καρκίνους MSS είχε χειρότερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με εκείνους με

BRAF

κβ /καρκίνων MSS φορά προσαρμοσμένο για το στάδιο, ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι του CIN (HR = 3,4, 95% CI [1,65, 6,99], p = 0,001 ).

οι Συζήτηση

παχέος εντέρου που προκύπτουν μέσω της οδοντωτή νεοπλασματικών μονοπάτι χαρακτηρίζεται από υψηλή συχνότητα

BRAF

μετάλλαξη, MSI και CIMP. καρκίνων MSI έχουν μελετηθεί εκτενώς, είναι διπλοειδή και παρέχουν μια εξαιρετική πρόγνωση. Σε περίπτωση απουσίας της MSI, μια

BRAF

μετάλλαξη συσχετίζεται με μια ιδιαίτερα κακή έκβαση των ασθενών. Αυτή η μελέτη αναφέρει ότι ένα υψηλό επίπεδο των CIN είναι εμφανής σε

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνους /MSS και αυτό δείχνει τουλάχιστον ένα μηχανισμό γονιδιωματικής αστάθειας, με την οποία σχηματίζουν αυτοί οι καρκίνοι και την πρόοδο. CIN εκτιμήθηκε με απώλεια της ετεροζυγωτίας ανάλυση (LOH) με CIN εκχωρηθεί εάν τουλάχιστον ένας από τους δώδεκα δείκτες ήταν θετική για LOH. Η μέση κλασματική απώλεια αλληλικές (FAL) [38], η οποία θεωρεί ότι ο αριθμός των δεικτών που δείχνουν LOH σε σχέση με τον αριθμό των πληροφοριακοί δείκτες, υπολογίστηκε επίσης να παράσχει περαιτέρω μια μετρήσιμη μέτρο του ρυθμού του CIN. Και οι δύο μέθοδοι βρέθηκε παρομοίως υψηλές συχνότητες των CIN συμβαίνουν σε καρκίνους MSS ανεξάρτητα από το

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης. Πολλά από τα CIN θετικές

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS έδειξε CIMP και ως εκ τούτου αυτή η μελέτη αμφισβητεί την πεποίθηση ότι CIN και CIMP αλληλοαποκλείονται. Παρέχει πρόσθετα στοιχεία που

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνων MSS είναι θεμελιωδώς διαφορετικό από τους ομολόγους τους MSI παρόλο που και οι δύο ενδεχομένως να προκύψουν από

BRAF

μεταλλαγμένο οδοντωτή πολύποδες.

BRAF

μεταλλαγμένο /καρκίνων MSS είναι μια σημαντική υποομάδα του καρκίνου του παχέος εντέρου, λόγω της σύνδεσής τους με μια ιδιαίτερα κακή πρόγνωση των ασθενών. Ωστόσο, λόγω της σχετικά χαμηλού επιπολασμού τους περίπου 5-7% όλων των καρκίνων του παχέος, οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν αυτό το φτωχό αποτέλεσμα δεν έχουν καλά μελετηθεί. Με τον εντοπισμό 60

BRAF

μεταλλαγμένα /MSS καρκίνους από μια μεγάλη σειρά από 1052 ασθενείς, η απαραίτητη δύναμη επιτεύχθηκε να εξετάσει τη συχνότητα των CIN σε σχέση με άλλες κλινικές και μοριακή μεταβλητές. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνοι συμβαίνουν κυρίως στο εγγύς παχέος εντέρου [12], [18], [37]. Βεβαίως, η πλειοψηφία των

BRAF

Mut /MSS καρκίνων σε αυτή τη μελέτη ήταν από αυτή την περιοχή (69%), ωστόσο δεν υπήρχε διαφορά στο ρυθμό CIN βρέθηκαν σε εγγύς σχέση με απώτερο καρκίνους (Πίνακας 3? Πίνακας 2 Συμπληρωματικά S1 δεδομένων).

Έχουμε δείξει στο παρελθόν ότι

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS έχουν ένα συγκρίσιμο ποσοστό

p53

μετάλλαξη στο

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνους MSS, και αυτό ήταν σημαντικά μεγαλύτερο από το

ρυθμός μετάλλαξης p53

βρίσκονται στο

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνων MSI. Επιπλέον, κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένων μεταξύ του

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνους MSS και

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνων MSS, συσχετίζεται επίσης με όρους μιας πιο προχωρημένο στάδιο της παρουσίασης, συγκρίσιμη ηλικίας έναρξης και της ίσης κατανομή των φύλων [37]. Η εκτεταμένη βαθμός της CIN βρίσκονται στο

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνων MSS έχει τεκμηριωθεί καλά. Ως

Οι BRAF

μεταλλαγμένα καρκίνων πιστεύεται ότι προέρχονται από την οδοντωτή πολύποδα, και

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνους που είναι μικροδορυφόρων ασταθείς είναι διπλοειδή? μπορεί να υποτεθεί ότι

BRAF

μεταλλαγμένα /MSS καρκίνων θα ήταν επίσης CIN-αρνητικό. Ωστόσο, με βάση την προηγούμενη διαπίστωσή μας πολλαπλών μοριακών και κλινικών ομοιότητες μεταξύ των δύο υποομάδων MSS [37], υποθέσαμε ότι η χρωμοσωμική αστάθεια θα συμβάλει στην εξέλιξη ενός σημαντικού ποσοστού των

BRAF

της μεταλλαγμένης /καρκίνων MSS. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται εδώ υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση. Υποθέτουμε επιπλέον ότι στο

BRAF

μεταλλαγμένων κυττάρων, η απόκτηση του CIN είναι συνεπής με την επιβίωση μόνο σε περίπτωση απουσίας του μικροδορυφορικού αστάθειας. Για να βρείτε τέτοια παρόμοια υψηλά ποσοστά CIN που συμβαίνουν σε μια μεγάλη ομάδα των

BRAF

μεταλλαγμένα /καρκίνων MSS παρέχει περαιτέρω απόδειξη της μοριακής ομοιότητες που συμβαίνουν ανάμεσα σε αυτές τις δύο υποομάδες MSS αν κάποιος μπορεί να προχωρήσει από την οδοντωτή πολύποδες, και το άλλο από τα συμβατικά αδενώματα.

Η παρουσία της CIN εξετάστηκε πάνω από δώδεκα δείκτες που εκτείνονται σε τέσσερις χρωμοσωμικές περιοχές διαγράφονται συνήθως σε καρκίνο του παχέος εντέρου (χρωμοσώματα 5q, 8ρ, 17ρ και 18q). Παρά το γεγονός ότι το συνολικό ποσοστό των CIN ήταν υψηλή σε δύο

BRAF

μεταλλαγμένων και άγριου τύπου ομάδες, η εξέταση των επιμέρους τόπων αποκάλυψε διαφορές μεταξύ ομάδων στη συχνότητα των CIN εκδηλώσεις ανά τόπους. Η

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS είχε τον μεγαλύτερο βαθμό της CIN στο 8p χρωμοσωμικό βραχίονα, και το λιγότερο στην περιοχή 18q. Σε αντίθεση, η

BRAF

άγριου τύπου /MSS καρκίνους είχε την υψηλότερη συχνότητα της αστάθειας στο βραχίονα 17ρ, και το λιγότερο σε 8ρ και 5q. Μια σημαντική διαφορά στο ποσοστό των CIN μεταξύ των δύο ομάδων ήταν εμφανής στο 18q χρωμοσωμική περιοχή με το

BRAF

άγριου τύπου /MSS καρκίνους έχει σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια στο 18q χρωμοσωμική περιοχή. Χρωμόσωμα 18q21.1 φιλοξενεί το ογκοκατασταλτικό γονίδια

Smad4, SMAD2

και

διαγράφονται ορθοκολικό καρκίνο

(

DCC

) γονίδια. Η

Smad4

/

2

συγκρότημα γονίδιο εμπλέκεται στη μεταγωγή σήματος του ΤΟΡ-β οδού και ιδιαίτερα σε πρώιμα στάδια της ογκογένεσης μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση των γονιδίων στόχων με αποτέλεσμα συνέλαβε την ανάπτυξη και την απόπτωση [ ,,,0],39], [40]. Εντός της κινάσης ΜΑΡΚ, ανώμαλη ενεργοποίηση των κατάντη επενεργητές του

BRAF

έχουν βρεθεί να διαμορφώνουν ΤΟΡ-β μεσολαβούμενη σηματοδότηση του

SMAD

s [39], [41], όπου το

ERK

έχει ενοχοποιηθεί στην αναστολή

SMAD

πυρηνική μετατόπιση [42]. Ως

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS έχουν μόνιμα ενεργού οδού ΜΑΡΚ, απώλεια η

SMAD

τόποι μπορεί να είναι περιττή και θα μπορούσε να βοηθήσει να εξηγήσει το σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό της διαγραφής που βρέθηκαν στο 18q περιοχή αυτά σε σύγκριση με το

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνων MSS.

DCC

υπόκειται στην επιγενετική αποσιώπηση [43] και μπορούν να απευθύνονται μέσω αυτού του μηχανισμού και όχι διαγραφή στο

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου. Συνολικά, οι διαφορές στην τιμή των CIN βρέθηκε σε μεμονωμένες περιοχές, δείχνουν ότι ορισμένες θέσεις είναι κατά προτίμηση διαγράφονται για την αδρανοποίηση του που κατοικούν ογκοκατασταλτικό γονίδιο, ανάλογα με το γενετικό υπόβαθρο του καρκίνου.

Μια περίπτωση απώλειας του ένα αλληλόμορφο είναι συνήθως προηγείται ή ακολουθείται από μία μεταλλακτική εκδήλωση της δεύτερης αλληλόμορφου σε ίδια περιοχή για την αδρανοποίηση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου-στόχου. Αυτό ήταν εμφανές στην παρούσα μελέτη, όπου και στις δύο

BRAF

καρκίνους μεταλλαγμένων και άγριου τύπου,

p53

μετάλλαξη σχετίζεται με CIN σε 17p. Μέση FAL βαθμολογίες υπολογίστηκαν εκ νέου με βάση τα χρωμοσώματα 5q, 8ρ και 18q προκειμένου να αφαιρεθεί η επίδραση των 17ρ CIN στο

ρυθμός μετάλλαξης ρ53

. Μετάλλαξη του

p53

συσχετίζεται σημαντικά με την υψηλότερη βαθμολογία FAL για CIN στο

BRAF

καρκίνους άγριου τύπου. Μια παρόμοια αλλά μη σημαντική τάση παρατηρήθηκε σε

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση μας ότι

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνοι δεν είναι εντελώς διαφορετικές από εκείνες που προκύπτουν μέσω της παραδοσιακής οδού αδένωμα-καρκίνωμα, αλλά μπορεί να μοιράζονται πολλαπλά μοριακά χαρακτηριστικά που απαιτούνται για την εξέλιξη του όγκου.

Έχει υποτεθεί ότι CIN και CIMP αλληλοαποκλείονται [29], [30]. Είναι ενδιαφέρον ότι, η μελέτη αυτή καταδεικνύει σαφώς μια υψηλή συχνότητα της CIN και CIMP συνύπαρξη με το

BRAF

μεταλλαγμένα /MSS καρκίνους (72%), γεγονός που υποδηλώνει αυτές τις μορφές γενετικών και επιγενετικών παραγόντων αστάθειας μπορούν να συνυπάρχουν μέσα σε αυτό το μοριακό υπόβαθρο. Τα ευρήματα αυτά υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα της διαστρωμάτωσης για τον εντοπισμό μοριακά χαρακτηριστικά των σημαντικών υποομάδων του καρκίνου. Μια αντίστροφη σχέση μεταξύ CIN και CIMP έχει προηγουμένως παρατηρηθεί σε μια κατά κύριο λόγο

BRAF

άγρια ​​ομάδα του καρκίνου του τύπου όπου μόνο 9

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου /MSS ερευνήθηκαν [29]. Ένα χαμηλό επίπεδο της CIN έχει βρεθεί σε CIMP θετική καρκίνων χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση ευρύ φάσμα γονιδιώματος, όμως

BRAF

κατάστασης μεταλλάξεων δεν είχε εκτιμηθεί [44]. Η έλλειψη του συνεταιρίζεσθαι αναφέρθηκαν στις μελέτες αυτές πιθανόν αντανακλά τη χαμηλή συχνότητα CIMP στο

BRAF

καρκίνους άγριου τύπου. Στην παρούσα μελέτη, CIMP συνέβη μόνο στο 4% των

BRAF

άγρια ​​καρκίνους τύπου, αποκλείοντας την ουσιαστική ανάλυση των CIMP συσχετίζεται με CIN σε αυτή την υποομάδα.

BRAF

μεταλλαγμένη /καρκίνοι MSS, αυξάνοντας σημαντικά τα επίπεδα της συνολικής CIN βρέθηκαν με προχωρημένα στάδια της παρουσίασης (πίνακες 3 και 4), γεγονός που υποδηλώνει ότι CIN μπορούν να συμβάλλουν στην εξέλιξη αυτού του τύπου καρκίνου. Αυτό το μοτίβο παρατηρήθηκε επίσης στις χρωμοσωμικές περιοχές του 18q και 17ρ (Πίνακας 4). Ένα σημαντικό ποσοστό του CIN στο 8ρ περιοχή που εμφανίζονται σε τόσο πρώιμο και όψιμο στάδια, μπορεί να ευθύνεται για την περιοχή αυτή που δείχνει το μεγαλύτερο ποσοστό CIN εντός αυτού του τύπου καρκίνου, και επιπλέον, μπορεί να εμπλέξει ένα ρόλο για την απώλεια ενός γονιδίου καταστολής 8ρ όγκου νωρίς την ανάπτυξη της ασθένειας.

Αντίθετα, για τη συνολική CIN και σε όλες τις επιμέρους περιοχών των χρωμοσωμάτων, η

BRAF

άγριου τύπου /καρκίνων MSS έδειξε συγκρίσιμα ποσοστά CIN σε πρώιμα και όψιμα στάδια, και αυτό δείχνει ότι CIN είναι σημαντικό για την έναρξη ή την πρώιμη εξέλιξη μέσα σε αυτή την υποομάδα του καρκίνου. Η υψηλότερη μέση απώλεια κλασματική αλληλομόρφων (FAL) βαθμολογία παρατηρήθηκε για

BRAF

άγριου τύπου έναντι μεταλλαγμένης καρκίνους MSS μπορεί να αντικατοπτρίζει την πρωιμότερη έναρξη της CIN και κατά συνέπεια μεγαλύτερη συσσώρευση των CIN γεγονότα (Πίνακας 3).