Αφηρημένο

Εισαγωγή

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η προγνωστική σημασία του συνδυασμού της προεγχειρητικής αριθμού των αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων-λεμφοκυττάρων αναλογία (COP-NLR) για την πρόβλεψη μετεγχειρητική επιβίωση των ασθενών που υποβάλλονται σε πλήρη εκτομή για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ( NSCLC)

Μέθοδοι

Η προεγχειρητική COP-NLR υπολογίστηκε με βάση obtained.Patients δεδομένων τόσο με αυξημένο αριθμός αιμοπεταλίων (& gt?. 30.0 × 10

4 χιλιοστά

-3) και ένα υπερυψωμένο NLR (& gt?. 2.3) έχουν εκχωρηθεί ένα σκορ 2, και οι ασθενείς με ένα ή δεν ορίστηκαν ως αποτέλεσμα της 1 ή 0, αντίστοιχα

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 1238 ασθενών με NSCLC εντάχθηκαν σε αυτή την ανάλυση. Πολυπαραγοντική ανάλυση με τη χρήση των 15 κλινικοεργαστηριακή μεταβλητές επιλέγονται από μονοδιάστατες αναλύσεις έδειξαν ότι η προεγχειρητική COP-NLR ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την DFS (HR: 1,834, 95% CI: 1,536 – 2,200,

P

& lt? 0.001) και OS (HR: 1.810, 95% CI: 1,587 – 2,056,

P

& lt? 0.001). Στην υπο-ανάλυση από το στάδιο του όγκου (I, II, IIIA), μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ DFS και OS και το επίπεδο της COP-NLR σε κάθε υποομάδα (

P

& lt? 0.001,

P

= 0.002,

P

& lt? 0,001 για DFS, αντίστοιχα?

P

& lt? 0.001,

P

= 0.001,

P

& lt? 0,001 για το OS). Όταν η υποομάδα των ασθενών με υψηλού κινδύνου COP-NLR (βαθμολογία 2) αναλύθηκε, κανένα όφελος των επικουρική χημειοθεραπεία θα μπορούσε να βρεθεί (

P

= 0,237 για την DFS και

P

= 0,165 για το OS).

Συμπεράσματα

Η προεγχειρητική COP-NLR είναι σε θέση να προβλέψει την πρόγνωση των ασθενών με NSCLC και χωρίζουν αυτούς τους ασθενείς σε τρεις ανεξάρτητες ομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι οι ασθενείς υψηλού κινδύνου με βάση την COP-NLR δεν επωφελούνται από επικουρική χημειοθεραπεία. Ανεξάρτητη επικύρωση των ευρημάτων μας είναι δικαιολογημένη

Παράθεση:. Zhang Η, Zhang L, Zhu K, Shi Β, Yin Υ, Zhu J, et al. (2015) προγνωστική σημασία του συνδυασμού του Προεγχειρητική αριθμού των αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων-λεμφοκυττάρων Λόγος (COP-NLR) σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Βασισμένο σε μια μεγάλη μελέτη κοόρτης. PLoS ONE 10 (5): e0126496. doi: 10.1371 /journal.pone.0126496

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Prasad Σ Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering,, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 13η Ιανουαρίου του 2015? Αποδεκτές: 3 Απρ 2015? Δημοσιεύθηκε: May 7, 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81470137 στο CL Wang, https://www.nsfc.gov.cn) και Key Πρόγραμμα για την καταπολέμηση του καρκίνου Έρευνα της Tianjin Δημοτική Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής (12ZCDZSY15400 να CL Wang, [https://www.tstc.gov.cn/]). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο, με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης λιγότερο από 15% [1]. καρκίνο του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 80% όλων των καρκίνων του πνεύμονα. Πρόσφατα, ένας μεγάλος αριθμός των προγνωστικών προγνωστικών έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία για τους ασθενείς με NSCLC, ωστόσο, η πλειονότητα αυτών των παραγόντων δεν μπορεί να ληφθεί προεγχειρητικά. Επιπλέον, ορισμένοι από αυτούς τους παράγοντες είναι διαθέσιμα μόνο ως ερευνητικά εργαλεία.

Πρόσφατα, έχει υπάρξει ένα αυξανόμενο ενδιαφέρον στον ξενιστή φλεγμονώδη απόκριση σε όγκους, και συστημικής φλεγμονώδους απόκρισης έχει δειχθεί ότι αντικατοπτρίζει την προαγωγή της αγγειογένεσης, DNA ζημιών και του όγκου εισβολή μέσω up-ρύθμιση των κυτοκινών [2-4]. Με βάση αυτό, ένας αριθμός από φλεγμονή που βασίζονται προγνωστικοί δείκτες έχουν ταυτοποιηθεί, όπως η Πρόγνωσης Score Γλασκώβη (GPS) και των αιμοπεταλίων προς αναλογία λεμφοκυττάρων (ΔΔΔ) [5, 6]. Επιπλέον, υπάρχουν αυξανόμενες αποδείξεις ότι η ουδετερόφιλη αναλογία λεμφοκυττάρων (NLR) και θρομβοκυττάρωσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόγνωση στον καρκίνο του πνεύμονα [7-10]. Πρόσφατα, δύο μελέτες διερευνήθηκαν ένα νέο προγνωστικό σύστημα φλεγμονή που βασίζεται ονομάζεται ο συνδυασμός των αιμοπεταλίων και NLR (COP-NLR). Αποκάλυψαν ότι COP-NLR ήταν ένα χρήσιμο προγνωστικό της μετεγχειρητικής επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και καρκίνο του στομάχου [11, 12]. Ωστόσο, για το καλύτερο της γνώσης μας, ούτε μελέτες σχετικά με COP-NLR σε ασθενείς με NSCLC είναι διαθέσιμα. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε την κλινική χρησιμότητα ενός νέου προγνωστικού συστήματος φλεγμονή που βασίζεται (COP-NLR) σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που υποβάλλονται σε πλήρη εκτομή.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Ασθενείς

Μια αναδρομική μελέτη ασθενών withNSCLC που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση διεξήχθη στο Cancer Institute Tianjin Ιατρικό Πανεπιστήμιο και το Νοσοκομείο από τον Ιανουάριο 2005 έως το Δεκέμβριο του 2009. Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review της Tianjin Πανεπιστήμιο Ιατρικής Ινστιτούτο Καρκίνου και το Νοσοκομείο. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση. Τα κριτήρια ένταξης ήταν (1) πλήρη πνευμονική εκτομή και συστηματική κόμβο ανατομή της πυλαία και του μεσοθωρακίου λεμφαδένες και (2) ιστολογικά επιβεβαιωμένη NSCLC. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια εξαιρέθηκαν από τη μελέτη: (1) προεγχειρητική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία? (2) θετικά χειρουργικά όρια? (3) προχωρημένη νόσο (π.χ., κακοήθη πλευριτική συλλογή /συμμετοχή ή μακρινή μετάσταση)? (4) κλινικές ενδείξεις λοίμωξης ή άλλων μυελού των οστών, αιματολογικές ή αυτοάνοσης νόσου? (5) ένα ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα ή ένα δεύτερο πρωτοπαθή καρκίνο διαγνωσθεί εντός 5 ετών του δείκτη καρκίνου του πνεύμονα? και (6) ασθενείς που πέθαναν μέσα σε 1 μήνα μετά την επέμβαση. Με βάση τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού, συνολικά 1238 ασθενείς με NSCLC αναλύθηκαν στην παρούσα μελέτη. Όλοι οι ασθενείς ήταν Κινέζοι. Η προεγχειρητική αξιολόγηση περιελάμβανε ένα λεπτομερές κλινικό ιστορικό και η φυσική εξέταση με μια σειρά από βιοχημικές εξετάσεις, πλήρεις μετρήσεις κυττάρων αίματος και δοκιμασίες πήξης. Περαιτέρω έρευνες περιλαμβάνονται ακτινογραφία, βρογχοσκόπηση με εύκαμπτους σωλήνες, στο στήθος και στην άνω κοιλιακή χώρα αξονική τομογραφία (CT), το σπινθηρογράφημα οστών και CT ή απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) του εγκεφάλου. στάδια όγκου βασίστηκαν στην 7η έκδοση της ταξινόμησης ΤΝΜ [13]. Η κύρια επικουρική θεραπεία που οι ασθενείς υποβλήθηκαν μετά από τη λειτουργία ήταν χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό. Η χημειοθεραπεία ήταν ρουτίνα πρόγραμμα για NSCLC, συμπεριλαμβανομένων βινορελβίνη, πακλιταξέλη ή γεμσιταβίνη συν καρβοπλατίνη ή σισπλατίνη.

Ορισμός της COP-NLR και άλλες μεταβλητές

Η φλεβική δειγματοληψία αίματος ελήφθη σε μια εβδομάδα πριν από την χειρουργική επέμβαση, και συλλέγεται σε αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA) που περιέχει σωλήνα. NLR ορίστηκε ως εξής: NLR = ποσοστό των ουδετερόφιλων για ολόκληρη λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) /ποσοστό των λεμφοκυττάρων για ολόκληρο το WBC ή NLR = περιφερικό ουδετερόφιλων /καταμέτρηση περιφερικών λεμφοκυττάρων. Οι τιμές cut-off της προεγχειρητικής αιμοπεταλίων και NLR αποφασίστηκαν με τη χρήση δέκτη που λειτουργούν αναλύσεις χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλη. Για τους 1238 ασθενείς με NSCLC στη μελέτη μας, ένας NLR 2.3 αντιστοιχεί στην μέγιστη κοινή ευαισθησία και ειδικότητα στο οικόπεδο ROC. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για NLR ήταν 0.650. Έτσι, η συνιστώμενη τιμή αποκοπής για NLR ήταν 2.3. Ομοίως, η εξέχουσα σημείο της καμπύλης ROC έδειξε αποκοπής αξίας των 29,0 × 10

4 χιλιοστά

-3 για την καταμέτρηση των αιμοπεταλίων, καθώς και την περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC ήταν 0.562. Ως εκ τούτου, η συνιστώμενη cut-off αξία της προεγχειρητικής αριθμού των αιμοπεταλίων ορίστηκε ως 30.0 × 10

4 χιλιοστά

-3.

Το COP-NLR υπολογίστηκε βάσει των δεδομένων που λαμβάνονται. Ασθενείς με τόσο αυξημένο αριθμός αιμοπεταλίων (& gt? 30 × 10

4 χιλιοστά

-3) και ένα υπερυψωμένο NLR (& gt? 2.3) έχουν εκχωρηθεί ένα σκορ 2, και οι ασθενείς με ένα ή δεν ορίστηκαν ως βαθμός 1 ή 0, αντίστοιχα.

Η στατιστική ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Η συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκε ως το διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας της χειρουργικής επέμβασης και την ημερομηνία του θανάτου ή από την τελευταία παρακολούθηση. Ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ορίστηκε ως η διάρκεια του χρόνου μεταξύ της ημερομηνίας της χειρουργικής επέμβασης και την ημερομηνία της πρώτης υποτροπής ή τελευταία παρακολούθηση. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσος όρος ± s.d. Οι διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων COP-NLR και κλινικοεργαστηριακή μεταβλητές αναλύθηκαν με τη δοκιμασία chi-square και τεστ Kruskal-Wallis. Οι αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση με τη χρήση του μοντέλου Cox proportional κινδύνους.

Είκοσι τρεις κλινικοεργαστηριακή μεταβλητές, όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, εκτομή τύπος, η ιστολογική υποτύπου, τη θέση του όγκου, αλλοίωση, στάδιο TNM, επικουρική χημειοθεραπεία, επίκουρο ακτινοθεραπεία, WBC, αριθμός αιμοπεταλίων, αναλογία των ουδετερόφιλων, την αναλογία των λεμφοκυττάρων, την αναλογία των μονοκυττάρων, NLR, αλβουμίνη, ενδοεγχειρητική απώλεια αίματος, η αιμοσφαιρίνη (Hb), γαλακτική αφυδρογονάση ( LDH), ινωδογόνο, D-διμερές, και COP-NLR εισήχθησαν στην μονοπαραγοντική ανάλυση. Για να κατατάξει τους ασθενείς σε δύο ομάδες, οι τιμές cut-off της κλινικοεργαστηριακή μεταβλητές προσδιορίστηκαν με τη χρήση της καμπύλης ROC ανάλυση. Η τιμή της μέγιστης κοινής ευαισθησία και την εξειδίκευση για το γράφημα ROC ορίσθηκε ως η συνιστώμενη τιμή αποκοπής. Κλινικοεργαστηριακή μεταβλητές με ένα

P

-τιμή & lt? 0,05 αναλύθηκαν περαιτέρω στην πολυπαραγοντική ανάλυση για τον προσδιορισμό των ανεξάρτητων προγνωστικών του DFS και OS. Η μέθοδος Kaplan-Meier και τη δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν τις καμπύλες επιβίωσης των τριών ομάδων COP-NLR.

Αποτελέσματα

Με βάση την ένταξη και τον αποκλεισμό, τελικά, ένα σύνολο του 1238 οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Υπήρχαν 584 ασθενείς με COP-NLR = 0, 488 ασθενείς με COP-NLR = 1 και 166 ασθενείς με COP-NLR = 2. Από αυτά, τα 426 (34,4%) ήταν γυναίκες και 812 (65,6%) ήταν άνδρες. Η μέση ηλικία ήταν τα 60 έτη, με εύρος ηλικίας 24-82 ετών. Η κατανομή των παθολογικών σταδίων ήταν ως εξής: Στάδιο Ι, 536? σταδίου ΙΙ, 264? και το στάδιο ΙΙΙΑ, 438. Η περίοδος παρακολούθησης κυμαινόταν από 2 μήνες έως 96 μήνες (διάμεση τιμή, 45,0 μήνες? μέση, 44,1 μήνες). Στο τέλος της τελευταίας παρακολούθησης, 686 ασθενείς είχαν πεθάνει. Το ποσοστό OS 5-χρόνου ήταν 47.3% για το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης.

Η κατανομή των κλινικών φόντο χαρακτηριστικά των ασθενών που μελετήθηκαν σε τρεις ομάδες φαίνεται στον Πίνακα 1. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, σημαντικές διαφορές μεταξύ COP-NLR και την ηλικία (

P

= 0,002), το φύλο (

P

& lt? 0.001), το κάπνισμα (

P

= 0,004), τον τύπο εκτομή (

P

& lt? 0.001), ιστολογικές υποτύπου (

P

& lt? 0.001), βλάβη (

P

& lt? 0.001), και το στάδιο ΤΝΜ (Ι /ΙΙ /ΙΙΙ Α) (

P

& lt? 0.001). καταδείχθηκαν

Η

Οι σχέσεις μεταξύ COP-NLR και κλινικοεργαστηριακή varibles παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Σημαντικές διαφορές μεταξύ COP-NLR και την ηλικία (

P

& lt? 0.001), μέγιστη διάμετρος όγκου (

P

& lt? 0.001), μέτρηση WBC (

P

& lt? 0.001), του αριθμού των αιμοπεταλίων (

P

& lt? 0.001), αναλογία ουδετερόφιλων (

P

& lt? 0.001), αναλογία λεμφοκυττάρων (

P

& lt? 0.001), ποσοστό μονοκυττάρων (

P

= 0,028), Hb (

P

& lt? 0.001), LDH (

P

= 0,039), αλβουμίνη (

P

& lt? 0.001), ινωδογόνο (

P

& lt? 0.001), D-διμερές (

P

= 0,001), NLR (

P

& lt? 0.001), διεγχειρητική απώλεια αίματος (

P

= 0.030), και περίοδος επιβίωσης (

P

& lt? 0.001) έχουν δείξει

η

Με βάση την τιμή αποκοπής, χωρίσαμε τους ασθενείς σε διάφορες ομάδες.. Επιβίωση αναλύσεις σε σχέση με NLR και του αριθμού των αιμοπεταλίων και την πρόγνωση των ασθενών έγιναν. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση του OS, NLR και αιμοπεταλίων countwere βρέθηκαν δύο να είναι σημαντικοί παράγοντες, με αναλογία κινδύνου (HR) = 1.533 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 1,458 – 1,785) για NLR, και HR = 1.379 (95% CI : 1,166 – 1,634) για τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Για τον προσδιορισμό του βέλτιστου παράγοντα για την πρόγνωση των ασθενών, αξιολογήσαμε την προγνωστική αξία της COP-NLR. Το HR για COP-NLR ήταν 1.813 (95% CI: 1,650 – 2,106), γεγονός που συνεπάγεται μια πιο σημαντική προγνωστική αξία. Για DFS, το HR για την COP-NLR ήταν 1.835 (95% CI: 1,580 – 2,132) (Πίνακας 3). Άλλοι προσδιορίζονται προγνωστικοί παράγοντες για DFS και OS περιλαμβάνονται τύπου εκτομή, αλλοίωση, στάδιο TNM, ανοσοενισχυτικό ακτινοθεραπεία, WBC, αναλογία ουδετερόφιλων, αναλογία λεμφοκυττάρων, αναλογία μονοκυττάρων, αλβουμίνη, ενδοεγχειρητική απώλεια αίματος, Hb, LDH, ινωδογόνο, και D-διμερές.

η πολυπαραγοντική ανάλυση με τη χρήση των 15 κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά που επιλέξατε παραπάνω (μετράνε εξαιρουμένων των αιμοπεταλίων και NLR) έδειξε ότι η προεγχειρητική COP-NLR συνδέθηκε με DFS και OS (HR: 1,834, 95% CI: 1,536 – 2,200,

P

& lt? 0.001 και HR: 1.810, 95% CI: 1,587 – 2,056,

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα), μαζί με το στάδιο TNM, το επίπεδο της LDH, και D-διμερούς (Πίνακας 4 ). Ταυτόχρονα, πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε επίσης ότι η COP-NLR παρέμεινε ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη σε δρΟΟ ή αδενοκαρκίνωμα (Πίνακες 5-8).

Η

Η

Η

ανάλυση Kaplan-Meier και δοκιμασία log-rank απέδειξε ότι υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην DFS και OS μεταξύ των τριών ομάδων COP-NLR (

P

& lt? 0.001 και

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα ) (Εικ. 1). Ασθενείς με COP-NLR = 0 είχαν καλύτερη πρόγνωση από εκείνους με COP-NLR = 1 ή COP-NLR = 2. Το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών για COP-NLR = 0, COP-NLR = 1, και COP-NLR = 2 ήταν 59,5%, 40,2% και 25,3%, αντίστοιχα. Έτσι, η προεγχειρητική COP-NLR ήταν σε θέση να διαιρέσει τους ασθενείς σε τρεις ανεξάρτητες ομάδες. Παρομοίως, COP-NLR θα μπορούσε επίσης να διαχωρίσει τους ασθενείς σε τρεις ανεξάρτητες ομάδες στο δρΟΟ ή αδενοκαρκίνωμα (Σχήμα 2). Όταν η ανάλυση έγινε στρωματοποίηση από το στάδιο (I, II, IIIA), διαπιστώσαμε ότι DFS και OS ήταν καλύτερα στην κατώτερη ομάδα COP-NLR από ό, τι στην υψηλότερη ομάδα COP-NLR στην Ι, ΙΙ, και ΙΙΙ Α υποομάδες στάδιο (Εικ 3). Επιπλέον, υποομάδες ανάλυσης αποκάλυψε επίσης ότι μειώθηκε προεγχειρητική COP-NLR ήταν σημαντικά σχετίζεται με καλύτερα κλινικά αποτελέσματα για τους ασθενείς ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία (Σχήμα 4). Για να αξιολογηθεί κατά πόσον οι ασθενείς υψηλού κινδύνου με βάση την COP-NLR = 2 θα επωφεληθούν από επικουρική χημειοθεραπεία σε σύγκριση με τη χειρουργική επέμβαση και μόνο, εκτελέστηκαν ανάλυση Kaplan-Meier και δοκιμασία log-rank. Τα αποτελέσματα αυτής της υποομάδας υψηλού κινδύνου δεν έδειξε καμία διαφορά σημασίας σε DFS και OS (

P

= 0.237 και

P

= 0,165, αντίστοιχα) (Σχήμα 5).

καμπύλη (Α) κατά Kaplan-Meier της DFS για NSCLC. (Β) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για NSCLC.

Η

(Α) Καμπύλη Kaplan-Meier της DFS για δρΟΟ. (Β) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για δρΟΟ. καμπύλη (C) Kaplan-Meier της DFS για αδενοκαρκίνωμα. (D) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για αδενοκαρκίνωμα.

Η

(Α) Καμπύλη Kaplan-Meier της DFS για το στάδιο Ι (Β) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για το στάδιο Ι (C) καμπύλη Kaplan-Meier της DFS για τη φάση ΙΙ. (D) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για τη φάση ΙΙ. καμπύλη (Ε) Kaplan-Meier της DFS για τη φάση ΙΙΙΑ. καμπύλη (F) Kaplan-Meier του OS για τη φάση ΙΙΙΑ.

Η

(Α) Καμπύλη Kaplan-Meier της DFS μόνο για τη χειρουργική επέμβαση. (Β) καμπύλη Kaplan-Meier του OS μόνο για τη χειρουργική επέμβαση. καμπύλη (C) Kaplan-Meier της DFS για τη χειρουργική επέμβαση και επικουρική χημειοθεραπεία. (D) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για τη χειρουργική επέμβαση και επικουρική χημειοθεραπεία.

Η

(Α) Καμπύλη Kaplan-Meier της DFS για ασθενείς COP-NLR = 2 NSCLC. (Β) καμπύλη Kaplan-Meier του OS για τους ασθενείς COP-NLR = 2 NSCLC.

Η

Συζήτηση

Ανοσολογική απάντηση στο μικροπεριβάλλον του όγκου είναι ένα κρίσιμο συστατικό της εξέλιξης του όγκου και επιθετικότητα. Η κατανόηση αυτών των απαντήσεων επέτρεψε στους ερευνητές να χρησιμοποιούν το ανοσοποιητικό παράγοντες για τη διαστρωμάτωση την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο. Προηγούμενες μελέτες διαπιστώθηκε ότι αρκετές ανοσοποιητικό δείκτες θα μπορούσε να προβλέψει την κλινική έκβαση των ασθενών με NSCLC. Χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες ιστών και ανοσοϊστοχημεία, Suzuki και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι β2 όγκου ιντερλευκίνη-12 (IL-12Rβ2), IL-7R, και στρωματικά αναλογία FoxP3 /CD3 είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της υποτροπής σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου Ι [14]. Περαιτέρω, το 1290 ασθενείς με NSCLC, ογκο-διηθητικά λεμφοκύτταρα (κυρίως CD8 +) στον όγκο συσχετίζεται με καλύτερη OS [15]. Άλλα ανοσοποιητικό δεικτών στο μικροπεριβάλλον του όγκου και περιφερικό αίμα ασθενών με NSCLC έχουν επίσης αναφερθεί [16]. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η προγνωστική αξία ενός προγνωστικού συστήματος μυθιστόρημα φλεγμονή που βασίζεται, COP-NLR, το 1238 ασθενείς με NSCLC που υποβάλλονται σε πλήρη εκτομή. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει COP-NLR ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με NSCLC.

Στη μελέτη μας, η εξέχουσα σημείο της καμπύλης ROC έδειξε μία τιμή αποκοπής των 29,0 × 10

4 χιλιοστά

-3 για την καταμέτρηση των αιμοπεταλίων. Παρά το γεγονός ότι η κανονική υψηλή τιμή για τον αριθμό των αιμοπεταλίων ήταν 30,0 x 10

4 χιλιοστά

-3, η τιμή αποκοπής για την αντιδραστική θρομβοκυττάρωση δεν είναι σαφώς καθορισμένη. Έτσι, με βάση την καμπύλη ROC, θέτουμε 30.0 × 10

4 χιλιοστά

-3 ως το cut-off τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων. Στη φυσιολογία, έχουν αιμοπετάλια έχουν αναγνωριστεί ως μεσολαβητές των ρυθμιστικών λειτουργιών, όπως ανοσοδιαμόρφωση, επούλωση τραύματος και την αγγειογένεση [17]. Χρησιμεύει ως δυναμικός δεξαμενές διαφόρων παραγόντων, τα αιμοπετάλια μπορεί να εκκρίνουν κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες όπως VEGF, αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), ΤΟΡ-β και FGF [18-20], η οποία με τη σειρά τους συμβάλλουν στην εξέλιξη του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της αγγειογένεσης, κύτταρο μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών και μεσεγχυματικών να μετάβαση [21]. VEGF μπορεί να προάγει την ανάπτυξη του όγκου. Με την επαγωγή της διμερισμό του EGFR και PDGFR, PDGF οδηγεί σε διενεργοποίηση του EGFR [22]. Προερχόμενος από Αιμοπετάλια ΤΟΡ-β ενεργοποιεί τις οδούς Smad και NF-kB και προάγει τον καρκίνο της μετάστασης [23]. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν επίσης να παράγουν IL-6, το οποίο έχει ένα κύτταρο-πολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα, προκαλώντας την διαφοροποίηση των μεγακαρυοκυττάρων σε αιμοπετάλια στον μυελό των οστών. Επιπλέον, υποδοχείς αιμοπεταλίων και συνδετήρες μπορούν να μεσολαβήσουν πρόσδεσης για να αλλάξει η βιολογική συμπεριφορά του όγκου [24] καρκινικών κυττάρων-αιμοπεταλίων. Με βάση τα ανωτέρω αποτελέσματα, μερικές μελέτες έχουν διερευνήσει την προγνωστική αξία του αριθμού των αιμοπεταλίων σε NSCLC και διαπίστωσε ότι ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα μπορούσε να προβλέψει πρόγνωση [12, 25].

NLR, ένα μέτρο της σχετικής διαφοράς μεταξύ ουδετερόφιλων και αριθμός λεμφοκυττάρων, είναι ένα δείκτης της συστηματικής φλεγμονής. Η φλεγμονή συνεισφέρει στην παθογένεση και στην εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα [26]. ανοσολογική απόκριση του ξενιστή στον καρκίνο εξαρτάται λεμφοκυττάρων. Με μία σχετική λεμφοπενία, οι ασθενείς με υψηλό NLR μπορεί να έχει μια φτωχότερη μεσολάβηση λεμφοκυττάρων ανοσολογική απόκριση σε καρκίνο, επιδείνωση έτσι την επιβίωσή τους και την αύξηση του δυναμικού για την εξέλιξη του καρκίνου. Παρομοίως, οι ασθενείς με ουδετεροφιλία μπορεί να έχουν μια φτωχή επιβίωση. VEGF, ένα προ-αγγειογόνο παράγοντα, η συντριπτική πλειοψηφία των οποίων εκκρίνεται από ουδετερόφιλα, παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου [27]. Η προγνωστική αξία του NLR σε διάφορους τύπους καρκίνου έχει διερευνηθεί [9, 10, 28-31]. Μερικές μελέτες χρησιμοποίησαν το cut-off τιμή 5.0 [10, 28], ενώ άλλες μελέτες χρησιμοποίησαν διαφορετικές τιμές cut-off [9, 29-31]. Στη μελέτη μας, χρησιμοποιώντας ανάλυση καμπύλης ROC, προσδιορίσαμε ότι η βέλτιστη τιμή αποκοπής του NLR ήταν 2,3 για την πρόβλεψη της πρόγνωσης των ασθενών με Ι-IIIA NSCLC μετά την πλήρη εκτομή.

Ως εκ τούτου, οι δύο μετρήσεις αιμοπεταλίων και NLR μπορούσε παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου. Προέρχεται από τον αριθμό των αιμοπεταλίων και NLR, COP-NLR θα μπορούσε να επεκτείνει την προγνωστική αξία για την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο, ουσιαστικά αυξάνοντας την δυσμενή επίδραση της αιμοπεταλίων και NLR στην εξέλιξη του καρκίνου. Ως εκ τούτου, είναι λογικό ότι υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων COP-NLR στον όγκο που σχετίζονται με την εξεύρεση όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, το είδος εκτομή, ιστολογικό τύπο και το στάδιο TNM. Ομοίως, είναι λογικό ότι υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων COP-NLR σε μεταβλητές όπως η μέγιστη διάμετρος του όγκου, αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοπεταλίων, η αναλογία των ουδετερόφιλων, η αναλογία των λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων αναλογία, Hb, LDH, αλβουμίνη, ινωδογόνο, D- διμερές, NLR, και διεγχειρητική απώλεια αίματος. Χαμηλό επίπεδο Hb και υπολευκωματιναιμία σχετίζονται με την κακή διατροφική κατάσταση, η οποία αντανακλά την καχεξία που προκύπτουν από την εξέλιξη του καρκίνου. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να απελευθερώνουν μόρια προπηκτική και προφλεγμονώδεις κυτοκίνες για την ενεργοποίηση του συστήματος πήξης [32]. Ως τελικό προϊόν αποδόμησης του διαγραμμένου σύνδεση ινώδους, D-διμερές είναι ένας δείκτης της ενεργοποίησης της πήξης και της ινωδόλυσης [33]. Ως κύρια πρωτεΐνη οξείας φάσης, επίπεδο ανυψωμένη ινωδογόνο πιθανώς επάγεται από μια φλεγμονώδη απόκριση έως την εξέλιξη του καρκίνου και προθρομβωτικές κατάσταση στην paitents καρκίνο [34]. Μερικές μελέτες έχουν αναφέρει ότι το ινωδογόνο μπορεί να συντεθεί από τα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, στη μελέτη μας, αιμοπεταλίων, NLR (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) ή COP-NLR δεν σχετίζεται με μετάσταση στους λεμφαδένες, αντανακλώντας το γεγονός ότι COP-NLR είναι πιθανό να συμβάλει περισσότερο στην αιματογενής μετάσταση από το να λεμφαδένα μετάσταση στον NSCLC. Στην παρούσα μελέτη, μονοπαραγοντική ανάλυση εντοπίστηκαν είκοσι τρεις μεταβλητές που σχετίζονται με όγκο ή συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση. Τελικά, δεκαπέντε μεταβλητές εισήχθησαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση, και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το COP-NLR συνδέθηκε με DFS και OS, μαζί με το στάδιο TNM, το επίπεδο LDH και D-διμερές. Η ανάλυση Kaplan-Meier και δοκιμασία log-rank αποδειχθεί ότι η προεγχειρητική COP-NLR ήταν σε θέση να διαιρέσει τους ασθενείς σε τρεις ανεξάρτητες ομάδες. Το αποτέλεσμα είναι συγκρίσιμο με εκείνο των προηγούμενων μελετών [11, 12]. Επιπλέον, η μελέτη μας έδειξε επίσης ότι COP-NLR παρέμεινε ανεξάρτητο δείκτη σε δρΟΟ ή αδενοκαρκίνωμα. Όταν συγκρίναμε την επίδραση του COP-NLR σε ασθενείς με σταδίου Ι, ΙΙ και ΙΙΙΑ ξεχωριστά, βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου COP-NLR και τόσο DFS και OS στο στάδιο Ι, ΙΙ και ΙΙΙΑ. Ταυτόχρονα, τα αποτελέσματά μας έδειξαν επίσης ότι οι υψηλότερες COP-NLR συσχετίστηκε σημαντικά με την κακή κλινική έκβαση, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία. Επιπλέον, όταν η υποομάδα των ασθενών με COP-NLR υψηλού κινδύνου = 2 αναλύθηκε, κανένα όφελος των επικουρική χημειοθεραπεία θα μπορούσε να βρεθεί.

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, πολλές συστηματική φλεγμονή με βάση προγνωστικούς παράγοντες πρόβλεψης για τους ασθενείς με καρκίνο έχουν εντοπιστεί. Μεταξύ αυτών χρήσιμη και βολική παράγοντες πρόβλεψης, η Γλασκώβη Πρόγνωσης Score (GPS) θεωρείται ως προγνωστικός ορόσημο [5], και αποτελείται από δύο δεικτών πρωτεϊνών οξείας φάσης, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και την αλβουμίνη. Ορισμένες μελέτες έχουν ερευνήσει την προγνωστική αξία του GPS σε ασθενείς με διάφορους καρκίνους [5]. Ωστόσο, η κλινική χρησιμότητα του GPS θα μπορούσε να περιοριστεί επειδή η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη δεν ρουτίνας μετράται ως μέρος της προεγχειρητική εξέταση. Σε σύγκριση με το GPS, η προεγχειρητική COP-NLR μπορεί να έχει μια υψηλότερη δυνατότητα εφαρμογής για την εκτίμηση της συστημικής απόκρισης φλεγμονή επειδή πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυτταρικών συστατικών λαμβάνει χώρα πολύ πιο γρήγορα από ό, τι σύνθεση πρωτεϊνών όταν απελευθερώνονται φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε NSCLC πλήρη εκτομή όλα υποβληθούν προεγχειρητική εξετάσεων αίματος, καθώς και τον αριθμό αιμοπεταλίων και NLR μπορεί να υπολογιστεί από τα δεδομένα που είναι ήδη συνήθως διαθέσιμα. Έτσι, δεν υπάρχει καμία πρόσθετη δαπάνη. Επιπλέον, σε σύγκριση με τους δείκτες ορού όγκου όπως SCC, TPSA, NSE, CA19-9, CEA και Cyfra21-1, δείκτες αιματολογικές είναι πολύ φθηνότερη και ταχύτερη.

Εν κατακλείδι, με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης μας, η προεγχειρητική COP-NLR είναι σε θέση να προβλέψει την πρόγνωση των ασθενών με NSCLC και χωρίζουν αυτούς τους ασθενείς σε τρεις ανεξάρτητες ομάδες πριν από την επέμβαση, και ότι η βάση των ασθενών υψηλού κινδύνου για την προεγχειρητική COP-NLR δεν επωφελούνται από επικουρική χημειοθεραπεία.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες για τη στήριξη που παρέχεται από Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81.470.137) και Tianjin Δημοτική Επιτροπή Επιστήμης και Τεχνολογίας (12ZCDZSY15400).