Αφηρημένο

Η παχυσαρκία είναι ένα καλά τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), και συσσώρευση στοιχεία δείχνουν μια διαφορική επίδραση του φύλου και ανθρωπομετρικά παραγόντων στην μοριακή καρκινογένεση της νόσου. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ του ύψους, του βάρους, σωματικό λίπος ποσοστό, waist- και περιφέρεια ισχίων, η αναλογία μέσης-ισχίων (WHR), το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και του κινδύνου CRC σύμφωνα με KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης του οι όγκοι, με ιδιαίτερη αναφορά στις διαφορές δυναμικού σεξ. KRAS και BRAF μεταλλάξεων αναλύθηκαν από Pyrosequencing σε όγκους από 494 περιστατικό περιπτώσεις CRC στο Malmö Διατροφή και Μελέτης του Καρκίνου. αναλογίες κινδύνου του CRC κινδύνου σύμφωνα με τα ανθρωπομετρικά στοιχεία και την κατάσταση της μετάλλαξης υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox. Ενώ όλες οι ανθρωπομετρικές μετρήσεις, εκτός από το ύψος συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο όγκων KRAS-μεταλλαγμένα, μόνο ο ΔΜΣ συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο KRAS όγκους άγριου τύπου συνολικά. Υψηλή βάρος, το ισχίο, μέση, WHR και ΒΜΙ συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο BRAF όγκων άγριου τύπου, αλλά κανένας από τους ανθρωπομετρικά παράγοντες που συνδέονται με τον κίνδυνο του BRAF μεταλλαγμένων CRC, ούτε στη συνολική ούτε στην ανάλυση φύλο στρωματοποιημένη. Στους άνδρες, αρκετές ανθρωπομετρικά μέτρα που σχετίζονται με τα δύο όγκους άγριου τύπου KRAS μεταλλαγμένο και KRAS. Στις γυναίκες, μόνο ένας υψηλός WHR σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο KRAS μεταλλαγμένου CRC. Μια σημαντική αλληλεπίδραση βρέθηκε μεταξύ σεξ και ΒΜΙ σε σχέση με τον κίνδυνο των όγκων KRAS-μεταλλαγμένα. Στους άνδρες, όλες οι ανθρωπομετρικές παράγοντες εκτός ύψος συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο BRAF όγκων άγριου τύπου, ενώ στις γυναίκες, μόνο bodyfat ποσοστό έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο BRAF όγκων άγριου τύπου. Τα αποτελέσματα από αυτή την προοπτική μελέτη κοόρτης στηρίξει περαιτέρω την επίδραση του φύλου και παράγοντες του τρόπου ζωής σε διαφορετικές οδούς του παχέος καρκινογένεσης, που ορίζεται από KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης των όγκων

Παράθεση:. Brändstedt J, Wangefjord S, Nodin Β Ο Eberhard J, Sundström Μ, Manjer J, et al. (2014) Ενώσεις ανθρωπομετρικών Παράγοντες με KRAS και BRAF Μετάλλαξη Κατάσταση του πρωτοπαθούς καρκίνου του παχέος εντέρου σε άνδρες και γυναίκες: Α Cohort Study. PLoS ONE 9 (6): e98964. doi: 10.1371 /journal.pone.0098964

Επιμέλεια: Antonio Moschetta, Πανεπιστήμιο του Μπάρι & amp? Consorzio Mario Negri Sud, Ιταλία

Ελήφθη: 18 Νοέμβρη του 2013? Αποδεκτές: 9 Μαΐου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 11, Ιούν του 2014

Copyright: © 2014 Brändstedt et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τον Knut και Alice Ίδρυμα Wallenberg, τη σουηδική Εταιρεία Καρκίνου, το Ίδρυμα Gunnar Nilsson Καρκίνου, Περιφέρεια Skåne και τα Κονδυλίων Έρευνας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Skåne. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

είναι καλά τεκμηριωμένο ότι οι επιρροές του μεγέθους του σώματος κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Εχει όμως λιγότερο ερευνηθεί αν ο κίνδυνος αυτός διαφέρει ανάλογα με το μοριακό υποσύνολα της νόσου. Παχέος καρκινογένεση είναι μια διαδικασία πολλών σταδίων οδηγείται από συσσώρευση αρκετών γενετικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένων χρωμοσωμικές ανωμαλίες, γονιδιακές μεταλλάξεις, και επιγενετικές τροποποιήσεις που περιλαμβάνουν ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της απόπτωσης, και της αγγειογένεσης [1], [2]. Τουλάχιστον τρεις διαφορετικές παθογενετικοί οδοί έχουν ταυτοποιηθεί, δηλαδή η χρωμοσωμική αστάθεια (CIN), μικροδορυφόρων αστάθεια (MSI), και CpG φαινότυπο νησί methylator (CIMP) οδών [3], [4].

Σωματικές μεταλλάξεις στο το KRAS (v-Ki-Ras2 Kirsten σαρκώματος αρουραίου ιικό ογκογονίδιο ομόλογο) ογκογονίδιο προσδιορίζονται στο 30-40% των σποραδικών CRC και αυτές οι μεταλλάξεις συμβαίνουν νωρίς το καρκινογόνο διαδικασία [5], [6]. Ενώ KRAS μετάλλαξη προβλέπει μη ανταπόκρισης στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) παράγοντες -targeting, η προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων KRAS παραμένει αμφιλεγόμενη [7] – [9].

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι BRAF (ν- Raf ποντικού σάρκωμα ιικού ογκογονιδίου ομόλογο Β1) μεταλλάξεις συμβαίνουν σε 10-20% της σποραδικής CRC [10]. μεταλλάξεις BRAF είναι πιο συχνή στις γυναίκες, σε δεξιάς όγκους και είναι πιο συχνά συνδέεται με χαμηλότερο βαθμό διαφοροποίησης, βλεννώδες ιστολογία και, στη συνέχεια, μια φτωχή πρόγνωση [9], [11] – [16].

KRAS και BRAF μεταλλάξεων είναι σχεδόν πάντα αλληλοαναιρούνται, και BRAF μεταλλάξεων είναι σχετικά σπάνια σε συμβατικά αδενώματα, αλλά συνδέονται στενά με την οδό CIMP, το οποίο βρίσκεται στο 70-80% του συνόλου των δυσπλαστικών βλαβών οδοντωτών του δικαιώματος του παχέος εντέρου, κυρίως στις γυναίκες [ ,,,0],6].

το σωματικό βάρος και ΔΜΣ είναι τα πιο συχνά χρησιμοποιούνται ανθρωπομετρικές μετρήσεις στις μελέτες σχετικά με τις ενώσεις της παχυσαρκίας και του κινδύνου CRC, η πλειοψηφία των οποίων έχουν δείξει μια θετική σχέση μεταξύ ΔΜΣ και του κινδύνου CRC στους άνδρες, αλλά αδύναμο ή δεν ενώσεων στις γυναίκες [17], [18]. Οι πιο ακριβείς μηχανισμοί πίσω από τη διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά τη συσχέτιση του μεγέθους του σώματος με CRC κινδύνου παραμένουν ασαφή, και μπορεί να σχετίζεται με διαφορές στην κατανομή του λίπους μεταξύ των δύο φύλων. Είναι επίσης πιθανό ότι η αξιολόγηση του κινδύνου σε σχέση με συγκεκριμένους δείκτες μοριακού όγκου μπορεί να συμβάλει στην αποσαφήνιση αυτών των ενώσεων. Δεδομένου ότι οι KRAS και BRAF μεταλλάξεων σκέφτηκε να συμβεί στις αρχές του παχέος καρκινογένεση [5], [6], φαίνεται βιολογικά εύλογο ότι τα ανοίγματα, όπως η παχυσαρκία θα μπορούσε να ρυθμίζουν CRC κίνδυνο διαφορικά σύμφωνα με KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης των όγκων [19], [ ,,,0],20].

ως εκ τούτου, ο σκοπός αυτής της προοπτικής μελέτης κοόρτης ήταν να διερευνήσει τις ενώσεις της παχυσαρκίας, μετρούμενη ως αρκετά ανθρωπομετρικά στοιχεία, με CRC κινδύνου σύμφωνα με KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης των όγκων, σε γενικές γραμμές, και με ιδιαίτερη αναφορά σε πιθανές διαφορές μεταξύ των φύλων

Μέθοδοι

Μελέτη ομάδα

Μεταξύ του 1991 και του 1996, ο συνολικός αριθμός των 28 098 ατόμων.? 11 063 (39,4%) άνδρες και 17 035 (60,6%) γυναίκες, μεταξύ 44 – 74 ετών ήταν εγγεγραμμένοι στην προοπτική, βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη κοόρτης Malmö Διατροφή και καρκίνος Μελέτη (MDCs), από έναν πληθυσμό φόντο 74 138 [21]. Όλοι οι συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη βασική εξέταση, η οποία περιελάμβανε ένα ερωτηματολόγιο, ανθρωπομετρικές μετρήσεις και διατροφικής αξιολόγησης. Το ερωτηματολόγιο που καλύπτει πληροφορίες σχετικά με τη σωματική δραστηριότητα, τη χρήση καπνού και αλκοόλ, η κληρονομικότητα, κοινωνικο-οικονομικούς παράγοντες, την εκπαίδευση, το επάγγελμα, την προηγούμενη και την τρέχουσα νόσο και την τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή. Επιπλέον, τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν και αποθηκεύτηκαν σε -80 ° C. Παρακολούθηση διεξάγεται ετησίως από αρχείο-σύνδεση με τα εθνικά μητρώα για τον καρκίνο και την αιτία του θανάτου.

Θήκες εντοπίστηκαν από το Σουηδικό Αρχείο Καρκίνου μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2007 και από τις νότιες σουηδική Περιφερειακό Μητρώο Όγκων του για το περίοδο από 1ης Ιανουαρίου έως 31 Δεκεμβρίου 2008.

έως το τέλος της παρακολούθησης 31 Δεκεμβρίου 2008, 584 νέες περιπτώσεις CRC είχε καταχωρηθεί στα MDCs. Οκτώ όγκοι εκ νέου χαρακτηριστεί ως καρκίνου εντός του βλεννογόνου, και αυτά δεν είχαν συμπεριληφθεί ως περιπτώσεις, αλλά έκανε, ωστόσο, να συμβάλουν με άτομα-έτη σε όλες τις αναλύσεις. Ο συνολικός αριθμός των 181 περιπτώσεις διαγνώστηκαν με CRC πριν από την έναρξη εξέτασης, δηλαδή επικρατεί του παχέος εντέρου, και ως εκ τούτου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Όλοι οι όγκοι με τα διαθέσιμα διαφάνειες ή μπλοκ παραφίνης ιστοπαθολογικά επαναξιολογούνται από έναν ανώτερο παθολόγο ( KJ) σχετικά με αιματοξυλίνη και διαφάνειες ηωσίνη-βάφονται. Ιστοπαθολογική, κλινικά και θεραπεία δεδομένα ελήφθησαν από τις κλινικές και /ή παθολογία αρχείων. Πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση υγείας και την αιτία του θανάτου ελήφθη από το Σουηδικό Αιτία του θανάτου Μητρώου μέχρι έχουν 31 Δεκεμβρίου 2009. ασθενών και του όγκου χαρακτηριστικά της κλάσης που έχει περιγραφεί λεπτομερώς προηγουμένως [22] – [24]. Ηθικά δικαιώματα για τις MDCs (Ref. 51/90), και η παρούσα μελέτη (Σχετ. 530/2008), ελήφθησαν από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου του Lund.

Ανθρωπομετρικές μετρήσεις

Σε βασική εξέταση, το βάρος (πολλαπλάσια του 0.1 kg) και το ύψος (με προσέγγιση 0,005 m) μετρήθηκαν και ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) υπολογίστηκε ως kg /m

2. Η περίμετρος μέσης μετρήθηκε στο μέσο μεταξύ των κάτω πλευρών και τη λαγόνιο ακρολοφία, και για ισχίο περιφέρεια του επιπέδου της μεγαλύτερης πλευρικής επέκτασης χρησιμοποιήθηκε. Αυτές οι μετρήσεις εκτιμάται στο πλησιέστερο 0,01 m. Τα μέσης και γοφών περιμέτρων του κάθε συμμετέχοντα χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό αναλογία μέσης-γοφών (WHR? Cm /cm) ως πρόσθετο μέτρο της κατανομής του λίπους. Όλες οι ανθρωπομετρικές μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν από έναν εκπαιδευμένο νοσηλευτή. σύνθεση του σώματος εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας μια ενιαία συχνότητα μεθοδολογία βιο-εμπέδησης (BIA 103, RLJ-συστήματα, Detroit, MI, USA) με τετρα πολική τοποθέτηση των ηλεκτροδίων και των θεμάτων σε ύπτια θέση. Μυϊκή μάζα σώματος και λιπώδους μάζας προσδιορίστηκαν και υπηρέτησε για τον υπολογισμό του ποσοστού σωματικού λίπους. Η μέθοδος BIA έχει ήδη επικυρωθεί στα σουηδικά μεσήλικες και ηλικιωμένους ενήλικες [25].

Pyrosequencing ανάλυση του KRAS και BRAF μεταλλάξεων

Το σύστημα PyroMark Ε24 (Qiagen GmbH, Hilden, Γερμανία) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των Pyrosequencing KRAS και BRAF μεταλλάξεις στο DNA από πυρήνες 1 mm σταθεροποιημένο με φορμαλίνη εγκλεισμένο σε παραφίνη ιστό όγκου που λαμβάνονται από περιοχές με & gt? κύτταρα του 90% του όγκου όπως περιγράφηκε προηγουμένως [16]. Εν συντομία, γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από ιστό όγκου χρησιμοποιώντας στήλες QIAamp MinElute σπιν (Qiagen) και περιοχές DNA του ενδιαφέροντος ενισχύθηκαν με PCR (Veriti 96 Καλά Fast Thermal Cycler, Applied Biosystems Inc., Foster City CA). KRAS κωδικόνια 12 και 13 αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας TheraScreen KRAS Pyro Kit (Qiagen). Ανάλυση των hotspots μετάλλαξη BRAF στα κωδικόνια 600 και 601 πραγματοποιήθηκε με τη χρήση προηγουμένως δημοσιευθεί εκκινητές PCR [29] και μία νέα εκκινητή προσδιορισμού αλληλουχίας BRAF (5′-TGATTTTGGTCTAGCTACA-3 ‘), το οποίο σχεδιάστηκε με χρήση του λογισμικού Assay PyroMark Σχεδιασμός 2.0 (Qiagen). Όλα τα δείγματα με μια πιθανή μετάλλαξη χαμηλού επιπέδου εκ νέου αναλύθηκαν. Στην ανάλυση, KRAS είναι κατηγοριοποιούνται σε KRAS άγριου τύπου (0) ή KRAS μεταλλαγμένο (1), και BRAF καθώς άγριου τύπου (0) ή μεταλλαγμένα (1).

Στατιστικές μέθοδοι

Ανθρωπομετρικές μετρήσεις χωρίστηκαν σε τριτημόρια. Ξεχωριστή τριτημόρια ήταν υπολογίζονται επίσης για τους άνδρες και τις γυναίκες. Μια Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστεί σε σχέση με τους κινδύνους των διαφόρων ανθρωπομετρικών παραγόντων και υποομάδες CRC ορίζεται από KRAS και της κατάστασης μετάλλαξης BRAF, συνολικά, και στρωματοποιημένη για σεξ. Αυτό έδωσε αναλογίες κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95%. χρόνο παρακολούθησης ορίστηκε ως χρόνος από την έναρξη έως τη διάγνωση, τον θάνατο ή στο τέλος της παρακολούθησης 31 Δεκεμβρίου 2009. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη μέχρι τη διάγνωση ήταν 8,6 (SD = 4,3) έτη σε όλες τις περιπτώσεις? 8,9 (SD = 4,4) έτη στους άνδρες και χρόνια στις γυναίκες 8,4 (SD = 4,3). Η υπόθεση των αναλογικών κινδύνων επιβεβαιώθηκε από ένα ημερολόγιο, – log οικόπεδο [26]. Πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες είχαν περιληφθεί στην πολυπαραγοντική ανάλυση, δηλαδή η ηλικία (έτη), μορφωτικό επίπεδο (που δεν έχει ολοκληρωθεί δημοτικό σχολείο /δημοτικό σχολείο (6-8 ετών) /»grundskola» (9-10 ετών) /»studentexamen» (10-12 ετών ) /ένα χρόνο μετά «studentexamen» /πανεπιστημιακό πτυχίο), τις συνήθειες καπνίσματος (ναι τακτικά, ναι περιστασιακά, πρώην καπνιστής, ποτέ καπνιστής), η κατανάλωση αλκοόλ (g /ημέρα), και το φύλο (στη συνολική ανάλυση). Οι συγχυτικούς παράγοντες επιλέχθηκαν στη βάση των ήδη καθιερωθεί και των δυνητικών παραγόντων κινδύνου CRC [27] – [31]. Trend υπολογίστηκε ως γραμμική τάση πάνω τριτημόρια. Λείπει κατηγορία αυτή δεν είχε συμπεριληφθεί στην ανάλυση των τάσεων.

Μια two-tailed p-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Chi square test εφαρμόστηκε για την εκτίμηση της κατανομής των ερευνών παράγοντες, σύμφωνα με τα αρχικά χαρακτηριστικά. Μια υπόθεση-με-υπόθεση ανάλυση εξέτασε την ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων υποομάδων του όγκου σχετικά με τη σύνδεσή τους με τα ανθρωπομετρικά στοιχεία χρησιμοποιώντας μια άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Προκειμένου να αξιολογηθεί οποιαδήποτε πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ των ανθρωπομετρικών παράγοντας και το σεξ, ένας όρος αλληλεπίδρασης εισήχθη στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. P-τιμές & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση στατιστικών IBM SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)

Αποτελέσματα

κατανομή των παραγόντων κινδύνου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους, και σε στρώματα ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS και BRAF

κατανομή των καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου σε περιπτώσεις CRC και υπόλοιπη ομάδα, καθώς και τη διανομή του KRAS και BRAF μεταλλάξεις σε περιπτώσεις, φαίνονται στον πίνακα 1. σε σύγκριση με υπόλοιπη ομάδα, περιπτώσεις CRC ήταν ελαφρώς μεγαλύτερα (ρ & lt? 0.001 για τους άνδρες και τις γυναίκες), του υψηλότερου βάρους (ρ = 0,014 για τους άνδρες και ρ = 0,008 για τις γυναίκες), είχε ένα υψηλότερο ποσοστό σωματικού λίπους (p = 0,019 για τους άνδρες και p & lt? 0.001 για τις γυναίκες), μια υψηλότερη περίμετρο μέσης (p & lt? 0.001 για τους άνδρες και p = 0,001 για τις γυναίκες), υψηλότερο περιφέρεια ισχίου (p & lt? 0.001 και για τα δύο φύλα), ένα υψηλότερη WHR για τους άνδρες (p = 0.021), και ένα υψηλότερο ΔΜΣ (p = & lt? 0.001 για τους άνδρες και ρ = 0,001 για τις γυναίκες). Μεταξύ των γυναικών, οι περιπτώσεις είχαν ένα υψηλότερο επίπεδο εκπαίδευσης (p = 0,009) και χαμηλότερη κατανάλωση αλκοόλ (p = 0,001) από το υπόλοιπο της ομάδας. το κάπνισμα δεν διέφερε μεταξύ των περιπτώσεων και υπόλοιπη ομάδα. Αξίζει να σημειωθεί ότι, ενώ το ποσοστό των ενεργών καπνιστών ήταν παρόμοια και στα δύο φύλα, η αναλογία των πρώην καπνιστών ήταν υψηλότερη (51,8%), στους άνδρες παρά στις γυναίκες.

Η

KRAS και BRAF μεταλλάξεων αξιολογήθηκαν επιτυχώς σε 494 (84,6%) περιπτώσεις. Ο συνολικός αριθμός των 314 (63,7%) όγκοι ήταν KRAS άγριου τύπου και 180 (36,4%) είχαν KRAS μεταλλαγμένο. Περαιτέρω, 423 (85,6%) των όγκων ήταν BRAF άγριου τύπου, και 71 (14,4%) ήταν BRAF-μεταλλαγμένα. KRAS και BRAF μεταλλάξεων ήταν αλληλοαναιρούνται. μετάλλαξη BRAF ήταν σημαντικά σχετίζεται με το γυναικείο φύλο και με την αύξηση της ηλικίας συνολικά.

CRC κινδύνου ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS και BRAF σε ολόκληρη την ομάδα

Σύλλογοι των ανθρωπομετρικών παραγόντων με την κατάσταση του KRAS και BRAF μετάλλαξη οι όγκοι σε ολόκληρη την ομάδα φαίνονται στον πίνακα 2. Υψηλή βάρος, σωματικό λίπος ποσοστό, το ισχίο, μέση, WHR και ΒΜΙ συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο KRAS μεταλλαγμένου CRC (p

τάση = 0.006, p

τάση = 0,007, p

τάση = 0,004, p

τάση = 0,004, p

τάση = 0,041, p

τάση = & lt? 0.001), και ο ΔΜΣ συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο KRAS άγριου όγκους του τύπου (p

τάση = 0,046). ανάλυση της αλληλεπίδρασης αποκάλυψε μια σημαντική διαφορά μεταξύ των φύλων ως προς το ΒΜΙ και τον κίνδυνο των όγκων KRAS-μεταλλαγμένο (p

αλληλεπίδρασης = 0,044).

Η

Αυξημένο βάρος, σωματικό λίπος ποσοστό, το ισχίο, μέση και ΔΜΣ συνδέθηκαν με κίνδυνο BRAF όγκων άγριου τύπου (ρ

τάση = 0.007, p

τάση = 0.002, p

τάση = 0.002, p

τάση = 0.001, p

τάση = & lt? 0.001). Κανένα από τα ανθρωπομετρικά παράγοντες που σχετίζονται με BRAF-μεταλλαγμένο CRC.

CRC κινδύνου ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS και BRAF σε άνδρες

Σύλλογοι των ανθρωπομετρικών παραγόντων με KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης των όγκων CRC σε οι άνδρες φαίνονται στον πίνακα 3. Ενώ αυξημένα ύψος δεν συσχετίστηκε με CRC κινδύνου ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS ή BRAF, υψηλού βάρους συσχετίστηκε σημαντικά με KRAS μεταλλαγμένο και BRAF άγριου τύπου CRC (p

τάση = 0,004 και p

τάσης = 0.001). Επιπλέον, bodyfat ποσοστό ήταν σημαντικά σχετίζεται με BRAF άγριου τύπου CRC. μέτρα υψηλό waist- και hip συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο KRAS όγκους άγριου τύπου (p

τάση = 0,045 και p

τάση = 0,043), KRAS μεταλλαγμένο όγκους (p

τάση = 0,007 και p

τάση = & lt? 0.001), καθώς και BRAF όγκους άγριου τύπου (ρ

τάση = & lt? 0.001 και ρ

τάση = & lt? 0.001). Επιπλέον, η υψηλή WHR και ΔΜΣ ήταν θετικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο KRAS μεταλλαγμένο και BRAF άγριου τύπου CRC (p

τάση = & lt? 0,001 και p

τάσης = 0.001)

Η

Λόγω του συγκριτικά μικρή υποομάδα των αρρένων ατόμων με όγκους BRAF μεταλλαγμένο, όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν επίσης με συνεχή ανθρωπομετρικές μεταβλητές, οι οποίες δεν μεταβάλλουν τις σημαντικές ενώσεις (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

CRC κινδύνου σύμφωνα με KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης σε γυναίκες

όπως φαίνεται στον πίνακα 4, ένα υψηλό WHR σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο KRAS μεταλλαγμένου CRC (p

τάση = 0,046) σε σύγκριση με KRAS όγκους άγριου τύπου σε γυναίκες, με σημαντική ετερογένεια στο υψηλότερο τριτημόριο (p = 0.032). Επιπλέον, υψηλό ποσοστό σωματικού λίπους ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο BRAF όγκων άγριου τύπου (p

τάση = 0,032).

Η

Συζήτηση

Σε αυτή την προοπτική μελέτη κοόρτης, εμείς έχουν ερευνήσει τη σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας, μετρούμενη ως αρκετά ανθρωπομετρικά παράγοντες, και τον κίνδυνο CRC σύμφωνα με KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης των όγκων, με ιδιαίτερη αναφορά σε πιθανές διαφορές μεταξύ των φύλων. Στη συνολική ανάλυση, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ πιο ανθρωπομετρικών παραγόντων και του κινδύνου KRAS μεταλλαγμένο και BRAF άγριου τύπου όγκων, ενώ μόνο ο ΔΜΣ συσχετίστηκε με KRAS όγκους άγριου τύπου, και κανένα από τα ανθρωπομετρικά παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο της BRAF μεταλλαγμένων CRC. Περαιτέρω αναλύσεις στρωματοποιημένη για σεξ αποκάλυψε ότι οι ενώσεις αυτές ήταν παρόμοιες με το αρσενικό αλλά όχι στο γυναικείο subcohort. Αξίζει να σημειωθεί ότι μια σημαντική αλληλεπίδραση βρέθηκε μόνο μεταξύ σεξ και ΒΜΙ σε σχέση με τον κίνδυνο των όγκων KRAS μεταλλαγμένο και ανάλυση ετερογένεια ήταν σημαντική μόνο για το υψηλότερο τριτημόριο του WHR σε σχέση με τον κίνδυνο του KRAS μεταλλαγμένο σε σύγκριση με το KRAS όγκους άγριου τύπου μεταξύ . γυναίκες

Παρά την αυξανόμενη συνειδητοποίηση της μοριακής ετερογένειας της CRC, συγκριτικά λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει CRC κινδύνου σε σχέση με διάφορα μοριακά φαινοτύπους της [32] – [35]. Για τις γνώσεις μας, η σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας, η κατάσταση μετάλλαξης του KRAS και τον κίνδυνο CRC έχει διερευνηθεί μόνο σε μερικές προηγούμενες μελέτες. Slattery et al μελέτησαν τους συσχετισμούς μεταξύ της διατροφής, της σωματικής δραστηριότητας, KRAS κατάσταση μετάλλαξης και του κινδύνου του καρκίνου του ορθού, αποδεικνύοντας μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του ορθού KRAS μεταλλαγμένο με υψηλή πρόσληψη λαχανικών, ίνες και ένα υψηλό επίπεδο της φυσικής δραστηριότητας. Επιπλέον, ο ΔΜΣ δεν συσχετίστηκε με συνολικό κίνδυνο καρκίνου του ορθού, ούτε με ειδική μοριακή υποτύπους αυτών [19]. Σε μια άλλη μελέτη, Slattery et al έχουν δείξει ότι οι άνδρες, αλλά όχι οι γυναίκες, με χαμηλά επίπεδα σωματικής δραστηριότητας είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν KRAS μεταλλαγμένο καρκίνο του παχέος εντέρου, και ότι οι όγκοι KRAS μεταλλαγμένο ήταν πιο συχνές σε γυναίκες με υψηλότερο ΔΜΣ [36 ]. Τα αποτελέσματα από την παρούσα μελέτη φαίνεται να είναι κάπως διαφορετική από το ότι ένα υψηλό ΔΜΣ βρέθηκε να σχετίζεται με κίνδυνο KRAS μεταλλαγμένων όγκων σε άνδρες αλλά όχι στις γυναίκες, με σημαντική αλληλεπίδραση του φύλου με ΔΜΣ σχετικά τον κίνδυνο αυτό.

η προγνωστική ρόλος της μετάλλαξης του KRAS έχει περισσότερο ερευνηθεί εκτενώς, με αποκλίνοντα αποτελέσματα [7], [8], [37].

Αξίζει να σημειωθεί ότι, στο εδώ εξέτασε ομάδα, έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι η μετάλλαξη σε KRAS κωδικόνιο 13, αλλά όχι στο κωδικόνιο 12, συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο καρκίνο ειδικές επιβίωση η οποία είναι σύμφωνη με άλλες προηγούμενες δημοσιεύσεις [16], [38], [39] [40], και οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες έχουν δεν θεωρείται η προγνωστική αξία συγκεκριμένων μεταλλάξεων [7] – [9], [37], [41]. Επιπλέον, KRAS κωδικονίου 13 μετάλλαξη βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με μεταστατική νόσο, και κωδικόνιο 12 μετάλλαξη με βλεννώδες τύπο του όγκου, υποδεικνύοντας ότι ειδικές μεταλλάξεις KRAS έχουν διαφορετικές επιπτώσεις στη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης, και ως εκ τούτου να επηρεάσει την κλινική έκβαση σε ασθενείς CRC διαφορετικά [16]. Επιπλέον, KRAS κωδικονίου 13 μετάλλαξη βρέθηκε επίσης να σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε γυναίκες, αλλά όχι στους άνδρες [16]. Υπό το φως αυτών των ευρημάτων, θα είναι επίσης σημαντικό να μελετήσει κατά πόσον οι ενώσεις των ανθρωπομετρικών παραγόντων με κίνδυνο CRC ορίζονται από συγκεκριμένες μεταλλάξεις KRAS μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των δύο φύλων. Αυτό όμως θα απαιτήσει ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, όπως KRAS κωδικόνιο 13 μεταλλάξεις είναι λιγότερο συχνές από ό, τι KRAS κωδικόνιο 12 μεταλλάξεις.

Κατά την εδώ μελέτησε ομάδα, BRAF μετάλλαξη έχει προηγουμένως αποδειχθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κακής πρόγνωσης σε άνδρες, αλλά όχι στις γυναίκες, ιδίως σε όγκους MSS [24]. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η μετάλλαξη BRAF, σε αντίθεση με μετάλλαξη KRAS, συνδέεται με το MSI [9], [15], [41] και γυναικείο φύλο [41], [42]. MSI έχει γενικά σχετίζεται με καλή πρόγνωση στις περισσότερες, αλλά όχι όλες, τις μελέτες [43], [44]. Από την άλλη πλευρά, BRAF μετάλλαξη συνδέεται γενικά με μια κατώτερη επιβίωση των ασθενών [9], [14], [45]. Έχουμε παρουσιάσει πρόσφατα στοιχεία που δείχνουν ότι η παχυσαρκία δεν σχετίζεται με όγκους MSI σε οποιοδήποτε από τα δύο φύλα, αλλά μεγάλο βάρος, η περίμετρος ισχίων και ΔΜΣ συσχετίστηκε σημαντικά με MSS CRC στις γυναίκες, και ότι η υψηλή περιφέρεια μέσης και ισχίου ήταν σημαντικά σχετίζεται με MSS CRC σε άνδρες [46]. Τα ευρήματα από την παρούσα μελέτη καταδεικνύουν μια σημαντική συσχέτιση της παχυσαρκίας με BRAF όγκους άγριου τύπου, που είναι ιδιαίτερα εμφανές στους άνδρες. Αυτό υποδηλώνει ότι η παχυσαρκία σχετίζεται περισσότερο με όγκους MSS, και σε όγκους που στερούνται μετάλλαξη BRAF. Δύο προηγούμενες μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ ΔΜΣ και την κατάσταση BRAF σε όγκους CRC. Σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, Slattery et al. ανέφεραν ότι η παχυσαρκία δεν σχετίζεται με όγκους BRAF-μεταλλαγμένα, αλλά οι ενώσεις με BRAF όγκους άγριου τύπου δεν έχουν αναφερθεί [47]. Περαιτέρω, Hughes et al παρουσίασε στοιχεία που δείχνουν ότι ο ΔΜΣ και μέση μετρήσεις ήταν ισχυρή παράγοντες κινδύνου για BRAF όγκους άγριου τύπου, η οποία είναι συνεπής με τα ευρήματά μας [20].

Αν και είναι καλά τεκμηριωμένο ότι το μέγεθος του σώματος επηρεάζει CRC κινδύνου , και με διαφορές όσον αφορά το φύλο, την τοποθεσία και το στάδιο του όγκου [48], οι ακριβείς βιολογικές μηχανισμοί που διέπουν τη σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας και του αυξημένου κινδύνου CRC δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει δείξει αυξημένο κίνδυνο CRC σε άνδρες, αλλά όχι στις γυναίκες, και ο λόγος για αυτή τη διαφορά φύλου παραμένει ασαφής, αλλά είναι πιο πιθανό να οφείλεται ορμονικούς παράγοντες [49], [50]. ΔΜΣ ήταν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέτρηση της παχυσαρκίας, η οποία δεν μπορεί να είναι ιδανικό, λόγω των αλλαγών σε φυσιολογικές λειτουργίες που μπορεί να εξαρτάται από διαφορές στην κατανομή λιπώδους ιστού. Λίγα προοπτικές μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση της κατανομής του σωματικού λίπους, η οποία αντικατοπτρίζεται ως waist- και περίμετρος ισχίων, και CRC κίνδυνο [51] – [53], και τα διαθέσιμα επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι η κοιλιακή παχυσαρκία (περίμετρος μέσης υψηλής και μέσης-ισχίων αναλογία ) μπορεί να είναι πιο έξυπνη από CRC κινδύνου σε σχέση με τη συνολική παχυσαρκία [52] – [54]. Αυξημένη σωματικού βάρους έχει προταθεί να σχετίζεται πιο στενά με κοιλιακή παχυσαρκία στους άνδρες, και να gluteofemoral παχυσαρκία στις γυναίκες [55] και η κεντρική παχυσαρκία πιστεύεται ότι είναι ένας καλύτερος προγνωστικός δείκτης της CRC κίνδυνο από ό, τι ο ΔΜΣ [54].

Γενικά τα πλεονεκτήματα αυτής της μελέτης είναι ο σχετικά μεγάλος αριθμός των περιπτώσεων CRC, και ο μελλοντικός σχεδιασμός. Ωστόσο, ένα στατιστικό θέμα που πρέπει να αντιμετωπιστεί είναι οι μάλλον μικρό αριθμό των αναδυόμενων στην υποομάδα αναλύσεις και, στη συνέχεια, περιορισμένη στατιστική ισχύ με ένα δυνητικό κίνδυνο ισχύει όχι ενώσεις που ανιχνεύονται, δηλαδή ένα σφάλμα τύπου ΙΙ. εκτιμήσεων κινδύνου σε μικρές ομάδες συχνά οδηγούν σε μεγάλη διαστήματα εμπιστοσύνης και, κατά συνέπεια, η κακή ακρίβεια. Ως εκ τούτου, οι εκτιμήσεις κινδύνου θα χρειαστεί προσεκτική ερμηνεία και την επικύρωση σε πρόσθετες ομάδες ασθενών. Επιπλέον, πρέπει επίσης να επισημανθεί ότι έχουν πραγματοποιηθεί ένας σχετικά μεγάλος αριθμός των συγκρίσεων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σφάλμα τύπου Ι, δηλαδή η μηδενική υπόθεση την απόρριψη όταν είναι όντως αλήθεια.

Η ισχύς της ανθρωπομετρικές μετρήσεις είναι μια άλλη μεθοδολογική άποψη, καθώς μπορεί να υπάρχει μια πιθανή διακύμανση μεταξύ παρατηρητών. Συστάσεις για τους νοσηλευτές που εκτελεί την αρχική τιμή των εξετάσεων περιγράφεται το πώς πρέπει να είναι ντυμένα συμμετέχοντες, στην οποία θέση θα πρέπει να εξεταστούν οι συμμετέχοντες, και η τοποθεσία για την εκτίμηση των waist- και ισχίου μετρήσεις. Συνεπώς, θεωρούμε τον κίνδυνο της εσφαλμένης ταξινόμησης των ανθρωπομετρικών μετρήσεων να είναι χαμηλή. Σε αντίθεση, οι περισσότερες προγενέστερες μελέτες έχουν χρησιμοποιηθεί αυτο- αναφερθεί ανθρωπομετρικά μέτρα. Όπως ανθρωπομετρικά δεδομένα εκτιμάται μόνο κατά την έναρξη, είναι επίσης πιθανό ότι ορισμένα άτομα έχουν αποκτήσει και κάποια έχουν χάσει βάρος. Μια τέτοια εσφαλμένη κατάταξη είναι πιθανό να οδηγήσει σε εξασθένηση των κινδύνων και, αν μη τι άλλο, παρατηρούνται κίνδυνοι μπορεί να υποτιμηθεί.

Είναι επίσης πιθανό ότι η συμμετοχή στις MDCs συνδέθηκε με το σύνταγμα του σώματος, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μια πιθανή προκατάληψη επιλογής. Σε ένα προηγούμενο χαρτί, Manjer et al σύγκριση ΔΜΣ στον πληθυσμό MDCs σε σχέση με τον πληθυσμό υπόβαθρο, και βρήκε μια ίση κατανομή των υπέρβαρων και παχύσαρκων [56].

Έλεγχος για CRC κατά πάσα πιθανότητα θα αυξηθεί ραγδαία σε δυτικότροπες χώρες, και ως εκ τούτου είναι μια μεγάλη πρόκληση για τον εντοπισμό των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης CRC. Ανίχνευση και απομάκρυνση των αδενωμάτων είναι εφικτές με ενδοσκοπικές τεχνικές, αλλά η πλειοψηφία των αδενωμάτων δεν θα προχωρήσει σε καρκίνο. Έτσι, τον καθορισμό της «αδενώματος σε κίνδυνο», και κατά συνέπεια, η «ασθενής σε κίνδυνο», σε σχέση με συγκεκριμένες μοριακές υποομάδες του CRC, είναι μια σημαντική πρόκληση της έρευνας. Επιπλέον, δεδομένου ότι η παγκόσμια εξάπλωση του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας συνεχίζει να αυξάνεται, έχει μεγάλη σημασία να επενδύσουν στην πρωτογενή πρόληψη.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα από αυτή την προοπτική μελέτη παρέχει περαιτέρω υποστήριξη στην συσσώρευση απόδειξη της επιρροής των παραγόντων του τρόπου ζωής και το σεξ σε διαφορετικές οδούς του παχέος καρκινογένεσης, που ορίζεται από KRAS και BRAF κατάσταση μετάλλαξης των όγκων. Τα ευρήματα αυτά πρέπει να επιβεβαιωθούν σε επιπλέον παθολογικές μελέτες μοριακής επιδημιολογίας, προκειμένου να αποκτήσουν περαιτέρω γνώσεις σχετικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ του τρόπου ζωής και του παχέος καρκινογένεσης, με απώτερο στόχο την ανάπτυξη βελτιωμένων στρατηγικών για εξατομικευμένη πρόληψη της νόσου.