Αφηρημένο

Το κυτόχρωμα Ρ450 1Α2 (

CYP1A2

) κωδικοποιεί ένα μέλος του κυτοχρώματος P450 υπεροικογένεια των ενζύμων, τα οποία διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση και την αποτοξίνωση πολλές καρκινογόνες ουσίες και ενδογενείς ενώσεις πιστεύεται ότι είναι που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Η

CYP1A2

* C (rs2069514) και

CYP1A2

* F (rs762551) πολυμορφισμός είναι δύο από τα πιο συχνά μελετηθεί πολυμορφισμούς του γονιδίου για την ένωσή τους με τον κίνδυνο της CRC, αλλά τα αποτελέσματα είναι αντιφατικός. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης μεταξύ

CYP1A2

και γενετικό κίνδυνο της CRC, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 7088 περιπτώσεις και 7568 ελέγχους από 12 δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Σε μία συνδυασμένη ανάλυση, η περίληψη αναλογίας ανά αλληλόμορφο αποδόσεις για CRC ήταν 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,04), και 0,91 (95% CI: 0,68 – 1,22, P = 0,53), για

CYP1A2

* F και * αλληλόμορφο C, αντίστοιχα. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε Ασιάτες για

CYP1A2

* F και

CYP1A2

* C, ενώ δεν υπάρχουν σημαντικές ενώσεις ανιχνεύθηκαν μεταξύ Καυκάσιων πληθυσμούς. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης με τη χρήση κυρίαρχο γενετικό μοντέλο. Πιθανές πηγές ετερογένειας διερευνήθηκαν με ανάλυση υποομάδας και μετα-παλινδρόμησης. Καμία σημαντική ετερογένεια ανιχνεύτηκε στις περισσότερες συγκρίσεις. Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η

CYP1A2

* F και C * πολυμορφισμός είναι ένας προστατευτικός παράγοντας κατά του CRC μεταξύ Ασιατών

Παράθεση:. Zhao Υ, Chen ZX, Rewuti Α, Ma YS, Γουάνγκ XF, Xia Q, et al. (2013) Ποσοτική αξιολόγηση της επίδρασης του κυτοχρώματος Ρ450 1Α2 πολυμορφισμό του γονιδίου και του παχέος εντέρου κινδύνου. PLoS ONE 8 (8): e71481. doi: 10.1371 /journal.pone.0071481

Επιμέλεια: Όλγα Γ Gorlova, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Μ D. Anderson Κέντρο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14 του Φλεβάρη, 2013? Αποδεκτές: 28, Ιουνίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 12 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81201535), και του Ιδρύματος Shanghai Φυσικών Επιστημών (12ZR1436000). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Δεδομένου του υψηλού επιπολασμού και κακή πρόγνωση, καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) είναι σε μεγάλο βαθμό ένα πρόβλημα δημόσιας υγείας στις βιομηχανικές χώρες της Δύσης. Στον ευρωπαϊκό πληθυσμό που περιελάμβανε 13,4% του συνόλου των νεοδιαγνωσθέντων καρκινώματα το 2008 [1]. Οι περισσότεροι CRCs αναπτύξει μέσω πολλαπλών μεταλλάξεων στο φυσιολογικό κολικό βλεννογόνο και εξελίσσονται μέσω της ακολουθίας αδενώματος-καρκίνωμα [2], [3]. Ανάπτυξη σποραδικές παχέος αδενωμάτων και καρκινωμάτων έχει συνδεθεί με διάφορους παράγοντες του τρόπου ζωής, όπως το κάπνισμα τσιγάρων [4], [5] και διαιτητικά στοιχεία, όπως το κόκκινο κρέας [6], [7].

Ο καπνός του τσιγάρου είναι ένα κύρια πηγή μιας ευρείας ποικιλίας των καρκινογόνων ουσιών, συμπεριλαμβανομένων νιτροζαμίνες, πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες (PAHs), αρωματικές αμίνες (AAS) και ετεροκυκλικές αρωματικές αμίνες (HCAs) [8], [9]. Καρκινογόνες ουσίες στα τσιγάρα μπορεί να φθάσει το ορθοκολικού βλεννογόνο μέσω του κυκλοφορικού συστήματος [10]. Μακροχρόνια, βαρείς καπνιστές τσιγάρων έχουν 2 έως 3 φορές αυξημένο κίνδυνο ορθοκολικού αδενώματος και τη συντριπτική πλειοψηφία των μελετών κατά τα τελευταία αρκετά χρόνια δείχνουν μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης του τσιγάρου και CRC [4]. Οι καρκινογόνες ουσίες που σχηματίζονται κατά το μαγείρεμα ή την επεξεργασία των κρεάτων προταθεί ως πιθανές ένοχοι για τη συσχέτιση μεταξύ κόκκινα κρέατα και του κινδύνου CRC. Αυτά περιλαμβάνουν: HCAs, PAHs και ενώσεις Ν-νιτρωδο (ΕΟΕ) [11]. Υψηλή θερμοκρασία μαγειρέματος ή παρατεταμένη διάρκεια του μαγειρέματος ευνοεί το σχηματισμό του HCA [12]. Μερικές επιδημιολογικές μελέτες έχουν εξετάσει τα εκτιμώμενα επίπεδα της HCAs από δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε καλά κάνει το κόκκινο κρέας και τη συνολική υποστήριξη ενός ρόλου για HCAs στο CRC [13], [14]. Η έκθεση σε ΕΟΕ μπορεί να προκύψει από εξωγενείς πηγές, όπως αλλαντικά με νιτρώδη, ή από ενδογενή σχηματισμό λόγω παράγοντες νίτρωσης που αντιδρούν με αμίνες που προέρχονται από το κόκκινο κρέας [15]. Ωστόσο, η σχετική συμβολή του καθενός από αυτούς τους καρκινογόνους παράγοντες για CRC είναι ακόμα αβέβαιη.

Η επιρροή των ανοιγμάτων στην ανάπτυξη CRC μπορεί να επηρεαστεί από την διακύμανση των βιομετατροπή των καρκινογόνων ουσιών. Η κυτοχρώματος P450 (CYP) εξαρτώμενη μονοοξυγενάση (Φάση Ι ένζυμο) αποτελεί την πρώτη γραμμή άμυνας κατά των τοξικών χημικών ουσιών. CYP1A2 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του HCAs και ΣΣ [16] και μελέτες φαινότυπο έχουν εντοπιστεί μεγάλες δια-ατομική διακύμανση του

CYP1A2

έκφραση στο ήπαρ [17]. Επιπλέον, παραλλαγή της δραστηριότητας CYP1A2 σε ανθρώπους μπορεί να οφείλεται σε διάφορες περιβαλλοντικές ανοίγματα, συμπεριλαμβανομένων ο καπνός του τσιγάρου [18], οι γενετικές διαφορές [19] ή το γονίδιο-γονίδιο αλληλεπίδραση [20]. Δύο πολυμορφισμοί του

CYP1A2

γονίδιο,

CYP1A2

* 1C (3858G → Α) και

CYP1A2

* 1F (164Α → C), έχουν εξεταστεί για να συνδέσει με μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα [18], [21]. Συσχετίσεις μεταξύ των δύο πολυμορφισμών και CRC έχουν ανεξάρτητα αναπαραχθεί από πολλές μελέτες [22] – [33]? Ωστόσο, ένα ποσοστό από αυτά έχουν παραχθεί αντίθετο αποτέλεσμα. Αυτά τα ανόμοια ευρήματα μπορεί να οφείλεται εν μέρει στην ανεπαρκή δύναμη, εθνοτική πολυμορφία και τις προκαταλήψεις δημοσίευση. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών για να διευκρινιστεί αυτό το ασυνέπεια και να δημιουργήσει μια ολοκληρωμένη εικόνα της σχέσης μεταξύ των

CYP1A2

και CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική αναζήτησης και Ένταξης Κριτήρια

βιβλία που εκδόθηκαν πριν από το τέλος του Δεκέμβρη 2012 εντοπίστηκαν μέσω μιας αναζήτησης της Pubmed, ISI Web of Science και Embase χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους «του παχέος» ή «colo *», «τον καρκίνο «ή» όγκος «ή» καρκίνωμα «και»

CYP1A2

«ή» κυτοχρώματος 1Α2 Ρ450 «, χωρίς περιορισμό γλώσσας. Όλες οι παραπομπές που αναφέρονται σε αυτές τις μελέτες και προηγουμένως δημοσιευμένα άρθρα ανασκόπησης εξετάστηκαν για τον εντοπισμό πρόσθετων επιλέξιμων μελέτες. Μόνο αυτές οι μελέτες αξιολόγησης της σύνδεσης μεταξύ της CRC και το

CYP1A2

πολυμορφισμών του γονιδίου είχαν συμπεριληφθεί. Τα κριτήρια ένταξης ήταν (1) πρωτότυπα έγγραφα που περιέχουν ανεξάρτητα στοιχεία, (2) τον προσδιορισμό της CRC επιβεβαιώθηκε παθολογικά ή ιστολογικά, (3) επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) ή P-αξίας και (4) περίπτωση ελέγχου ή ομάδα μελετών. Οι κυριότεροι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (1) επικάλυψη δεδομένων και (2) νομολογία του Δικαστηρίου, μόνο μελέτες και άρθρα ανασκόπησης.

Data Extraction

Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές: Επώνυμο συγγραφέα, ημερομηνία δημοσίευσης, το φύλο, την εθνικότητα, τη μέθοδο του γονότυπου, το κάπνισμα τσιγάρων, την ηλικία, το φύλο, την επιβεβαίωση της διάγνωσης, Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) κατάσταση, και η συχνότητα του γονότυπου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν και διαφωνίες συζητήθηκαν και ελήφθησαν αποφάσεις με συναίνεση. Της οποίας οι βασικές πληροφορίες που δεν παρουσιάζονται σε άρθρα, έγινε κάθε προσπάθεια να επικοινωνήσει με τους συγγραφείς.

Στατιστικές Μέθοδοι

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ

CYP1A2

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο CRC έχει αξιολογούνται από τις αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Η αναλογία ανά αλληλόμορφο πιθανοτήτων (OR) του αλληλόμορφο κινδύνου συγκρίθηκε μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Στη συνέχεια, εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου του κινδύνου του πολυμορφισμού και CRC ευαισθησία χρήση κυρίαρχο μοντέλο. HWE στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher.

X

2 βασίζεται Q-στατιστική Cochran [34] δοκιμή και I

2-τεστ [35] διεξήχθη για να αξιολογηθεί η πιθανή ετερογένεια στην οι συνδυασμένες μελέτες. Αν υπήρχε ετερογένεια, η τυχαία μοντέλο επιπτώσεις (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [36], η οποία αποφέρει ευρύτερα διαστήματα εμπιστοσύνης, εκδόθηκε για τον υπολογισμό της συνολικής ή της αξίας. Διαφορετικά, το σταθερό μοντέλο επιδράσεις (η μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε [37]. Επιπλέον, οι πηγές της ετερογένειας ερευνήθηκαν από στρωματοποιημένη μετα-αναλύσεις με βάση την εθνότητα (Καυκάσου και της Ασίας πληθυσμού), πηγή των ελέγχων (πληθυσμός και νοσοκομειακή βάση), το μέγεθος του δείγματος (περιπτώσεις Νο ≥500 ή & lt? 500). Η σημασία της συνολικής OR προσδιορίστηκε με την Ζ-test. οικόπεδα χωνί και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger που χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση αποδεικτικών στοιχείων για πιθανή προκατάληψη δημοσίευση [38]. Προκειμένου να εκτιμηθεί η σταθερότητα του αποτελέσματος, αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν, κάθε μελέτη με τη σειρά του είχε αφαιρεθεί από το συνολικό, και το υπόλοιπο ήταν αναλύονται πάλι. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του Stata έκδοση λογισμικού 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι ορίστηκε στο 0,05. Όλα τα P-τιμές ήταν δύο-ουρά.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Η συνδυασμένη αναζήτηση απέδωσε 85 αναφορές. Εβδομήντα τρία άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή προφανώς δεν πληροί τα κριτήρια ή επικαλυπτόμενες αναφορές (Σχήμα S1). Τέλος, συνολικά 12 μελέτες με 7088 περιπτώσεις και 7568 ελέγχους εξέτασαν τη σχέση μεταξύ του

CYP1A2

πολυμορφισμό και CRC περιλήφθηκαν στην τρέχουσα μετα-ανάλυση [22] – [33]. Μεταξύ αυτών, 11 μελέτες έχουν εντοπιστεί για το

CYP1A2

* F πολυμορφισμός, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 6370 περιπτώσεις και 6837 ελέγχους, καθώς και για το

CYP1A2

* C πολυμορφισμός 5 μελέτες εντοπίστηκαν καλύπτει συνολικά του 1283 περιπτώσεις και 1205 ελέγχους. Οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους για όλες τις μελέτες ήταν σύμφωνες με HWE. Τα χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

CYP1A2 * F και CRC Κίνδυνος

Σημαντική ετερογένεια του παρόντος μεταξύ των 11 μελετών από το

CYP1A2

* F πολυμορφισμός (P = 0,01). Εθνικότητα (Ρ = 0,02) και το μέγεθος του δείγματος (Ρ = 0,01) εξήγησε ένα μεγάλο μέρος της ετερογένειας, ενώ πηγή των ελέγχων (Ρ = 0.21), μέση ηλικία των περιπτώσεων (Ρ = 0,51) και τους ελέγχους (Ρ = 0,14), και κατανομή του φύλου των περιπτώσεων (P = 0,53) και ελέγχων (P = 0,99) εξήγησε λίγο ετερογένεια. Χρησιμοποιώντας τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα, η ανά-αλληλόμορφο συνολική Ή του μια παραλλαγή για CRC ήταν 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,04? Σχήμα 1) με αντίστοιχα αποτελέσματα σύμφωνα με κυρίαρχο γενετικό μοντέλο του 0,97 (95% CI: 0,89 -1.07, P = 0,68)

η

στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, σημαντικές συσχετίσεις διαπιστώθηκαν μεταξύ των Ασιατών σε όλες τις γενετικές μοντέλα (αντίθεση αλληλόμορφο: OR = 0.76, 95% CI:. 0,58 – 1,00? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.89, 95% CI: 0,77 – 0,99). Ωστόσο, απέτυχε να ανιχνεύσει οποιαδήποτε σχέση με CRC κίνδυνο για τους Καυκάσιους σε όλες τις γενετικές μοντέλα. Με την εξέταση υποομάδες πηγή ελέγχου, το OR ήταν 0,99 (95% CI: 0,93-1,05, P = 0,71) σε ελέγχους με βάση τον πληθυσμό σε σύγκριση με 0,69 (95% CI: 0,58 – 0,83, P & lt? 10

-4) σε έλεγχοι νοσοκομείο. Θυγατρική αναλύσεις του μεγέθους του δείγματος έδωσε ένα ανά αλληλόμορφο ή για μικρές μελέτες των 0.80 (95% CI: 0,70 – 0,91, P = 0,001)., Ενώ δεν υπάρχουν σημαντικές βρέθηκαν αποτελέσματα για μεγάλες μελέτες (Πίνακας 2)

Η

ένα οικόπεδο χοάνη από αυτές τις 11 μελέτες πρότειναν τη δυνατότητα της προτιμησιακής δημοσίευση των θετικών ευρημάτων σε μικρότερες μελέτες (δοκιμή Egger, P = 0.03, Εικόνα S2). Ανάλυση περιορίζεται στις 4 μελέτες με τουλάχιστον 500 περιπτώσεις (συνολικά 4512 περιπτώσεις και 4551 ελέγχους), η οποία θα πρέπει να είναι λιγότερο επιρρεπείς σε επιλεκτική δημοσίευση από μικρότερες μελέτες, έδωσε ένα OR 1,02 (95% CI: 0,95 έως 1,08, Ρ = 0,63 ). Δεν ετερογένεια ήταν παρόν μεταξύ των 4 μελέτες του

CYP1A2

* F πολυμορφισμός (P = 0,93). ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι καμία μελέτη επηρέασε τη συγκεντρωτική ή ποιοτικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι σταθερά.

CYP1A2 * C και CRC Κίνδυνος

Σε συνολική ανάλυση, ο κίνδυνος G αλληλόμορφο

CYP1A2

* Ο δεν συνδέονται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο CRC (Σχήμα 2). Όταν οι μελέτες κατανεμήθηκαν για την εθνικότητα, σημαντικοί κίνδυνοι βρέθηκαν μεταξύ των Ασιατών σε όλα γενετικό μοντέλο (G αλληλόμορφο: OR = 0.84, 95% CI: 0,72 – 0,97, P = 0,02? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.78, 95% CI: 0.65- 0,94, Ρ = 0,01). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για Καυκάσου πληθυσμούς σε όλες τις γενετικές μοντέλα. Περαιτέρω κατανεμημένες ανάλογα με την πηγή των ελέγχων, δεν υπάρχουν σημαντικές αποτελέσματα σε όλες τις γενετικές μοντέλα (Πίνακας 2).

Η

Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη δεν δείχνουν καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (Σχήμα S3), υποδηλώνοντας έτσι δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευσης μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται. δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για την παροχή περαιτέρω στατιστικά στοιχεία? Ομοίως, τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση (δοκιμή Egger, P = 0,14).

Συζήτηση

Αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση εξέτασε τις πολυμορφισμών του em

CYP1A2

και γενετική ευπάθεια στην CRC. Συνολικά, η μετα-ανάλυση συμμετέχουν 12 μελέτες για CRC συμπεριλαμβανομένων των 7088 περιπτώσεις και 7568 ελέγχους. Τα αποτελέσματά μας απέδειξαν

CYP1A2

* F πολυμορφισμός είναι ένας προστατευτικός παράγοντας κατά της CRC. Εκτός αυτού, σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε επίσης για το

CYP1A2

* C πολυμορφισμού μεταξύ των Ασιατών. Καθώς το μέγεθος του δείγματος ήταν σημαντικά μικρότερο για τις ασιατικές μελέτες, έτσι ώστε τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται σε περιορισμένο αριθμό μελετών που είχαν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει μια μικρή επίδραση ή μπορεί να έχουν δημιουργήσει μια εκτίμηση κυμάνθηκε κίνδυνο. Ως εκ τούτου, μεγαλύτερες μελέτες των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών, ιδίως μεταξύ των Ασιατών, που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας.

Σε μετα-ανάλυση, αξιολόγηση ετερογένεια πάντα διεξήχθη στη στατιστική ανάλυση. Έτσι, αρκετές υποομάδα μετα-αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, και την πηγή ελέγχου. Μετά από στρωματοποίηση ως προς την εθνικότητα, σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ των Ασιατών, αλλά όχι μεταξύ των Καυκασίων, μια πιθανή αντανάκλαση των διαφορών στο γενετικό υπόβαθρο και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος στην αιτιολογία. Στην πραγματικότητα, η κατανομή της λιγότερο συχνές * αλληλόμορφο F ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των διαφόρων φυλών, με επικράτηση του -35% στους Ασιάτες, και ~27% μεταξύ των Καυκασίων, γεγονός που υποδηλώνει μια πιθανή εθνοτική διαφορά. Από την άλλη πλευρά, είναι πιθανό ότι παραλλαγή σε αυτό το τόπο έχει μέτρια επίδραση στην CRC, αλλά περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επικρατήσει στην πρόοδο του CRC, και να συγκαλύψουν τα αποτελέσματα αυτής της παραλλαγής. Ειδικά περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως ο τρόπος ζωής και το κάπνισμα τσιγάρων έχουν ήδη μελετηθεί καλά τις τελευταίες δεκαετίες [28]. Οι απερίσκεπτος παράγοντες αναμειγνύονται μαζί μπορεί να καλύψει το ρόλο του

CYP1A2

πολυμορφισμό. Έτσι, ακόμη και αν η παραλλαγή έχει μια αιτιώδη επίδραση στην καρκίνο του παχέος εντέρου, μπορεί να πάρει ένα μεγάλο χρονικό διάστημα που πρέπει να τηρούνται. Τέλος, διάφοροι πληθυσμοί συνήθως έχουν διαφορετικά πρότυπα ανισορροπία σύνδεσης. Ένας πολυμορφισμός μπορεί να είναι σε στενή σύνδεση με μια άλλη κοντινή παραλλαγή αιτιώδης σε μία εθνοτική πληθυσμού, αλλά όχι σε κάποιο άλλο. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά πηγή έλεγχο, διαπιστώσαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

CYP1A2

* F φορείς και CRC κινδύνου για ανιχνεύονται σε μελέτες του νοσοκομείου με βάση αλλά όχι σε πληθυσμιακές μελέτες. Αυτός ο λόγος μπορεί να είναι ότι το νοσοκομείο με βάση μελέτες που έχουν κάποιες προκαταλήψεις, διότι οι εν λόγω έλεγχοι μπορούν να αντιπροσωπεύουν μόνο ένα δείγμα της κακής ορίζεται πληθυσμό αναφοράς, και μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού πολύ καλά, ιδιαίτερα όταν οι γενότυποι στο πλαίσιο έρευνας που σχετίζονται με το νοσηρές καταστάσεις που μπορεί να έχουν οι έλεγχοι νοσοκομείο. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιώντας ένα κατάλληλο και αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού με βάση άτομα ελέγχου είναι πολύ σημαντικό να μειωθούν οι προκαταλήψεις σε τέτοιες γενετικές μελέτες σύνδεσης.

CYP1A2 είναι ένας επαγώγιμος φάσης Ι που μεταβολίζουν ένζυμο το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό του HCAs [39 ]. Η

CYP1A2

* F (164Α → C) πολυμορφισμός είναι κοινό μεταξύ των Καυκασίων [21] και μπορεί να εξηγήσει την αναφερόμενη διακύμανση

CYP1A2

ικανότητα επαγωγής [19]. Το A αλληλόμορφο σχετίζεται με την υψηλότερη ενζυμική δράση σε σύγκριση με την πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το αλληλόμορφο C [19]. Ως εκ τούτου, μια τροποποίηση επίδραση αυτού του SNP για την επίδραση της HCAs επί CRC κινδύνου είναι εύλογη. Ωστόσο, με ποιο τρόπο το αλληλόμορφο C επηρεάζει επαγωγιμότητα και η δραστικότητα του ενζύμου δεν είναι σαφής. Μελέτες του

CYP1A2

* F πολυμορφισμός και η δραστηριότητα της πρωτεΐνης σε ανθρώπους έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα στοιχεία. Τόσο ο A /A και κάθε αλληλόμορφο C είτε είχαν καμία επίδραση [40] – [42], ή αυξημένη ή μειωμένη δραστηριότητα [19], [21], [30], [43]. Διάφοροι δείκτες έχουν χρησιμοποιηθεί για να εκτιμηθεί η δραστικότητα της πρωτεΐνης (μεταβολίτες ουρικής καφεΐνη, αναλογία μεταβολική πλάσμα, ακράτεια μεταβολίτες PhIP, κλοζαπίνη συγκεντρώσεις ορού), το οποίο καθιστά δύσκολη τη σύγκριση των αποτελεσμάτων από διάφορες μελέτες. Μια Κορέας μελέτη χρησιμοποίησε το τεστ πρόκλησης καφεΐνης ουροποιητικού για να αναλύσει την ένωση φαινότυπο γονότυπο και διαπίστωσε ότι η δραστηριότητα CYP1A2 σε υγιείς καπνιστές με το αλληλόμορφο C ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε άτομα με Α /Α γονότυπος [30]. Οι συχνότητες γονοτύπου του

CYP1A2

* F πολυμορφισμός στην κορεατική μελέτη [30] ήταν συγκρίσιμα με το αποτέλεσμα αυτής της μελέτης και άλλες Καυκάσου μελέτες [19], [33]. Για να διευκρινιστεί η επίδραση του

CYP1A2

* F πολυμορφισμός στη δραστηριότητα, πανομοιότυπες μεθόδους για τη μέτρηση της δραστηριότητας θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε πρόσθετες μελέτες για την ενίσχυση της κατανόησης των ενώσεων γονοτύπου-φαινοτύπου. Η

CYP1A2

* F πολυμορφισμός βρίσκεται στο ιντρόνιο 1 και διαφοροποίηση της δραστηριότητας μπορεί να οφείλεται σε δύο περιβαλλοντικές εκθέσεις και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου [20]. Δυστυχώς, πολύ λίγοι από περιελάμβανε μελέτες διερευνούν την αλληλεπίδραση μεταξύ

CYP1A2

γονότυπο και την έκθεση παράγοντας κινδύνου για το περιβάλλον, όπως οι συνήθειες του καπνίσματος. Αυτό πιθανώς οφείλεται στο χαμηλό στατιστική ισχύ των επιμέρους μελετών για την ανίχνευση αλληλεπιδράσεων. Για,

CYP1A2

* C η λειτουργική σημασία του

CYP1A2

* C αλληλόμορφο παραμένει ασαφής. Ορισμένες μελέτες διαπίστωσαν μειωμένη δραστικότητα ενζύμου ή την επαγωγιμότητα που συνδέεται με την Α αλληλόμορφο [18], [44]. Άλλες μελέτες δεν βρήκαν διαφορά στις δραστηριότητες ενζύμου ή επαγωγιμότητας μεταξύ της G και Α αλληλόμορφα [21], [45]. Μια μελέτη ανέφερε ο Α αλληλόμορφο συνδεόταν με αυξημένη δραστηριότητα του CYP1A2 [46]. Πρόσφατα, Wang et al. [47] ανέφεραν μία μετα-ανάλυση και βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ

CYP1A2

* F και η γενετική προδιάθεση στον καρκίνο μεταξύ των Ασιατών. Ωστόσο, οι ασιατικές εκθέσεις πληθυσμού στη μελέτη περιλαμβάνουν ένα μίγμα διαφόρων τύπων καρκίνου. Καθώς ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη και ετερογενής νόσος, διαφορετικοί τύποι καρκίνου μπορούν να έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς βιολογικής που στηρίζουν την ετερογένεια των όγκων. Έτσι, η επίδραση του μοναδικό γενετικό παράγοντα για τον κίνδυνο του καρκίνου του μπορεί να είναι πιο έντονη στην παρουσία άλλων κοινών παραγόντων γενετικών ή περιβαλλοντικών κινδύνων όπως το κάπνισμα, λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας. Επιπλέον, το αποτέλεσμα αυτό θα μπορούσε να οφείλεται σε περιορισμένο αριθμό περιλαμβάνονται μελέτες που είχαν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει μια μικρή επίδραση. Στην παρούσα μελέτη, εστιάσαμε στο

CYP1A2

και γενετική ευπάθεια στην CRC η οποία μειώθηκε σημαντικά η ετερογένεια των όγκων. Επιπλέον, ερευνήσαμε πιθανές πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Εκτός αυτού, τα αποτελέσματα μας δείχνουν μια υπερεκτίμηση της πραγματικής γενετική συσχέτιση με μικρές μελέτες, σύμφωνα με το φαινόμενο που είναι γνωστό ως «κατάρα του νικητή» [48], [49].

Πολλά περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αντιμετωπιστούν . Πρώτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα όλα τα επιμέρους ανεπεξέργαστα δεδομένα, τα οποία θα επιτρέψουν την προσαρμογή άλλων συν-παραλλαγές όπως η ηλικία, το πόσιμο κατάσταση, την κατανάλωση τσιγάρων και άλλων τρόπου ζωής. Δεύτερον, το μέγεθος του δείγματος ήταν ακόμη σχετικά μικρό για την στρωματοποιημένη ανάλυση. Τρίτον, οι περισσότεροι από τους περιλαμβάνονται μελέτες έχουν διεξαχθεί σε Καυκάσιους και μερικά για Ασιάτες, έτσι ώστε τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Περαιτέρω μελέτες που αφορούν τους πληθυσμούς και σε άλλους τομείς που απαιτείται για να μειώσει την εθνική παραλλαγή που παράγεται προκαταλήψεις.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι το

CYP1A2

* C και

CYP1A2

* F πολυμορφισμός συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο CRC για ασιατικούς πληθυσμούς. Είναι επίσης γνωστό ότι η παθογένεση του CRC είναι πολύπλοκη και πολυγενετικής στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών, με αρκετά γονίδια, το καθένα με ένα μικρό έως μέτριο αποτέλεσμα, ατομικά, μαζί ή σε συνδυασμό με σημαντικά περιβαλλοντικά καθοριστικούς παράγοντες. Μεγαλύτερες μελέτες των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών, ιδιαίτερα με λεπτομερείς ατομικές πληροφορίες, που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1. διάγραμμα ροής

των βιβλιογραφική έρευνα για μελέτες που εξετάζουν

CYP1A2

πολυμορφισμό του γονιδίου και του κινδύνου CRC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2 .

Χωνί οικόπεδο μελέτες του

CYP1A2

* F πολυμορφισμός και CRC που δείχνει μια πιθανή υπέρβαση των μικρότερων μελετών με εντυπωσιακά θετικά ευρήματα πέραν του 95% CI

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481 .s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Χωνί οικόπεδο για τη συσχέτιση μεταξύ και

CYP1A2

* C και του κινδύνου CRC? δοκιμή Egger ήταν επίσης για να διερευνηθεί η συμμετρία του οικοπέδου χωνί (

P

= 0,14)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481.s003

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1 .

doi: 10.1371 /journal.pone.0071481.s004

(DOC)