Αφηρημένο

Ιστορικό

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) σε Καυκάσιους εντόπισαν δεκατέσσερις πολυμορφισμούς δείκτη μοναδικού νουκλεοτιδίου (iSNPs) που επηρεάζουν τον ορθοκολικό καρκίνο (CRC) κινδύνου.

Μέθοδοι

Εμείς ερεύνησε το ρόλο των έντεκα iSNPs ή υποκατάστατο SNPs (sSNPs), σε υψηλή ανισορροπία σύνδεσης (LD, r

2≥0.8) και σε απόσταση 100 kb περιοχή του iSNPs, σε 2.000 ηλικία και τις περιπτώσεις και τους ελέγχους φύλο ταιριάζουν Σιγκαπούρη Κινέζικα (SCH).

Αποτελέσματα

Μόνο iSNP rs6983267 στο 8q24.21 και sSNPs rs6695584, rs11986063, rs3087967, rs2059254 και rs7226855 στο 1q41, 8q23. 3, 11q23.1, 16q22.1 και 18q21.1 παρουσίασαν αντίστοιχα στοιχεία σύνδεσης με CRC κίνδυνο, με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) που κυμαίνονται 1,13 – 1,40. SSNP rs827401 στο 10p14 συνδέθηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ορθού (OR = 0.74, 95% CI 0,63 – 0,88), αλλά όχι πρόγνωση της νόσου (OR = 0.91, 95% CI 0,69 – 1,20). Είναι ενδιαφέρον, SSNP rs3087967 στο 11q23.1 συνδέθηκε με CRC κίνδυνο σε άντρες (OR = 1,34, 95% CI 1,14 – 1,58), αλλά όχι οι γυναίκες (OR = 1,07, 95% CI: 0,88 – 1,29), γεγονός που υποδηλώνει ένα ρόλο το φύλο . Οι μισές από τις παραλλαγές του Καυκάσου-προσδιορίζονται, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατα πρόστιμο-χαρτογραφήθηκαν BMP μονοπάτι τόπους,

BMP4

,

GREM1

,

BMP2

και

LAMA 5

, δεν έδειξε κανένα αποδεικτικό στοιχείο για τη σύνδεση με το CRC στο SCH (ή περίπου 1? p-value & gt? 0,1). Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής με εκείνη των Βορείων και το Χονγκ Κονγκ κινεζική, παραλλαγές μόνο σε χρωμοσώματα 8q24.21, 10p14, 11q23.1 και 18q21.1 είχαν αναπαραχθεί σε τουλάχιστον δύο από τους τρεις κινεζικές μελέτες.

Συμπεράσματα

Τα αντιφατικά αποτελέσματα μεταξύ Καυκάσιων και Κινέζων μπορεί να οφείλεται σε διάφορα σχήματα LD και αλληλομόρφων συχνότητες ή γενετική ετερογένεια. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι πρόσθετες κοινές παραλλαγές που συμβάλλουν στην προδιάθεση για CRC παρέμεινε να εντοπιστούν

Παράθεση:. Thean LF, Li HH, Teo YY, Koh W-P, Yuan J-M, Teoh ML, et al. (2012) Ένωση του Καυκάσου-Αναγνωρισμένα Παραλλαγές με καρκίνο του παχέος εντέρου Κινδύνου στη Σιγκαπούρη κινέζικα. PLoS ONE 7 (8): e42407. doi: 10.1371 /journal.pone.0042407

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 26 Απρ 2012? Αποδεκτές: 4 Ιουλ 2012? Δημοσιεύθηκε: 3, Αυγούστου, 2012

Copyright: © Thean et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας της Σιγκαπούρης (NMRC /1193/2008) για να PYC και επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (αριθμοί επιχορήγηση R01-CA55069, R35-CA53890, R01-CA80205, R01-CA98497 και R01-CA144034) να WPK και jMy. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Μέχρι σήμερα, GWAS στους πληθυσμούς του Καυκάσου έχουν αποκαλύψει δεκατέσσερις iSNPs στα χρωμοσώματα 1q41, 3q26.2, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q23.1, 12q13.13, 14q22, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13.1, 20p12.3 και 20q13.33 σχετίζονται με CRC κινδύνου [1]. Λεπτομερής χαρτογράφηση σε αρκετές από αυτές τις υποψήφιες περιοχές έχουν προσδιορίσει άλλους SNPs που θα μπορούσαν δυνητικά να είναι λειτουργικές παραλλαγές [2], [3]. Δεδομένου ότι υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις αλληλομορφικές συχνότητες και τα πρότυπα LD σε όλη διαφορετικούς πληθυσμούς, οι παραλλαγές πρέπει να επαναληφθεί για να εξακριβωθεί ο ρόλος τους στην CRC. Περισσότερο από το ένα τρίτο αυτών των παραλλαγών, για παράδειγμα, βρέθηκαν να έχουν αναλογίες πιθανοτήτων προς την αντίθετη κατεύθυνση στις αφρικανικές Αμερικανοί [4].

Μόνο πέντε παραλλαγές, rs6983267 (8q24.21), rs10795668 (10p14 ), rs3802842 (11q23.1), rs4939827 (18q21.1) και rs961253 (20p12.3) έχουν αναπαραχθεί στη Βόρεια κινεζική [5]. Πιο πρόσφατα, τέσσερις παραλλαγές, rs7014346 (8q24.21), rs4779584 (15q13.3), rs10795668 (10p14) και rs4939827 (18q21.1) έχουν αναπαραχθεί στο Χονγκ Κονγκ κινεζική [6]. Δεν υπάρχει ούτε LD ούτε πληθυσμού πληροφορίες δομής σε κάθε μελέτη. Αρκετές εκθέσεις έδειξαν ότι υπάρχει μια δομή του πληθυσμού «Βορρά-Νότου» συσχετίζεται στενά με τη γεωγραφική θέση και ότι η μεγαλύτερη γενετική διαφορά μεταξύ της Βόρειας και της Νότιας Han Han κινέζικα [7], [8].

Πραγματοποιήσαμε γονιδίωμα-ευρεία του γονότυπου στις 2.000 ηλικία και το φύλο-συμφωνημένα σειρά ασθενών-μαρτύρων της Σιγκαπούρης Κινέζικα (SCH) ασθενείς από ένα ενιαίο κέντρο και με βάση τον πληθυσμό τους υγιείς μάρτυρες. Η SCH ηλικίας 50 ετών ή και περισσότερο αποτελείται κυρίως απόγονοι μεταναστών από τις νότιες κινεζικές επαρχίες της Guangdong και Fujian, και έτσι είναι αντιπροσωπευτικό των Νοτίων Κινέζων Χαν. Τον προσδιορισμό της γενετικής κινδύνου για CRC στο SCH είναι πάντα επίκαιρος, όπως η SCH έχει την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CRC μεταξύ όλων των φυλών στη Σιγκαπούρη? διεθνώς, συχνότητα εμφάνισης του είναι υψηλότερη από εκείνη των κατοίκων της Σαγκάης, η Κίνα και συγκρίσιμη με εκείνη των Καυκάσου Whites [9].

Η

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

η συλλογή των δειγμάτων και κλινικο-παθολογικές πληροφορίες από τους ασθενείς και τους ελέγχους ανέλαβε με τη γραπτή συγκατάθεση και έγκριση από SingHealth Κεντρική Institutional Review Board Β

Συλλογή δείγματος

Συμφωνήθηκε δείγματα του βλεννογόνου και όγκου είναι συνήθως συλλέγονται και αρχειοθετούνται από ασθενείς που υποβάλλονται σε εκτομή στη Σιγκαπούρη Γενικό Νοσοκομείο (SGH). SGH είναι το κορυφαίο δημόσιο νοσοκομείο που αντιμετωπίζει το ήμισυ περίπου των ασθενών CRC στη Σιγκαπούρη. Τα συμφωνημένα δείγματα βλεννογόνου που συλλέγονται είναι συνήθως τουλάχιστον 10 cm μακριά από το σημείο του όγκου. Βλεννογόνο δείγματα από 1.000 CRC ασθενείς σποραδικές Κινέζικα (που ορίζεται ως την ηλικία των 50 ή περισσότερα κατά την ημερομηνία της λειτουργίας και χωρίς κυρίαρχο οικογενειακό ιστορικό της FAP και HNPCC) αρχειοθετούνται κατά τα τελευταία δέκα χρόνια επιλέχθηκαν ως υποθέσεις για τη μελέτη.

Η οικόπεδα για SNPs σε χρωμοσώματα 19q13.11 (Α), 11q23.1 (Β), 20p12.3 (C) και 20p12.3 (D) προήλθαν από ελέγχους SCH και HapMap CHB άτομα αντίστοιχα. Βέλος και βέλος υποδεικνύει τις θέσεις των iSNP και sSNPs ανακρίνεται. Οι sSNPs ανακρίθηκε σε χρωμοσώματα 11q23.1 (Β) και 20p12.3 (D) ήταν rs3087967 και rs5005940, αντίστοιχα. LD μετρήθηκε ως R

2.

Η

Τα δείγματα αίματος από 1.000 ηλικία και το φύλο-συμφωνημένα υγιείς δότες από τη Σιγκαπούρη κινεζική μελέτη υγείας (Ι.Μ.Κ.) (n = 931) [10] και η Μονάδα διαλογής SGH Υγείας (n = 69), αποτελούσαν τους ελέγχους της μελέτης. Ηλικία αντιστοιχήθηκε σε εντός τριών ετών από το έτος της λειτουργίας των περιπτώσεων. Οι έλεγχοι ερωτήθηκαν για να εξασφαλιστεί ότι δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό CRC.

Γονιδίωμα-ευρύ Γονοτυπικές

Τα δείγματα τυχαιοποιήθηκαν έτσι ώστε διαδοχικά προμηθεύονται τα δείγματα δεν είχαν εξαχθεί διαδοχικά. Γονιδιωματικό ϋΝΑ εξήχθη χρησιμοποιώντας τυπικές διαδικασίες (Methods S1). Ολόκληρο-γονιδίωμα σάρωση διεξήχθη με Affymetrix GeneChip χαρτογράφησης του ανθρώπινου SNP Array 6.0 αποτελείται 906, 600 SNPs. Ένα 600 ng γενωμικού ϋΝΑ δείγμα υπέστη πέψη με τα ένζυμα περιορισμού NspI και StyI, ενισχύεται, αποσπασματική, επισημαίνονται και υβριδίζονται στη συστοιχία για 16 ώρες σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Affymetrix, Santa Clara, CA). Συστοιχίες σαρώθηκαν με σαρωτή Affymetrix 3000-7G και αναλύεται με το V3 Γονοτυποποίηση κονσόλα. αρχεία CHP παρήχθησαν με τον αλγόριθμο Σπόροι για κατοικίδια πτηνά. Για να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση της παρτίδας, η γονοτυπική εκτελέστηκε από έναν φορέα? και να συνδυαστούν περιπτώσεις και δείγματα ελέγχου υποβλήθηκαν σε επεξεργασία και μαζεύτηκαν μαζί.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Οι CHP (γονότυποι) αρχεία από τη σάρωση του γονιδιώματος σε επίπεδο εισήχθησαν στην Χρυσή Helix SVS για στατιστική ανάλυση . SNP τόπους που δεν ήταν σε Hardy-Weinberg ισορροπία (p≤1E-7) στους ελέγχους φιλτραρίστηκαν. Ανάλυση κύριων συνιστωσών (PCA) διεξήχθη σε 869, 371 SNPs αυτοσωματικό σε όλα τα 2.000 δείγματα και 270 HapMap (που αποτελείται από 90 CEU, 45 Κινέζοι Χαν Πεκίνο (CHB), 45 Ιάπωνες (JPT) και 90 Γιορούμπα (YRB)) και 268 Σιγκαπούρη γονιδιώματος Variant (SGVP) δείγματα. Οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι σε σύμπλεγμα με τη CHB και οι SGVP Κινέζοι δείγματα που δείχνει ότι δεν υπάρχει καμία υποδομή πληθυσμού. Δεκαέξι ακραίες τιμές, μεταξύ των οποίων δύο ελέγχους που έχουν πιθανώς πρόσμιξη καταγωγή, αφαιρέθηκαν. Υπήρχε παρατηρείται διαφορά στην ομαδοποίηση των περιπτώσεων και ελέγχων για PC1. Η διαφορά αυτή δεν ήταν πλέον εμφανής μετά τη διόρθωση PC1 (Σχήμα S1).

Δεδομένου ότι η υπόθεση δοκιμάστηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν αν οι CEU-προσδιορίζονται SNPs για CRC κινδύνου μπορούν να αναπαραχθούν στο SCH, οι πολλαπλές διορθώσεις δοκιμές περιλαμβάνονται μόνο ο αριθμός των σε κίνδυνο SNPs διερευνηθεί. Έτσι, εφαρμόστηκε μια διόρθωση Bonferroni των 0,0031 (0,05 /16). Η πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση χρησιμοποιώντας το μοντέλο πρόσθετο διεξήχθη μετά την προσαρμογή για PC1. SNPs με p & lt? 0,0031 ή 0,0031 & lt? P & lt? 0,1 θεωρήθηκαν σημαντικά ή έδειξαν μια τάση που σχετίζεται με τον κίνδυνο της νόσου αντίστοιχα. ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε για επιλεγμένες SNPs. Οι iSNPs εξετάστηκαν όποτε είναι δυνατόν. Εάν η iSNP δεν βρέθηκε στην πλατφόρμα SNP 6.0 ή ήταν μη πολυμορφικών στο SCH (MAF & lt? 0.01), υποκατάστατα SNP (SSNP) σε υψηλή ί.ϋ. (R

2 & gt? 0,8) και σε απόσταση 100 kb περιοχή του iSNP ταυτίστηκε από CHB άτομα από HapMap και εξετάζεται. sSNPs που πρόσφατα εντοπίστηκαν από λεπτή χαρτογράφηση στο CEU ανακρίθηκαν όποτε είναι δυνατόν [2], [3]. Το ποσοστό μέση κλήση των έντεκα iSNPs και sSNPs ανακρίθηκε ήταν 0,99 (που κυμαίνονται 0,97 – 1) και οι γονότυποι αυτών των SNPs συγκεντρωμένα καλά.

Η υποτροπή ορίστηκε ως χρόνος από τη λειτουργία στην τοπική υποτροπή ή /και μακρινή μετάσταση . Όλοι οι ασθενείς χωρίς υποτροπή μέχρι 31η Γενάρη

ου 2012 είχαν λογοκριθεί. Η ανάλυση Kaplan-Meier με δοκιμασία log rank χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ γονοτύπου και επιβίωσης χωρίς υποτροπή. δοκιμή παλινδρόμησης κατά Cox χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο της ανεξαρτησίας των συμμεταβλητών και την εκτίμηση του κινδύνου για υποτροπή.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Υπήρχαν 14% περισσότερα αρσενικά από τα θηλυκά σε αυτήν την ομάδα (Πίνακας 1) . Πλειονότητα των περιπτώσεων και οι έλεγχοι ήταν εντός του εύρους ηλικίας 61-80. Περίπου τα 2/3 των περιπτώσεων είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου, ενώ νωρίς (Dukes Α και Β) και προηγμένες (Dukes Γ και Δ) τα στάδια της CRC ήταν σχεδόν εξίσου εκπροσωπούνται. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις CRC ήταν μετρίως διαφοροποιημένων. Οι κλινικο-παθολογικών χαρακτηριστικών των περιπτώσεων ήταν αντιπροσωπευτικές των ασθενών Σιγκαπούρης CRC.

Τρεις υποψήφιες περιοχές έχουν είτε δεν iSNPs στην πλατφόρμα Affymetrix SNP6 (14q22 και 19q13.1) ή τους γονότυπους των iSNP rs4925386 (20q13. 33) συγκεντρωμένα κακώς. Και οι τρεις περιφέρειες δεν έχουν sSNPs σε υψηλές LD (r

2≥0.8) σε απόσταση 100 kb των iSNPs, όπως αποδεικνύεται και από το οικόπεδο LD της 19q13.1 χρωμοσώματος (Εικόνα 1Α). Έτσι, είναι πιθανό ότι αυτές οι υποψήφιες περιοχές φιλοξενούν κάθε SNP που θα μπορούσε να επισημάνετε αιτιώδη παραλλαγή σχετίζεται με CRC κινδύνου SCH.

Το μόνο SNP από τα έντεκα ανακρίθηκε που συσχετίστηκε σημαντικά με CRC κινδύνου SCH ήταν SSNP rs3087967 στο 11q23.1 (Σχήμα 1Β), πιθανώς λόγω των υψηλότερων ελάσσονες αλληλόμορφες συχνότητες (MAF) και το σχετικά υψηλότερο μέγεθος της επίδρασης (Πίνακας 2). Σε αντίθεση με τις μελέτες GWAS σε Καυκάσιους και Ιάπωνες [11], [12], δεν βρήκαμε την παραλλαγή αυτή στο 11q23.1 να σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο της νόσου στο ορθό (OR = 1,20, 95% CI 1,02 – 1,42) σε σύγκριση με του παχέος εντέρου (OR = 1,22, 95% CI 1,06 – 1,41) (Πίνακας S1). Εμείς, ωστόσο, βρέθηκε rs3087967 να σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο CRC σε άνδρες (OR = 1.34, 95% CI 1,14 – 1,58? P = 0,0005) σε σύγκριση με τις γυναίκες (OR = 1.07, 95% CI: 0,88 – 1,29? P = 0,4954 ), υπονοώντας έτσι έναν ρόλο το φύλο το οποίο δεν έχει προηγουμένως αναφερθεί. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί, ωστόσο, ότι οι rs3802842 iSNP στο 11q23.1 επαναλήφθηκε στη Βόρεια κινεζική, αλλά δεν είναι η κινεζική μελέτη του Χονγκ Κονγκ [5], [6]. Δεν είναι σαφές γιατί αυτό έτσι, αλλά οι Χονγκ Κονγκ κινεζική δείγμα θα μπορούσε να είναι ένα μίγμα των διακινούμενων εργαζομένων από όλη την Κίνα και το Χονγκ Κονγκ είναι μια κοσμοπολίτικη πόλη.

Πέντε SNPs, rs6687758, rs11986063 ,, rs6983267, rs2059254, και rs7226855 στο 1q41, 8q23.3, 8q24.21, 16q22.1 και 18q21.1 αντίστοιχα δείχνουν την τάση της σύνδεσης (0,0031 & lt? p & lt? 0,1) με CRC στο SCH, αλλά δεν έφθασαν στατιστική σημαντικότητα πιθανώς λόγω ανεπαρκούς μεγέθους του δείγματος και ως εκ τούτου ισχύς (Πίνακας 2). Η MAF για αυτά τα 5 SNPs ήταν επίσης μικρότερο από το CEU αν και τα μεγέθη επίδρασης ήταν συγκρίσιμα.

Η iSNP, rs6983267, σε 8q24.21 ήταν η πρώτη ευαίσθητα τόποι που πρέπει να προσδιορίζονται στις Καυκάσιους [13], [ ,,,0],14]. Ήταν επίσης η πιο συχνά αντιγράφεται iSNP σε πολλές διαφορετικούς πληθυσμούς [5], [11], [15] – [17]. Είναι ενδιαφέρον, rs6983267 είχε αναφερθεί να σχετίζεται σημαντικά με CRC κινδύνου και στις δύο αγορές της Ιαπωνίας και της Βόρειας κινεζική σε ένα υπολειπόμενο μοντέλο μόνο [5], [15]. Βρήκαμε rs6983267 να έχουν υψηλότερο μέγεθος της επίδρασης χρησιμοποιώντας ένα κυρίαρχο μοντέλο αντί στο SCH (OR = 1,38, 95% CI 1,13 – 1,69). Δεν είναι σαφές γιατί συμβαίνει αυτό, αλλά οι Ιάπωνες βρέθηκαν να είναι γενετικά πιο κοντά στον Βόρειο Κινέζων Χαν από το Νότιο Κινέζων Χαν [8]. Η μελέτη του Χονγκ Κονγκ, ωστόσο, δεν βρήκε rs6983267, αλλά μια άλλη SNP, rs7014346, σε 8q24.21 να έχουν στοιχεία σύνδεσης με CRC κίνδυνο [6].

Επιπλέον, SSNP rs827401 σε 10p14 συσχετίστηκε με μειωμένη καρκίνο κινδύνου στο ορθό (OR = 0,74, 95% CI 0,63 – 0,88? p = 0,0006), αλλά όχι άνω και κάτω τελεία (OR = 1,02, 95% CI 0,89 – 1,18? p = 0,7466) σε SCH (Πίνακας S1), υποστηρίζοντας έτσι προηγούμενα ευρήματα σε του Καυκάσου και της Βόρειας Κινέζοι [5], [18]. Μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι η iSNP σε 10p14 συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο υποτροπής [19]. Εμείς, ωστόσο, δεν ήταν σε θέση να αναπαράγουν αυτό με SSNP rs827401 σε ασθενείς ορθού καρκίνο μας. Η ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε ότι ο γονότυπος δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση, είτε σε όλους τους ασθενείς ή σε ασθενείς με στρωματοποίηση από τη χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς με το προστατευτικό αλληλόμορφο (ΑΒ /ΒΒ) έχει αναλογία κινδύνου 0,91 (95% CI 0,69 – 1,20, p = 0,50) με ΑΑ ως αναφορά.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, iSNPs rs7136702 (12q13.13) και rs4779584 ( 15q13.3) και sSNPs rs12638862 (3q26.2) και rs5005940 (20p12.3) δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη που σχετίζεται με CRC κινδύνου SCH (Πίνακας 2? Ή ~ 1? p-value & gt? 0,1). Η έκθεση για τη Βόρεια κινεζική βρέθηκαν rs961253 σε 20p12.3 να σχετίζεται σημαντικά με CRC κίνδυνο (OR = 1,38? 95% CI 1,19 – 1,60? P = 0,00002) [5]. Εμείς δεν θα μπορούσε να αναπαράγουν αυτό το εύρημα με SSNP rs5005940 (OR = 1,00? 95% CI 0,79 – 1,28? P = 0,976), αν και η δομή LD στο SCH είναι παρόμοια αν όχι ταυτόσημα με τα δείγματα HapMap CHB (σχήμα 1Γ και 1Δ), γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχει γενετική ετερογένεια μεταξύ Βόρειας και Νότιας κινέζικα. Ομοίως, rs4779584 στο 15q13.13, με το αλληλόμορφο κινδύνου για το μείζον αλληλόμορφο στα κινέζικα (Πίνακας 2), επαναλήφθηκε στην κινεζική Χονγκ Κονγκ, αλλά όχι στη Βόρεια Κίνα και SCH [5], [6].

Εν ολίγοις, μόνο iSNPs ή sSNPs στο 1q41, 8q23.3, 8q24.21, 11q23.1, 16q22.1 και 18q21.1 έδειξε στοιχεία σύνδεσης με CRC στο SCH (Πίνακας 2). rs827401 σε 10p14 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για τον καρκίνο του ορθού μόνο. Επιπλέον, σε αντίθεση με τα ευρήματα μιας πρόσφατης μελέτης [19], η περιοχή 10p14 ήταν που δεν συνδέονται με την πρόγνωση της νόσου στη σειρά μας. Ευαισθησία τόπους από επτά άλλες υποψήφιες περιοχές, 3q26.1, 12q13.13, 14q22, 15q13.3, 19q13.1, 20p12.3 και 20q13.3 δεν έδειξε στοιχεία που σχετίζονται με την ασθένεια. Αξίζει να σημειωθεί ότι και οι τέσσερις BMP τόπους,

BMP4

(14q22),

GREM1

(15q13.3),

ΒΜΡ2

(20p12.3) και

LAMA 5

(20q13.33), τα γονίδια μονοπάτι BMP τονίζεται σε μια πρόσφατη μελέτη [3], δεν αναπαράγουν το SCH. Χρωμόσωμα 15q13.3 έχει εμπλακεί στο λιμάνι του

CRAC1 /HMPS

τόπο σε καταγωγής Ασκενάζι κληρονομικό σύνδρομο μικτή πολυποδίαση (HMPS) ασθενείς [20]. Έχουμε στο παρελθόν έδειξαν ότι η νόσος σε ασθενείς Σιγκαπούρη κινεζική HMPS δεν συνδεόταν με 15q13.3, και προσδιόρισε

BMPR1A

στο 10q23 να είναι το γονίδιο που προκαλούν ασθένειες [21]. Αυτά τα προηγούμενα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η γενετική ετερογένεια μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοια κλινική φαινοτύπων σε διαφορετικούς πληθυσμούς.

Από τα δεκατέσσερα CEU-προσδιορίζονται παραλλαγές για CRC, μόνο SNPs σε 8q24.21, 10p14, 11q23.1 και 18q21.2 επαναλήφθηκαν σε τουλάχιστον δύο από τα τρία κινεζικών πληθυσμών, που υποδηλώνει ότι οι λειτουργικές παραλλαγές σε αυτές τις περιοχές θα μπορούσε να είναι σημαντική για τον ορθοκολικό ογκογένεση απέναντι διαφορετικούς πληθυσμούς (Πίνακας 3). Μεταξύ των τεσσάρων SNPs, μόνο rs4939827 στο 18q21.1 φαίνεται να ετικέτα ένα γονίδιο, SMAD 7, στο μονοπάτι του ΤΟΡ-α σηματοδότησης, ένα σημαντικό μονοπάτι σε ορθοκολικό ογκογένεση [22]. Οι άλλες τρεις SNPs βρίσκονται στο γονίδιο ερήμους. Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι rs6983267 στο 8q24.1 βρίσκεται μέσα σε ένα μεγάλο εύρος ενισχυτή που ρυθμίζει την έκφραση του c-myc, ενός ογκογονιδίου πάνω από 300 kb κατάντη με σύνδεση παράγοντα 4 των Τ κυττάρων (TCF4) και ενίσχυση σηματοδότηση Wnt [23] – [25] . Πρόσφατη έκθεση έδειξε, ωστόσο, ότι δεν υπάρχει ούτε σωματικά απώλεια του αλληλόμορφου κίνδυνο ούτε είναι δυνατόν λειτουργικά στοιχεία ενισχυτή στην περιοχή LD σε 10p14 και 11q23.1 [26], πράγμα που σημαίνει, επομένως, ότι άλλοι άγνωστοι μηχανισμοί μπορεί να είναι υπεύθυνοι για την ένωση.

Επιπλέον, η 8q23.3 περιοχή που φιλοξενεί το

EIF3H

και

UTP23

γονίδια θα μπορούσαν να είναι δυνητικά σημαντική περιοχή κινδύνου για τους Κινέζους, καθώς, όπως SSNP rs11986063 επαναλήφθηκε με το υψηλότερο μέγεθος της επίδρασης στην SCH. Η περιοχή 8q23.3 δεν ανακρίθηκε στις άλλες δύο Κινέζοι μελέτες λόγω της έλλειψης του πολυμορφισμού στο rs16892766 iSNP. Pittman et al έδειξαν ότι rs16888589 SNP στο 8q23.3 υποστηρικτής δεσμεύουν EIF3H και καταστέλλεται η μεταγραφή του [27]. Μια μεταγενέστερη ανάλυση της έκφρασης eQTL ανέφερε, ωστόσο, ότι η έκφραση της UTP23, και όχι εκείνη της EIF3H, συσχετίστηκε με το αλληλόμορφο κινδύνου rs16888589 στο 8q23.3. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι και τα δύο γονίδια θα μπορούσαν να συντονιστούν λειτουργικά [2].

Δεν είναι όλα τα CEU-προσδιορίζονται παραλλαγές επαναλήφθηκαν στα κινεζικά. Η διαφορά μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στις αλληλομορφικές συχνότητες και τις δομές LD ή πραγματικές γενετικές διαφορές. Από τα μεγέθη επίδρασης αυτών των παραλλαγών είναι σχετικά μικρή και μια πρόσφατη μελέτη εκτιμάται ότι τουλάχιστον 60 κοινές παραλλαγές συμβάλλουν στην CRC του κινδύνου [28], τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι άλλες παραλλαγές που συμβάλλουν στην προδιάθεση για CRC παρέμεινε να αναγνωριστούν.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

PCA οικόπεδα για PC1 vs PC2 και PC2 vs PC3.

doi: 10.1371 /journal.pone.0042407.s001

(DOC)

Μέθοδοι S1.

DNA Extraction από φλεγμονώδη πλακούντα και φυσιολογικό βλεννογόνο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0042407.s002

(DOC)

Πίνακα S1.

Σύλλογος SNPs κινδύνου με την ιστοσελίδα του όγκου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0042407.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τον Δρ Μισέλ Ταν από το Τμήμα Κλινικής Έρευνας, SGH και κα . Wei Lin Goh από το Τμήμα παχέος Χειρουργικής, SGH για τεχνική βοήθεια.