Αφηρημένο

Ιστορικό

Μια πρόσφατη γονιδίωμα του καρκίνου των ωοθηκών ευρεία μελέτη σύνδεσης (GWAS) εντόπισε μια θέση στην 9p22 σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Η πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) δείκτες εντοπίζονται με το

BNC2

γονίδιο, το οποίο έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη των ωοθηκών.

Μέθοδοι

Αναλύσαμε τη σύνδεση των 9p22 SNPs με διακολπικό υπερήχων (TVU) διαλογή αποτελέσματα και CA-125 επίπεδα αίματος από τους συμμετέχοντες, χωρίς καρκίνο των ωοθηκών στο προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, και Trial screening καρκίνο των ωοθηκών (PLCO)? 1.106 γυναίκες με ικανοποιητικά αποτελέσματα εξέτασης με υπερήχους και είναι διαθέσιμη τον προσδιορισμό του γονότυπου πληροφορίες συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Αποτελέσματα

Παρατηρήσαμε μια σημαντικά αυξημένο κίνδυνο παθολογικής ύποπτα αποτελέσματα TVU για επτά SNPs στο 9p22, με αναλογίες πιθανοτήτων μεταξύ 1,68 (95% CI: 1,04 – 2,72) για rs4961501 και 2,10 (95% CI: 1,31 – 3,38) για rs12379183. Σύλλογοι περιορίστηκαν σε ανώμαλη ύποπτα ευρήματα στην πρώτη οθόνη TVU. Εμείς δεν τήρησε τη σύνδεση μεταξύ 9p22 SNPs και CA-125 επίπεδα.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι 9p22 SNPs, τα οποία βρέθηκαν να σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε πρόσφατη GWAS, συνδέονται με υπερηχογραφικά διαγνώσιμες ανωμαλίες των ωοθηκών. Τα αποτελέσματά μας επιβεβαιώνουν την ορθότητα της 9p22 τόπου για ωοθηκών βιολογία. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να κατανοήσουν την πολύπλοκη σχέση μεταξύ των ανωμαλιών διαλογής και των ωοθηκών καρκινογένεση και να αξιολογήσει κατά πόσον αυτή η θέση μπορεί να επηρεάσει τη διαστρωμάτωση του κινδύνου του προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου των ωοθηκών

Παράθεση:. Wentzensen Ν, Μαύρο A, Jacobs K, Γιανγκ HP , Berg CD, Caporaso Ν, et al. (2011) γενετική παραλλαγή στο 9p22 σχετίζεται με μη φυσιολογικές ωοθηκών Αποτελέσματα υπερήχων στη δίκη Screening του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών. PLoS ONE 6 (7): e21731. doi: 10.1371 /journal.pone.0021731

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Ιανουαρίου του 2011? Αποδεκτές: 10, Ιουνίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 7, Ιούλ, 2011

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Τμήματος Επιδημιολογίας Καρκίνου και Γενετικής και από τις συμβάσεις από το Τμήμα Πρόληψης Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, ΝΙΗ, DHHS. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. LR απασχολείται από Westat, Inc., μιας εταιρείας που χρησιμεύει ως Μελέτης PLCO συντονιστικό Κέντρο. Η σχέση αυτή δεν επηρεάζει την τήρηση των συγγραφέων στα PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Οι άλλοι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η 8

ου πιο κοινή μορφή καρκίνου και 5

ου κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο μεταξύ των γυναικών στις ΗΠΑ [1]. Επί του παρόντος, οι διαθέσιμες στρατηγικές έγκαιρης ανίχνευσης που βασίζονται στη μέτρηση του ορού CA-125 και διακολπικό υπερηχογράφημα (TVU) [2], [3]. Ωστόσο, αυτές οι δοκιμές δεν έχουν δείξει να βελτιώνουν τη θνησιμότητα από καρκίνο των ωοθηκών? οι περισσότερες γυναίκες παρουσιάζουν σε προχωρημένα στάδια της νόσου [4].

Η χρήση των TVU παρεμποδίζεται από ψευδώς θετικά ευρήματα, με αποτέλεσμα την άσκοπη χειρουργικές επεμβάσεις με πιθανές επιπλοκές [5], [6]. Στο αρχικό γύρο διαλογής στον προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, και Δίκη Έλεγχος του καρκίνου των ωοθηκών (PLCO), 1338 από 28.816 γυναίκες (4,6%) βρέθηκαν να έχουν μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU, αλλά ανιχνεύτηκαν μόνο 13 διηθητικού καρκίνου, που μεταφράζεται σε μια θετική προγνωστική αξία μόνο 1% [2]. Μια πρόσφατη αξιολόγηση των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων των δοκιμών TVU στο PLCO έδειξε ότι μια ευρεία ποικιλία των καλοηθών αλλαγές -όχι σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών κινδύνου ευθύνονται για παθολογικά ευρήματα υπέρηχο [7]. Μια καλύτερη κατανόηση της αιτιολογίας του καρκίνου των ωοθηκών είναι απαραίτητη η ανάπτυξη βελτιωμένων στρατηγικών έγκαιρης διάγνωσης και πρόληψης. Ομοίως, απαιτούνται νέες προσεγγίσεις για τον προσδιορισμό του υποσυνόλου των γυναικών υψηλού κινδύνου που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τις τρέχουσες ρυθμίσεις ελέγχου.

Μια πρόσφατη μελέτη του γονιδιώματος μεγάλη ένωση εντόπισε την πρώτη θέση των ωοθηκών ευαισθησία του καρκίνου με γονιδίωμα-ευρεία σημασία [8]. Ένα τόπο επί 9p22 συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών? η πιο σημαντική SNP είναι rs3814113 (λόγος πιθανοτήτων = 0,82? p

τάση 5,1 × 10

-19). Ο τόπος περιλαμβάνει το

basonuclein 2

(

BNC2

) γονίδιο? οκτώ SNPs βρίσκονταν εντός ιντρόνιο 2 του γονιδίου.

BNC2

εκφράζεται έντονα σε αναπαραγωγικούς ιστούς και ειδικά εμπλέκονται στην ανάπτυξη ωοκυττάρων [9], [10]. Εδώ, αναλύσαμε τη σύνδεση των 9p22 SNPs με μη φυσιολογικά αποτελέσματα των ωοθηκών ελέγχου μεταξύ των γυναικών σε PLCO χωρίς καρκίνο των ωοθηκών.

Υλικά και Μέθοδοι

Έχουμε συμπεριλάβει όλες τις 1.106 γυναίκες με τα δεδομένα TVU και γονιδιώματος σε επίπεδο σάρωσης στοιχεία που καλύπτουν την περιοχή 9p22 από το βραχίονα ελέγχου PLCO (σύνολο n = 39.115 από τους οποίους n = 34.261 δεν είχαν πριν από ωοθηκεκτομή). Κάθε ένα από τα κέντρα διαλογής 10 που λαμβάνονται τοπικές έγκριση Institutional Review Board για τη διεξαγωγή της δίκης. NCI Institutional Review Board Έγκριση λήφθηκε για τη διεξαγωγή του γονότυπου μεταξύ των γυναικών που συμφώνησαν να συμμετάσχουν σε γενετικές μελέτες. Συμπεριλάβαμε μόνο γυναίκες με ικανοποιητικά αποτελέσματα TVU και γονοτύπου πληροφορίες για τουλάχιστον ένα από τα SNPs στο 9p22 προηγουμένως βρεθεί να σχετίζεται με καρκίνο [8] ωοθηκών. Συνολικά, 568 ελέγχους και 538 περιπτώσεις από μελέτες γονιδιώματος ευρύ ένωση του παγκρέατος, των πνευμόνων, της ουροδόχου κύστης, του μαστού, νεφρών, τον καρκίνο του παχέος εντέρου, και του γλοιώματος συμπεριλήφθηκαν [11], [12]. Ο Πίνακας 1 δείχνει την κατανομή των περιπτώσεων καρκίνου από το site με τα αντίστοιχα αποτελέσματα TVU. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι περισσότεροι καρκίνοι αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης των PLCO και δεν ήταν παρόντες στην οθόνη βασική TVU. TVU πραγματοποιήθηκε στην αρχική επίσκεψη και ετησίως για τέσσερα χρόνια, σύμφωνα με το πρωτόκολλο PLCO στα κέντρα διαλογής [13]. αποτελέσματα TVU είχαν χαρακτηριστεί ως φυσιολογική? ανώμαλη όχι ύποπτη για καρκίνο των ωοθηκών? και μη φυσιολογικό, ύποπτα για καρκίνο των ωοθηκών όπως περιγράφηκε προηγουμένως [2]. Οι γυναίκες με ύποπτα ευρήματα που αναφέρονται για την παρακολούθηση [14]. Ωοθήκες μετρήθηκαν κατά μήκος των μειζόνων και ελασσόνων αξόνων τόσο εγκάρσια και διαμήκη επίπεδα, και το επίμηκες τύπο ελλειψοειδές (πλάτος Χ ύψος Χ πάχος × 0.523) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του όγκου της κάθε ωοθήκης και /ή κύστεις. Εν συντομία, οι ακόλουθες διαπιστώσεις θεωρήθηκαν μη φυσιολογική ύποπτο, δηλαδή διαλογή θετικό: ωοθηκών όγκο & gt? 10 εκατοστά

3? όγκος κύστη & gt? 10 εκατοστά

3? οποιοδήποτε στερεό περιοχή ή θηλώδη προεξοχή που εκτείνεται μέσα στην κοιλότητα ενός κυστική ωοθηκών όγκου οποιουδήποτε μεγέθους? ή οποιοδήποτε μικτό (στερεά /κυστική) συστατικό μέσα σε ένα κυστικό όγκο των ωοθηκών. CA-125 μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τη ραδιοανοσολογική Centocor CA-125II σε ορό που παρασκευάζονται και καταψύχονται εντός 2 ωρών από την κλήρωση του αίματος [2].

Η

Γονοτυπικές πραγματοποιήθηκε στο Μηχανισμό Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου Πυρήνας Γονοτυπικές και Fred Hutchinson Cancer Research Center στο HumanHap550 Infinium II και Ανθρωπίνων 610-Quad μάρκες (Illumina, San Diego, CA). ελέγχου της ποιότητας γονοτυπική ακολούθησε πρότυπες διαδικασίες στην Εγκατάσταση Πυρήνα γονοτυπική [11], [12]: επιλέχθηκαν δείγματα DNA για γονοτυπική βασίζεται σε μέτρα ελέγχου της ποιότητας προ-γονοτυπική εκτελούνται για την GWAS στην Εγκατάσταση Πυρήνα προσδιορισμού του γονότυπου. Δείγματα με ποσοστό ολοκλήρωσης λιγότερο από το 98% αποκλείστηκαν από τις δοκιμασίες ανάλυσης και SNP με ποσοστά τόπο κλήσης χαμηλότερο από το 90% εξαιρέθηκαν. SNPs με ακραία αναχωρήσεις από Hardy-Weinberg αναλογίες (

P

& lt? 1 × 10

-7) εξαιρέθηκαν από την πρωτογενή αναλύσεις λόγω της αυξημένης πιθανότητας τους ψευδή ενώσεων που οφείλονται σε προβληματική αναλύσεις ή του γονότυπου κλήση. Δέκα 9p22 SNPs που εντοπίζονται στην ωοθηκών GWAS περάσει αυτές τις μετρήσεις ελέγχου ποιότητας και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση:. Rs10756819, rs10810666, rs10962656, rs12379183, rs12379687, rs1339552, rs2153271, rs3814113, rs4961501, rs7861573

Αποτελέσματα TVU διαχωρίστηκαν μεταξύ τους σε ανώμαλη ύποπτες εναντίον φυσιολογικά και μη φυσιολογικά δεν ύποπτες. ενώσεις SNP μελετήθηκαν σε σχέση με τα τρία αποτελέσματα: Η TVU οδηγήσει στην πρώτη οθόνη που πραγματοποιείται, οι πιο σοβαρές TVU αποτέλεσμα του συνόλου των οθονών, και η πιο σοβαρή περιστατικό TVU αποτέλεσμα (δηλαδή μετά την αφαίρεση των εξετάσεων με μη φυσιολογικά αποτελέσματα της εξέτασης στην πρώτη οθόνη). Χρησιμοποιήσαμε πρόσθετο μοντέλα που ορίζει το έλασσον αλληλόμορφο ως αλληλόμορφο κινδύνου να μελετήσει τη σύνδεση των 9p22 SNPs με ανώμαλη ύποπτα αποτελέσματα TVU περιορίζεται σε Καυκάσου άτομα. Τρέξαμε αργού μοντέλα και μοντέλα προσαρμοσμένο για την ηλικία ως συνεχής μεταβλητή. Για τις αναλύσεις ευαισθησίας, έχουμε εκ νέου έτρεξε τα μοντέλα εκτός από τα άτομα που είχαν γονότυπου στο Fred Hutchinson Κέντρο Καρκίνου, αλλά δεν βλέπω καμία επίδραση που σχετίζονται με την τοποθεσία του γονότυπου. Μια ανάλυση ευαισθησίας περιορίζεται να ελέγξει τις γυναίκες μόνο δεν άλλαξε την κατεύθυνση των αποτελεσμάτων. Χρησιμοποιήσαμε τη διόρθωση Bonferroni ως συντηρητική προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις (n = 10), μειώνοντας το όριο σημαντικότητας έως 0,005. Στη συνέχεια, μελετήσαμε τον κίνδυνο της μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU σχετίζεται με συνδυασμούς 0-2, 3-5, 6-8 και ελάσσονα αλληλόμορφα από τα τέσσερα πιο σημαντικά συνδεδεμένες SNPs (rs10756819, rs12379183, rs3814113 και rs7861573). Επιπλέον, έχουμε συνδυασμό των δύο τουλάχιστον συσχετίζονται SNPs (rs7861573 και rs10810666, Σχήμα 1) και μελέτησε τη συσχέτιση με μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU τη δημιουργία τριών κατηγοριών: Ομόζυγος μεγάλες αλληλόμορφα σε δύο SNPs, ένα SNP με ομόζυγο μεγάλες αλληλόμορφα, και δεν SNP με ομόζυγο μεγάλες αλληλόμορφα. Σε όλες τις γυναίκες, αναλύσαμε τη σχέση μεταξύ 9p22 SNPs και του όγκου των ωοθηκών σε ηλικιακές ομάδες 5 ετών και από μεμονωμένους γονότυπους για rs12379183 και rs3814113. Περαιτέρω, μεταξύ των 43 Καυκάσιοι γυναίκες με μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU και τα δεδομένα του γονότυπου διαθέσιμα, διερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ των ειδικών χαρακτηριστικών TVU συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των κύστεων, διαμέτρου κύστη, και ο όγκος κύστη με γονότυπους (διαχωρίστηκαν μεταξύ τους, όπως AA εναντίον ΑΒ /ΒΒ) της rs10756819, rs12379183 και rs3814113 .. Επιπλέον, διερευνήσαμε τη συσχέτιση των 9p22 SNPs με CA-125 επίπεδα κατά την έναρξη και με την υψηλότερη CA-125 μετρούμενα επίπεδα σε όλες τις επισκέψεις διαλογής στρωματοποίηση κατά ομάδες ηλικιών 5 ετών σε όλη την ηλικιακή ομάδα των γυναικών περιλαμβάνονται στις η ανάλυση αυτή (η ηλικία κατά την έναρξη: 55 – 74 ετών). Haploview (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί κατά ζεύγη ανισορροπία σύνδεσης (LD) μοτίβα μεταξύ όλων των γυναικών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση [15]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SAS (SAS 9.1, SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Το LD-οικόπεδο δημιουργήθηκε με Haploview με βάση r

2 από τους 10 SNPs σε 9p22 σε 992 Καυκάσιος γυναίκες με προσδιορισμό του γονότυπου των πληροφοριών και διακολπικό υπερηχογράφημα αποτελέσματα διαθέσιμη.

Η

αποτελέσματα

Συνολικά, 96 από τις 1106 γυναίκες που περιλαμβάνονται στην ανάλυση αυτή είχε αποτελέσματα διαλογής ανώμαλη TVU (8,7%) σε οποιαδήποτε προβολή επίσκεψη. Σε 50 γυναίκες, μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU βρέθηκαν στην πρώτη επίσκεψη διαλογής PLCO (βασική μη φυσιολογικό αποτέλεσμα TVU), στις υπόλοιπες 46 γυναίκες, το μη φυσιολογικό αποτέλεσμα TVU αναφέρθηκε μετά από μια αρχικά φυσιολογικό εύρημα (περιστατικό μη φυσιολογικό αποτέλεσμα TVU).

Ο Πίνακας 1 δείχνει τα δημογραφικά και χαρακτηριστικά παράγοντας κινδύνου των γυναικών περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση, ομαδοποιούνται σε τρεις κατηγορίες: ανώμαλη αποτέλεσμα TVU κατά την έναρξη, το περιστατικό μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU, και φυσιολογικά αποτελέσματα TVU. Εκτός από τη φυλή και προηγούμενο ιστορικό καλοηθών κύστεων ή όγκων της ωοθήκης, κανένα από τα δημογραφικά ή παράγοντες κινδύνου συνοψίζονται στον Πίνακα 1 που σχετίζεται με ύποπτες αποτελέσματα TVU. Όλες οι επόμενες αναλύσεις περιορίζονται μόνο σε Καυκάσιους, αφήνοντας 43 γυναίκες με αρχική ανώμαλη, 37 γυναίκες με περιστατικό ανώμαλη, και 912 γυναίκες με μη ύποπτα αποτελέσματα TVU.

Δύο SNPs, rs10756819 (OR = 1,48, p = 0,025 ) και rs12379183 (OR = 1,46, p = 0,046), έδειξε σημαντική συσχέτιση με ένα μη φυσιολογικό αποτέλεσμα TVU ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ενώ δύο άλλες SNPs, rs3814113 και rs7861573, παρουσίασε οριακά σημαντικά αποτελέσματα. Καμία από αυτές τις ενώσεις ήταν σημαντική μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. Μετά τον περιορισμό με την επικράτηση παθολογικά ευρήματα TVU ως αποτέλεσμα μόνο, η επίδραση αυξήθηκε σημαντικά: Όλες οι δέκα SNPs στο 9p22 έδειξαν αυξημένη ΕΑΠ για ύποπτα αποτελέσματα TVU στην πρώτη οθόνη (Πίνακας 2) και επτά SNPs παρουσίασαν σημαντική ΕΑΠ: rs12379183 (OR 2,10? P = 0.002), rs10756819 (OR 2,00? p = 0,002), rs7861573 (OR 1,99? p = 0,005), rs3814113 (OR 1,93? p = 0,005), rs10962656 (OR 1,73? p = 0,042), rs10810666 (OR 1,72? ρ = 0.031), και rs4961501 (OR 1,68? p = 0.04)? οι πρώτες τέσσερις ενώσεις παρέμεινε σημαντική μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. Όταν τον περιορισμό των αποτελεσμάτων TVU με τα ευρήματα περιστατικό, κανένας από τους SNPs σχετίστηκαν με ύποπτα αποτελέσματα εξέτασης. Ρύθμιση για την ηλικία δεν άλλαξε αυτά τα αποτελέσματα.

Η

Το σχήμα 1 δείχνει μια LD χάρτη των 10 SNPs αναλύονται στις γυναίκες από PLCO που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση. Συνδυασμούς αλληλομόρφων κινδύνου από τις τέσσερις σημαντικότερες SNPs έδειξε σημαντικές συσχετίσεις με ύποπτα αποτελέσματα TVU στην πρώτη οθόνη (ή 1,95? P = 0,003). Οι γυναίκες με συνδυασμούς των δύο τουλάχιστον συσχετίζονται σημαντικά SNPs (rs7861573 και rs10810666? R

2 = 0,29? D ‘= 0,63 σε αυτόν τον πληθυσμό) είχαν OR 1,61 (p = 0,007) για ύποπτα αποτελέσματα διαλογής (πίνακας 3).

η

Εμείς διερευνηθεί η συσχέτιση της 9p22 SNPs με χαρακτηριστικά TVU και τα επίπεδα CA-125. Για το SNP rs12379183 που έδειξε την ισχυρότερη επίδραση σε αυτή την ανάλυση, παρατηρήσαμε μια τάση αύξησης του όγκου των ωοθηκών αποτιμώνται στο πρώτο υπερηχογράφημα που σχετίζονται με αλληλόμορφα κινδύνου σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Για το SNP rs3814113 που είχε πιο έντονα σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [8], η αύξηση των ωοθηκών όγκο που σχετίζεται με τα αλληλόμορφα κινδύνου παρατηρήθηκε μόνο στην ηλικιακή ομάδα 55-59 ετών (Πίνακας 4). Αναλύσαμε τη σύνδεση των 9p22 γονότυπων με τον αριθμό, τη διάμετρο, και ο όγκος των κύστεων μεταξύ των γυναικών με μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU (Πίνακας 5). Είναι ενδιαφέρον ότι, οι γυναίκες που φέρουν ελάσσονα αλληλόμορφα είχαν λιγότερες κύστεις, με μέσο αριθμό 2,22 σε γυναίκες με δύο μεγάλες αλληλόμορφα vs. 1.18 σε γυναίκες με τουλάχιστον ένα ελάχιστο αλληλόμορφο από rs10756819 (p = 0.01). Σε αντίθεση, ο όγκος κύστη ήταν μη σημαντικά υψηλότερη στις γυναίκες που φέρουν τουλάχιστον ένα ελάχιστο αλληλόμορφο. Εμείς δεν τήρησε τη σύνδεση μεταξύ 9p22 SNPs και περαιτέρω χαρακτηριστικά TVU όπως ο όγκος κύστη και άλλα χαρακτηριστικά κύστη. Για να αναλυθεί αν 9p22 SNPs συσχετίστηκαν με τα επίπεδα CA-125, συγκρίναμε τις διαμέσους του πρώτου και τις μέγιστες CA-125 τιμές με το γονότυπο. Κανένας από τους 10 SNPs που μελετήθηκαν παρουσίασαν συσχέτιση με τα επίπεδα του CA-125 (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Συζήτηση

Ένα μεγάλο κοινοπραξιών προσπάθεια GWAS εντοπίστηκαν πρόσφατα αρκετές SNPs στο 9p22 που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών [8]. Τα SNPs βρίσκονται στην περιοχή του

BNC2

γονιδίου που εμπλέκεται στην ανάπτυξη των ωοθηκών [9], [10]. Παρακινούμενος από αυτούς τους ανεξάρτητους πριν από ευρήματα στην 9p22 /

BNC2

και των ωοθηκών βιολογία επιδιώξαμε να αντλήσει TVU και γενετικών δεδομένων για να μελετήσουν τη σχέση μεταξύ της γενετικής ποικιλότητας και παθολογικά ευρήματα υπερηχογράφημα ωοθηκών. Η μελέτη μας είναι ένα παράδειγμα μια εξερεύνηση των βιολογικών μηχανισμών παρακάτω GWAS. Ωοθηκών προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου με τη χρήση υπερήχων και CA-125 δοκιμή αυτή τη στιγμή αξιολογείται σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες στις ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο. Προηγούμενες αναλύσεις στο PLCO έχουν δείξει ότι η θετική προγνωστική αξία της ανίχνευσης TVU με βάση είναι χαμηλή? σχεδόν όλες οι γυναίκες με μη φυσιολογικά ευρήματα υπέρηχο δεν έχουν και δεν αναπτύσσουν καρκίνο των ωοθηκών [2]. Ως εκ τούτου, το κάνουμε να εξετάσει αυτά τα ευρήματα TVU ως υποκατάστατα για βιολογικές αλλαγές που συμβαίνουν στην ωοθήκη (με καρκινογόνες αλλαγές είναι μία επιλογή), και όχι υποκατάστατα για τον καρκίνο.

Στη μελέτη μας, των γυναικών χωρίς καρκίνο των ωοθηκών, παρατηρήθηκε μία σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανώμαλης ύποπτα αποτελέσματα TVU για αρκετές SNPs στο 9p22 που έχουν βρεθεί να σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [8]. Δεν περιμέναμε ότι SNPs που σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών θα συσχετίζονται θετικά με ανωμαλίες στον υπέρηχο. Αν και τα ευρήματα φαίνεται περίπλοκο με την πρώτη ματιά, είναι κατανοητό ότι SNPs βρέθηκαν να μειώνουν τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών μπορεί να σχετίζεται με την επικρατούσα παθολογικά ευρήματα TVU.

Εμείς διερευνηθεί η συσχέτιση της 9p22 γονότυπων με μορφολογικά χαρακτηριστικά που καταγράφονται κατά τη διάρκεια TVU σε γυναίκες με μη φυσιολογικά αποτελέσματα διαλογής TVU. Παρά το γεγονός ότι οι αριθμοί ήταν περιορισμένες, παρατηρήσαμε ότι οι γυναίκες που μεταφέρουν ανήλικα 9p22 αλληλόμορφα είχε χαρακτηριστικά υπερήχων που αντιστοιχεί στο συγκρότημα κύστεις των ωοθηκών [16]. Σε μια προηγούμενη ανάλυση PLCO, γυναίκες με σύνθετη κύστεις δεν βρέθηκαν να μοιράζονται καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου για ωοθηκών κακοήθειας [16]. Σε μια πιο πρόσφατη ανάλυση PLCO, ο κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες με επικρατούσα κύστες ήταν ελαφρώς, αλλά μη σημαντικά χαμηλότερα σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς κύστεις [17]. Δυστυχώς, οι εκθέσεις ιστολογία της καλοήθους αποτελέσματα στις γυναίκες υποβάλλονται σε θεραπεία για μη φυσιολογικά αποτελέσματα TVU δεν συλλέγονται συστηματικά σε PLCO και δεν θα μπορούσε να αξιολογηθεί σε σχέση με 9p22 γονότυπους.

Το πιο σημαντικό, τα ευρήματά μας απαιτούν ανεξάρτητη επιβεβαίωση, η οποία είναι προκλητική, καθώς υπάρχουν μόνο λίγες πηγές που παρέχουν πληροφορίες τόσο διαλογής TVU και γενετικά δεδομένα από μια μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό. Εάν επιβεβαιωθεί, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι ορισμένα γονίδια δυνητικά προστασίας κατά του καρκίνου των ωοθηκών στην πραγματικότητα συνδέονται με ύποπτα ευρήματα TVU, όπως η αύξηση του όγκου των ωοθηκών ή σύνθετες κύστεις που σταδιακά προκύπτουν επί δεκαετίες και ανιχνεύονται στην πρώτη οθόνη TVU.

Οι βιολογία της ανάπτυξης του καρκίνου των ωοθηκών δεν είναι καλά κατανοητός. Έχει προταθεί ότι αδιάκοπες ωορρηξία, που σχετίζεται με την επαναλαμβανόμενη διάσπαση και μικρο-τραύματα της επιφάνειας επιθηλίου των ωοθηκών, μπορεί να οδηγήσει σε αρχική μετατροπή [18]. Άλλες θεωρίες προτείνουν ότι η ορμονική διέγερση του επιθηλίου, ιδιαίτερα από τα οιστρογόνα και οι μεταβολίτες των οιστρογόνων, μπορεί να ξεκινήσει καρκινογένεση [19]. Υπάρχουν πλέον όλο και περισσότερες ενδείξεις ότι τουλάχιστον ένα υποσύνολο των καρκίνων των ωοθηκών μπορεί να προκύψουν στη σάλπιγγα και εμφυτευμάτων στις ωοθήκες νωρίς [20].

ωοθηκών ανωμαλίες που σχετίζονται με SNPs στο 9p22 τόπο μπορεί να προστατεύσει από την ανάπτυξη του καρκίνου παρεμβαίνοντας με αυτές τις καρκινογόνες μηχανισμούς, π.χ. μειώνοντας τον αριθμό των ωορρηξιών ζωής ή διαμορφώνοντας την έκθεση του ωοθηκικού ιστού σε ενδογενείς ή εξωγενείς ορμόνες. Οι κύστες ωοθηκών μπορούν να εμποδίσουν την εμφύτευση της πρόωρης μετασχηματισμένων κυτταρικών κλώνων που προέρχονται από την σάλπιγγα. Επιπλέον, παρόλο που δεν είδαμε κανένα αποδεικτικό στοιχείο σε PLCO, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μείωση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών σχετίζονται με αυτά τα SNPs σχετίζονται με συχνότερες σαλπιγγοωοθηκεκτομή ακόλουθα ύποπτα αποτελέσματα TVU, παρά σε μια άμεση βιολογικό μηχανισμό.

Εάν η 9p22 τόπος συνδέεται με ψευδώς θετικά αποτελέσματα προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου των ωοθηκών, του γονότυπου θα μπορούσε να έχει επιρροή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων TVU.

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο καρκίνος που σχετίζονται με SNPs μπορεί να επηρεάσει τις εκτιμήσεις του κινδύνου καρκίνου του προστάτη που σχετίζονται με το ειδικό προστατικό αντιγόνο επίπεδα [21]. Σε μια μελέτη των μοντέλων κίνδυνο καρκίνου του μαστού, 10 κοινές γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού είχαν παρόμοια απόδοση με το μοντέλο Gail με βάση την κλινική στην πρόβλεψη του κινδύνου του καρκίνου του μαστού, αλλά προσθέτοντας τα SNPs με τα κλινικά δεδομένα μόνο συγκρατημένα βελτιωθεί η πρόβλεψη των κινδύνων [22] . Η αναπαραγωγή των ευρημάτων μας σε άλλες μελέτες, η αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με την 9p22 τόπο και την επέκταση των περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών είναι απαραίτητες για να κατανοήσουν την πολύπλοκη σχέση μεταξύ των ανωμαλιών διαλογής και των ωοθηκών καρκινογένεση και να αξιολογήσει κατά πόσον αυτή η θέση μπορεί να επηρεάσει τη διαστρωμάτωση του κινδύνου των TVU διαλογής . Επιπλέον, λεπτομερής χαρτογράφηση της περιοχής είναι απαραίτητη για να προσδιοριστεί η πραγματική «σε κίνδυνο» και προστατευτικό απλοτύπων.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τον Δρ Φίλιπ Prorok, Τομέας Πρόληψης του Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου , τη διαλογή ερευνητές του Κέντρου και του προσωπικού του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και των ωοθηκών (PLCO) Δίκη προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου, ο κ Tom Riley και το προσωπικό, Information Services Management, Inc., κα Barbara O’Brien και το προσωπικό, Westat, Inc ., ο κ Tim Sheehy και το προσωπικό, το DNA Εξόρυξη και Εργαστήριο σταδιοποίηση, SAIC-Frederick, Inc, και η κα Jackie βασιλιά και το προσωπικό, BioReliance, Inc. το πιο σημαντικό, αναγνωρίζουμε τους συμμετέχοντες της μελέτης για τη συμβολή τους στην πραγματοποίηση αυτής της μελέτης.