Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι μια ετερογενής νόσος με πολλαπλές υποκείμενη αιτιολογικός γενετικές μεταλλάξεις. Το Β-τύπου Raf πρωτο-ογκογονίδιο (BRAF) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποιείται από μιτογόνο κινάσης πρωτεΐνης (ΜΑΡΚ) καταρράκτη σηματοδότησης κατά την διάρκεια CRC. Η παρουσία του BRAF

μετάλλαξη V600E μπορεί να καθορίσει την απόκριση ενός όγκου σε χημειοθεραπεία. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του BRAF

μετάλλαξη V600E και τις κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά της CRC παραμένει αμφιλεγόμενη. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί η επίδραση της BRAF

μετάλλαξη V600E στις κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά της CRC.

Μέθοδοι

Εντοπίσαμε μελέτες που εξέτασαν την επίδραση της BRAF

μετάλλαξη V600E στο CRC εντός του PubMed, ISI Science Citation Index, και βάσεις δεδομένων Embase. Η επίδραση της BRAF

V600E στις παραμέτρους έκβαση εκτιμήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας ένα σταθερό επιδράσεις ή τυχαίες επιδράσεις μοντέλο.

Αποτελέσματα

25 μελέτες με συνολικά 11.955 ασθενείς CRC πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Το ποσοστό των BRAF

V600 ήταν 10,8% (1288/11955). Το BRAF

V600E μετάλλαξη στο CRC συνδεόταν με προχωρημένο στάδιο TNM, κακή διαφοροποίηση, βλεννώδες ιστολογία, μικροδορυφόρων αστάθεια (MSI), CpG φαινότυπο νησί methylator (CIMP). Η μετάλλαξη αυτή σχετίζεται επίσης με το γυναικείο φύλο, ηλικία, εγγύς του παχέος εντέρου, και mutL ομόλογο 1 (MLH1) μεθυλίωση.

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι BRAF

V600E μετάλλαξη ήταν συσχετίστηκε σημαντικά με δυσμενείς παθολογικά χαρακτηριστικά του CRC και διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι BRAF

μετάλλαξη V600E θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη συμπλήρωση τυπικών κλινικών και παθολογικών στάσης για την καλύτερη διαχείριση των μεμονωμένων CRC ασθενών, και θα μπορούσε να θεωρηθεί ως ένα κακό προγνωστικό δείκτη για CRC

Παράθεση:. Chen D, Huang JF, Liu Κ, Zhang LQ, Yang Z, Chuai ZR, et al. (2014) BRAF

V600E Μετάλλαξη και σύνδεσης της με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά του καρκίνου του παχέος εντέρου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (3): e90607. doi: 10.1371 /journal.pone.0090607

Επιμέλεια: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Δημοκρατίας της Κορέας

Ελήφθη: 11 Νοεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 3η Φεβρουαρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 3 Μαρτίου 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει με επιχορηγήσεις από το Εθνικό υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης του Προγράμματος της Κίνας (Εθνική 863 Πρόγραμμα, Νο 2011AA02A121 και 2013AA020204) την Προνομιακή Ίδρυμα Επιστήμης και Τεχνολογίας Δραστηριότητες για φοιτητές που σπουδάζουν στο εξωτερικό του Chongqing (Αρ YuLiuZhu201201), το Έργο επιχορηγείται από το Ίδρυμα Επιστημονικής Έρευνας για επέστρεψε στο εξωτερικό κινέζικα Υποτρόφων του Υπουργείου Παιδείας κράτους. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή μορφή καρκίνου και η πιο συχνή αιτία θανάτων από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο, και έτσι αποτελεί σοβαρή απειλή για την ανθρώπινη υγεία. [1], [2] Είναι ευρέως αποδεκτό ότι CRC αναπτύσσεται μέσω μιας σειράς γενετικών και επιγενετικών αλλαγών που οδηγούν στη μετατροπή του φυσιολογικού βλεννογόνου σε ένα προ-κακοήθη πολύποδα, και τελικά σε μία κακοήθεια. [3], [4] Υπάρχουν τουλάχιστον τρεις διαφορετικές μοριακές οδοί που οδηγούν στην CRC. [5], [6] Η οδός αστάθεια χρωμοσωμική χαρακτηρίζεται από κάποια από τις μεταλλάξεις, όπως Ρ53 και v-Ki-Ras2 Kirsten σαρκώματος αρουραίου ιικό ογκογονίδιο ομόλογο (KRAS). [7] Η δεύτερη είναι η οδός μεταλλάκτη, η οποία περιλαμβάνει την απώλεια της λειτουργίας των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης αταίριαστων βάσεων του DNA δευτερεύουσα σε βλαστικές μεταλλάξεις σε γονίδια αναντιστοιχία επισκευή. [8], [9] Τέλος, υπάρχει η οδοντωτή οδό. [10].

Το Β-τύπου raf πρωτο-ογκογονίδιο (BRAF) κωδικοποιεί μια κινάση σερίνης /θρεονίνης που παίζει έναν ρόλο στην ενδοκυτταρική σηματοδότηση και κυτταρική ανάπτυξη, και είναι ένας καθοδικός τελεστής του KRAS στην μιτογόνο ενεργοποιούμενη πρωτεϊνική κινάση (ΜΑΡΚ) σηματοδότησης. [11], [12] Το BRAF

V600E μετάλλαξη, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 90% μεταλλάξεις BRAF, συχνά παρατηρείται σε CRC με μικροδορυφόρων αστάθεια (MSI). Προκύπτει από την οδοντωτή διαδρομή, και εμφανίζεται σε 5-22% των ασθενών. [11], [13] Απεδείχθη ότι οι KRAS ή BRAF

μεταλλάξεις V600E σε CRC που σχετίζονται με την κλινική αντίσταση στη θεραπεία με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) -targeted μονοκλωνικά αντισώματα. [14] – [16] Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του BRAF

μετάλλαξη V600E και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά της CRC παραμένει αμφιλεγόμενη. [11] Παρ ‘όλα αυτά, θα είναι πολύτιμη για τη συμπλήρωση τυπικών κλινικών και παθολογικών στάσης χρήση μοριακών δεικτών, όπως KRAS και BRAF

V600E να ταξινομήσει με μεγαλύτερη ακρίβεια υποσύνολα των ασθενών για πιο αποτελεσματική κλινική διαχείριση. [13] Ως εκ τούτου, έχουμε ως στόχο να εκτιμηθεί η επίδραση της BRAF

V600E μετάλλαξη στα κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά της CRC.

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να προσδιοριστεί ποσοτικά η ένωση του BRAF

V600E μετάλλαξη με κοινωνικο-δημογραφικών παραγόντων και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά της CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

Κριτήρια επιλεξιμότητας για την μετα-ανάλυση

Ψάξαμε εκτενώς για τις μελέτες που εξέτασαν τη σχέση της BRAF

μετάλλαξη V600E με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. Η μελέτη μας είχε τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: 1) BRAF

στοιχεία μετάλλαξη V600E από μόνο CRC συμπεριλήφθηκαν από αντικείμενα που αξιολογούνται κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. 2) Τα άρθρα δημοσιεύθηκαν πριν από τον Ιούλιο 2013 αγγλικά. 3) Το νεότερο ή πιο κατάλληλο ενημερωτικό και μόνο άρθρο επιλέχτηκε όταν οι ίδιοι συγγραφείς ή ομάδες δημοσιευθεί πολλά άρθρα. 4) Σχετικά αδημοσίευτα δεδομένα που παρουσιάστηκαν σε διεθνείς συναντήσεις. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: 1) άρθρα ανασκόπησης, χωρίς αρχικά δεδομένα? 2) η απουσία, ή ακατάλληλες κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένα που αναφέρονται στο άρθρο? και 3) αναφέρει μία περίπτωση

Αναζήτηση στρατηγική

PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ISI Science Citation Index (http:. //apps .isiknowledge.com) και EMBASE (https://www.embase.com/home) βάσεις δεδομένων αναζήτηση χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά «BRAF», «b-raf», «παχέος», «άνω και κάτω τελεία», «ορθού», » ορθού «,» καρκίνος «,» νεόπλασμα «,» όγκος «,» κακοήθη «, και» CRC «σε διάφορους συνδυασμούς, με τα είδη που να περιορίζεται σε άνθρωπο. Έχουμε, επίσης, έψαξε το χέρι τους καταλόγους αναφοράς των άρθρων που προσδιορίζονται στις αναζητήσεις για πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες. Επαναλήψεις των δεδομένων αποφεύχθηκαν με προσοχή εξετάζοντας τα ονόματα όλων των συγγραφέων και τα ιατρικά κέντρα που συμμετείχαν σε κάθε δημοσίευση. Ήρθαμε σε επαφή με τους συντάκτες για πρόσθετα δεδομένα όταν αυτό είναι αναγκαίο

Data Extraction

Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε μελέτη:. Πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα όπου διεξήχθη η μελέτη, μεθόδους διαλογής, αριθμός των ασθενών, δημογραφικά χαρακτηριστικά, κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, μοριακά χαρακτηριστικά, τον τρόπο ζωής και τα δεδομένα συχνότητας συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των BRAF

μετάλλαξη V600E σε περίπτωση ομίλου, ο συνολικός αριθμός της υπόθεσης ομάδα, ο αριθμός των BRAF

μετάλλαξη V600E στην ομάδα ελέγχου, ο συνολικός αριθμός των ομάδα ελέγχου. Δύο συγγραφείς αναθεωρηθούν όλες τις μελέτες ανεξάρτητα, και η διαφωνία επιλύθηκε από τη συζήτηση με ένα τρίτο ερευνητή. Δύο ερευνητές διασταυρώνονται όλα τα δεδομένα που συλλέγονται από τα πρωτότυπα άρθρα, και κάθε μελέτη εξετάστηκε πλήρως για την εξάλειψη των διπλότυπων.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Η ποιότητα της κάθε μελέτης αξιολογήθηκε ανεξάρτητα από δύο αναθεωρητές χρησιμοποιώντας το Newcastle- Οττάβα Κλίμακα (NOS). [17] Η NOS αποτελείται από 3 παραμέτρους για την ποιότητα της μελέτης ασθενών-μαρτύρων: επιλογή, τη συγκρισιμότητα, και το αποτέλεσμα. Η NOS εκχωρεί ένα μέγιστο των 4 σημείων για την επιλογή, 2 βαθμοί για τη συγκρισιμότητα, και 3 βαθμούς για το αποτέλεσμα. Μελέτες με ΝΟΣ βαθμολογίες & gt? 6 ήταν να εξετάσει υψηλής ποιότητας. [18] Τυχόν διαφορές μεταξύ των 2 αναθεωρητές διευθετήθηκαν από το ένα τρίτο κριτής.

Πρωτοβάθμια και Δευτεροβάθμια Αποτελέσματα

Το κύριο αποτέλεσμα ήταν προχωρημένο στάδιο TNM, κακή διαφοροποίηση, βλεννώδες ιστολογία, μικροδορυφόρων αστάθεια (MSI) , CpG φαινότυπο νησί methylator (CIMP) .Secondary αποτελέσματα ήταν εγγύς παχέος εντέρου, η μετάλλαξη KRAS, και mutL ομόλογο 1 (MLH1) μεθυλίωση και κοινωνικο-δημογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ.

δεδομένα Pooling και Στατιστικής

η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση RevMan (έκδοση 5) και Stata (version 11.0). αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για κάθε μελέτη που δημιουργούνται από την εισαγωγή αριθμού των BRAF

μετάλλαξη V600E στην ομάδα περίπτωση, ο συνολικός αριθμός της υπόθεσης ομάδα, ο αριθμός των BRAF

V600E μετάλλαξη στην ομάδα ελέγχου και το συνολικό αριθμό των ομάδων ελέγχου στο RevMan. Και τα κοινά μέγεθος της επίδρασης ορίστηκε ως σταθμισμένη ή με CI. ετερογένεια μελέτη αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ chi-τετράγωνο της ετερογένειας (Q στατιστική Q Cochran του) και του Higgin του I

2 μέτρα. Λαμβάνοντας υπόψη τη χαμηλή στατιστική ισχύ αυτών των δοκιμών της ετερογένειας, σημαντική ετερογένεια ορίστηκε ως δοκιμή Q P αξία των & lt? 0,10, ή ένα I

2 μέτρα & gt? 30%. ΕΑΠ από τις διάφορες μελέτες που συνδυάστηκαν με τη χρήση σταθερών αποτελεσμάτων ή τυχαία μοντέλα αποτελέσματα. Η επιλογή του σταθερού ή τυχαίων μοντέλο επιδράσεις έγινε με απουσία ή παρουσία σημαντικής ετερογένειας με βάση την εξαρτιόταν από τη δοκιμή Q, αντίστοιχα. ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική Ή από σειριακά παραλείποντας κάθε ατομική μελέτη και τη συγκέντρωση των υπολοίπων μελετών. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική επιθεώρηση του οικοπέδου χοάνη για τη συμμετρία και την επίσημη στατιστική ανάλυση με τη δοκιμασία Egger.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 4447 περιλήψεις και οι τίτλοι αποκτήθηκαν μέσω ηλεκτρονικών αναζητήσεων, και 1786 αποκλείστηκαν λόγω των επικαλύψεων. Οι τίτλοι και οι περιλήψεις από τα υπόλοιπα 2661 αρχεία ελέγχθηκαν στην συνέχεια. Ένα επιπλέον 2553 μελέτες αποκλείστηκαν, και 108 εφημερίδες πλήρους κειμένου θεωρήθηκαν συναφή και εξετάστηκαν λεπτομερώς. Από αυτούς, 83 άρθρα πλήρους κειμένου εξαιρέθηκαν για τους λόγους που αναφέρονται στο Σχήμα 1. Μετά από αυτές τις αναλύσεις, συμπεριλήφθηκαν 25 μελέτες με συνολικά 11.955 ασθενείς. Των 11, 955 ασθενείς, 1288 είχαν BRAF

V600E με θετικό στη μετάλλαξη CRCs, δίνοντας μια συνολική συχνότητα 10,8%. Η παλαιότερη μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Ιούλιο του 2005 από Samowitz et al. [19], και η πιο πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε τον Αύγουστο του 2012 από Phipps et al [13]. Η μεγαλύτερη μελέτη από Phipps et al. περιλαμβάνονται 1.980 ασθενείς [13], και η μικρότερη μελέτη από Rako et al. συμπεριληφθεί 71 ασθενείς [20]. Δεν είναι όλες οι μελέτες ανέφεραν όλες τις μεταβλητές που εξετάστηκαν στην μετα-ανάλυση, και έτσι μόνο οι μελέτες που ανέφεραν η μεταβλητή ενδιαφέροντος αναλύθηκαν για τη σύνδεση των BRAF

V600E με την εν λόγω μεταβλητή. Μια σύνοψη των 25 μελετών που αναφέρονται στον πίνακα S1.

Η

BRAFV600E Μετάλλαξη και Sociodemgraphic Χαρακτηριστικά των ασθενών με CRC

Φύλων.

Είκοσι-τέσσερις μελέτες που περιελάμβαναν 11.675 ασθενείς αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και το φύλο. Του 5489 γυναίκες ασθενείς, 753 (13,7%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική, και 497 (8,0%) από 6186 άνδρες ασθενείς ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και το γυναικείο φύλο [OR = 1,71? 95% CI = 1,42 – 2,07] (Εικόνα 2Α).

Τυχαία επιπτώσεις μοντέλο των λόγων πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για τη σύνδεση των BRAF

V600E μετάλλαξη με το φύλο ( Α) και την ηλικία (Β).

η

ηλικία.

Τέσσερις μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2982 ασθενείς αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και την ηλικία. Από 1631 ασθενείς 60 ετών και άνω, 303 (18,6%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 91 (6,7%) από 1351 ασθενείς ηλικίας κάτω των 60 ετών. Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και ηλικία 60 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας [OR = 2,29? 95% CI = 1,13 – 4,61] (Εικόνα 2Β).

Κάπνισμα.

Δύο μελέτες που περιελάμβαναν 1450 ασθενείς αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και το κάπνισμα. 641 καπνιστές, 42 (6,6%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 49 (6,1%) από 809 μη-καπνιστές. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και το κάπνισμα [OR = 0,96? 95% CI = 0,62 – 1,49] (Εικόνα 3Α).

Σταθερά αποτελέσματα το μοντέλο των λόγων πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) της ένωσης του BRAF

V600E μετάλλαξη με το κάπνισμα ( Α) και την κατανάλωση αλκοόλ (Β).

η

αλκοόλ πρόσληψη.

Μόνο μία μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 582 ασθενών που ανέλυσε τη σχέση μεταξύ BRAF

πρόσληψη μετάλλαξη V600E και το αλκοόλ. 146 μη-πότες, 36 (24,7%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 61 (13,2%) από τους 436 ασθενείς που έπιναν αλκοόλ. Υπήρξε μια σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και την κατανάλωση αλκοόλ [OR = 1,87? 95% CI = 1,17 – 2,98] (Εικόνα 3Β).

BRAFV600E Μετάλλαξη και κλινικοπαθολογική Χαρακτηριστικά των ασθενών με CRC

στάδιο TNM.

Εννέα μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 4436 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και το στάδιο ΤΝΜ (με βάση την ταξινόμηση AJCC) κατά τη διάγνωση. Από 2630 ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ ή IV του καρκίνου, 306 (11,6%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική σε σύγκριση με 144 (8,0%) από 1806 ασθενείς με σταδίου Ι ή ΙΙ CRC. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και προχωρημένο στάδιο TNM κατά τη διάγνωση [OR = 1,59? 95% CI = 01.16 έως 02.17] (Εικόνα 4Α).

Τυχαία επιπτώσεις μοντέλο των λόγων πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) της ένωσης του BRAF

V600E μετάλλαξη με κλινικό στάδιο (Α), η διαφοροποίηση του όγκου (Β) και τη θέση του όγκου (D). Σταθερά αποτελέσματα το μοντέλο των λόγων πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) της ένωσης του BRAF

μετάλλαξη V600E με βλεννώδες ιστολογία (C).

Η

Διαφοροποίηση.

Δεκατρείς μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 5023 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και του παχέος διαφοροποίηση. Από 766 ασθενείς με κακή διαφοροποίηση, 196 (25,6%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική, και 342 (8,0%) από 4257 ασθενείς με καλά ή μετρίως διαφοροποιημένων CRC ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και την κακή διαφοροποίηση [OR = 3,89? 95% CI = 2,94 – 5,17] (Εικόνα 4Β).

βλεννώδες ιστολογία.

Έξι μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 2526 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

V600E μετάλλαξη και βλεννώδες ιστολογία. Από 392 ασθενείς με βλεννώδες ιστολογία, 76 (19,4%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική, ενώ 173 (8,1%) από 2134 ασθενείς με μη-βλεννώδες ιστολογία ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και βλεννώδες ιστολογία [OR = 2,99? 95% CI = 2.20 – 4.7] (Σχήμα 4C).

Τοποθεσία.

Είκοσι μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 9813 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και η θέση του παχέος εντέρου όγκος. Από 4.007 ασθενείς με όγκους στο εγγύς κόλον, 865 (21,6%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 276 (4,8%) από 5.806 ασθενείς με περιφερικό κόλον ή του ορθού όγκους. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και τη θέση του όγκου εγγύς κόλον [OR = 4,85? 95% CI = 3,59 – 6,56] (Σχήμα 4D).

Κατάσταση MSI.

Επτά μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 1723 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και την κατάσταση της MSI. Από 352 ασθενείς με MSI, 137 (38,9%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 127 (9,3%) των 1371 ασθενών με μικροδορυφόρων σταθερή (MSS) όγκους. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και MSI [OR = 8,18? 95% CI = 5,08 – 13,17] (Εικόνα 5Α).

Τυχαία επιπτώσεις μοντέλο των λόγων πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) της ένωσης του BRAF

V600E μετάλλαξη με την ιδιότητα του MSI (Α), την κατάσταση MLH1 (C) και KRAS μετάλλαξη (D). Σταθερά αποτελέσματα το μοντέλο των λόγων πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) της ένωσης του BRAF

μετάλλαξη V600E με την ιδιότητα του CIMP (Β).

Η

Κατάσταση CIMP.

Δύο μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 281 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και την κατάσταση CIMP. 61 ασθενείς με CIMP, 28 (45,9%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 20 (9,1%) από 220 ασθενείς με όγκους μη CIMP. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και CIMP [OR = 16,44? 95% CI = 6,72 – 40,21] (Εικόνα 5Β).

Κατάσταση MLH1.

Τρεις μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 1094 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

κατάσταση μετάλλαξης V600E και MLH1 μεθυλίωσης. 112 ασθενείς με MLH1 μεθυλίωση, 70 (62,5%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, ενώ μόνο 90 ​​(9,2%) από 982 ασθενείς με MLH1 μη-μετουσιωμένο όγκοι ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετική. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και MLH1 μεθυλίωση [OR = 13,84? 95% CI = 1,75 – 109,24] (Σχήμα 5C).

KRAS μετάλλαξη.

Τρεις μελέτες συμπεριλαμβανομένων των 1925 ασθενών που αναλύθηκαν για τη συσχέτιση μεταξύ BRAF

V600E και μετάλλαξη KRAS. 483 ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS, έξι (1,2%) ήταν BRAF

V600E μετάλλαξη θετικά, σε σύγκριση με 245 (17,0%) από 1442 ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις KRAS. Υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και άγριου τύπου KRAS [OR = 0,07? 95% CI = 0,00 – 1,34] (Σχήμα 5D).

Ποιότητα-Αξιολόγησης

Δώδεκα μελέτες είχαν βαθμολογία NOS 8, έντεκα μελέτες είχαν βαθμολογία NOS 7, 1 μελέτες είχαν ένα βαθμολογία ΝΟΣ 6, και 1 μελέτες είχαν βαθμολογία ΝΟΣ 5. Είκοσι τρεις μελέτες (92%) ήταν υψηλής ποιότητας (βαθμολογία ΝΟΣ & gt? 6)., και ο μέσος όρος NOS ήταν 7,36

Bias Δημοσίευση και Ανάλυση ευαισθησίας

Για να εκτιμηθεί η παρουσία πιθανή προκατάληψη δημοσίευση, σε οικόπεδο χοάνη κατασκευάστηκε απεικονίζει τα μεγέθη επίδρασης που υπολογίζεται από μεμονωμένες μελέτες που εξετάζουν τη σχέση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και το πρωτογενές αποτέλεσμα. Το οικόπεδο χοάνη ήταν συμμετρική, γεγονός που υποδηλώνει την απουσία σημαντικών προκαταλήψεις. Αυτό επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα των δοκιμών Egger του (p = 0,332).

Οι αναλύσεις ευαισθησίας έδειξε ότι δεν υπάρχουν μεμονωμένες μελέτες αδικαιολόγητα επηρεάζεται συγκεντρώνονται ΕΑΠ και ΚΠ σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι εκτιμήσεις ήταν ισχυρή.

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, επιβεβαίωσε ότι η BRAF

V600E μετάλλαξη στο CRC συσχετίστηκε σημαντικά με αρκετές κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες. Εντός των μελετών που περιλαμβάνονται, το υψηλότερο BRAF

ρυθμός μετάλλαξης V600E ήταν 21,8% σε μια μελέτη που διεξήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες αναφέρθηκε από Shaukat et al. [21] Το χαμηλότερο ποσοστό μετάλλαξης ήταν 5,0% σε μια μελέτη που ολοκληρώθηκε στο Ισραήλ από Rozek et al. [22] Το BRAF

ρυθμός μετάλλαξης V600E ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο αυτών μελετών, η οποία μπορεί να αποδοθεί στις διαφορετικές εθνότητες των πληθυσμών της μελέτης. Η συνολική BRAF

συχνότητα μετάλλαξης V600E 10,8% ήταν παρόμοια με άλλες αναφορές στη βιβλιογραφία. [19], [23], [24].

Η μελέτη μας, η οποία περιείχε ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, έδειξαν ότι BRAF

μετάλλαξη V600E συσχετίστηκε σημαντικά με διάφορες κοινωνικο-δημογραφικών και κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά σε ασθενείς με CRC. Το BRAF

V600E μετάλλαξη ήταν 1,71 φορές πιο συχνή στις γυναίκες ασθενείς με ό, τι τους άνδρες, ενώ οι παλαιότεροι ασθενείς ήταν 2,29 φορές πιο πιθανό να φέρουν την BRAF

V600E μετάλλαξη από τους νεότερους ασθενείς. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν εδώ δείχνουν ότι η BRAF

V600E μετάλλαξη είναι παρούσα πιο συχνά σε ηλικιωμένους και γυναίκες ασθενείς, η οποία είναι συνεπής με τις περισσότερες προηγούμενες μελέτες. [22], [23], [25] Παρ ‘όλα αυτά, προτάθηκε από ορισμένες μελέτες που BRAF

V600E μετάλλαξη δεν σχετίζεται είτε με το γυναικείο φύλο ή μεγαλύτερης ηλικίας. [24] Αυτή η παρατήρηση θα μπορούσε να εξηγηθεί από τα διάφορα μεγέθη του δείγματος στις διάφορες μελέτες.

Αυτή η μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι το γονίδιο BRAF

μετάλλαξη V600E συσχετίστηκε σημαντικά με προχωρημένο στάδιο TNM, κακή διαφοροποίηση, βλεννώδες ιστολογία , και όγκους που βρίσκονται στην εγγύς κόλον, το οποίο ήταν σύμφωνο με προηγούμενες αναφορές. [21], [26] – [28] Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται εδώ οι γιατροί σε εγρήγορση για τους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να μεταφέρουν ένα BRAF

όγκου V600E μεταλλαγμένα ως το επίκεντρο για τον προσυμπτωματικό έλεγχο. Το χρυσό πρότυπο προγνωστικό παράγοντα για CRC είναι κλινικοπαθολογοανατομικές στάσης, καθώς και άλλων παθολογικών παραγόντων, όπως η διαφοροποίηση και η ιστολογική υπότυπο. [20].

Σε αυτό το μετα-ανάλυση η BRAF

V600E μετάλλαξη σχετίζεται σημαντικά με αρκετές οι κλινικές και παθολογικές παράγοντες. Ως εκ τούτου, συμπεραίνουμε ότι BRAF

μεταλλάξεις V600E μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των όγκων και την επακόλουθη πρόγνωση. Μέχρι σήμερα, ο καρκίνος έχει παραδοσιακά έχουν ταξινομηθεί με βάση κατά κύριο λόγο σε μικροσκοπική μορφολογία και ανοσοφαινοτυπική, αλλά πιο σπάνια από μοριακές προσεγγίσεις. Εάν η BRAF

V600E μετάλλαξη, μαζί με άλλους μοριακούς δείκτες, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να συμπληρώσουν το τρέχον πρότυπο κλινική και παθολογική στάσης για τους ασθενείς, μπορεί να βελτιώσει τη συνολική φροντίδα του ασθενούς.

Η μελέτη μας έδειξε ότι το γονίδιο BRAF

μετάλλαξη V600E συσχετίστηκε σημαντικά με διάφορες μοριακές αλλοιώσεις. Tejpar et al. πραγματοποιείται μια πιο λεπτομερή μοριακή ανάλυση του ΚΕΣ να αποκαλύψει ότι οι μοριακές αλλοιώσεις σε όγκους παχέος εντέρου μπορεί να είναι ετερογενείς. [29] Έως και το 85% των σποραδικών περιπτώσεων CRC οθόνη χρωμοσωμική αστάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις σε γονίδια όπως ΤΡ53 και KRAS. Το υπόλοιπο 15% των περιπτώσεων σποραδικής CRC επιδεικνύουν φαινότυπο MSI. [30] Στη μελέτη μας, περίπου το 38,9% των όγκων MSI έτρεφε την BRAF

μετάλλαξη V600E σε σύγκριση με μόνο το 9,3% των MSS όγκων (OR = 8,18? 95% CI = 5,08 – 13,17). BRAF

V600E μεταλλαγμένα όγκοι ήταν επίσης πιο συχνές από ό, τι BRAF όγκους άγριου τύπου σε CIMP (OR = 16,44? 95% CI = 6,72 – 40,21). Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της μας μετα-ανάλυση επικυρωθεί ακόμη ότι οι BRAF

μεταλλάξεις V600E συσχετίζονται με CIMP και MSI. [11], [31] – [33] Επιπλέον, ο συσχετισμός μεταξύ της BRAF

Κατάσταση V600E και MSI θα μπορούσε να σημαίνει ότι η μετάλλαξη BRAF

V600E είναι αποτέλεσμα της ανεπάρκειας του συστήματος επιδιόρθωσης αναντιστοιχία (MMR) σε όγκους. Ωστόσο, είναι πλέον σαφές ότι BRAF

μεταλλάξεις V600E σπάνια συμβαίνουν σε MSI όγκους με ελαττωματικό MMR οφείλεται σε βλαστική μετάλλαξη είτε στο ομόλογο mutL 1 (MLH1) ή mutS ομόλογο 2 (MSH2). [34] Η συχνή εμφάνιση των BRAF

μετάλλαξη V600E σε όγκους με υπερμεθυλιωμένων MLH1 αναφέρθηκε προηγουμένως. [35] Σύμφωνα με αυτό, παρατηρήσαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και υπερμεθυλίωση MLH1 (OR = 13,84? 95% CI = 1,75 – 109,24). BRAF

V600E και μετάλλαξη KRAS ήταν αλληλοαποκλειόμενες στη μελέτη μας, σύμφωνα με τις προηγούμενες εκθέσεις. [11], [36] – [38] Παρ ‘όλα αυτά, μερικές μελέτες έχουν αναφέρει όγκους που φιλοξενούν τόσο BRAF

V600E και μεταλλάξεις KRAS. [19], [35], [39].

Ερευνήσαμε επίσης τη σχέση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και η κατανάλωση αλκοόλ ή το κάπνισμα. Αν και μερικές μελέτες ανέφεραν μια συσχέτιση μεταξύ της ιστορίας του καπνίσματος και BRAF

V600E μετάλλαξη, [40], [41] δεν είχαμε εντοπίσει κάποια σημαντική διαφορά στη μελέτη μας. Μόνο μία μελέτη περιλάμβανε μια ανάλυση της κατανάλωσης αλκοόλ, και έδειξε ένα 1,87 φορές αυξημένο ποσοστό μεταλλάξεων σε μη-πότες συγκριτικά με πότες.

Αυτή η μετα-ανάλυση προσφέρει πολλά δυνατά. Χρησιμοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη στρατηγική αναζήτησης με σαφώς καθορισμένα κριτήρια ένταξης, αποδίδοντας το μεγαλύτερο αριθμό των μελετών σε μια τέτοια μετα-ανάλυση μέχρι σήμερα. Χρησιμοποιήσαμε μια προσεκτική προσέγγιση για την επιλογή ενός μοντέλου σταθερής ή τυχαίων επιδράσεων για τη συγκέντρωση μελετών λαμβάνοντας υπόψη την παρουσία ή απουσία σημαντική ετερογένεια. Πραγματοποιήσαμε επίσης δοκιμές για μεροληψία δημοσίευσης και ανάλυση ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η επίδραση του λείπει μελέτες και κάθε μεμονωμένη μελέτη σχετικά με τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις.

Παρά τα ισχυρά σημεία, υπάρχουν περιορισμοί που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας. Πρώτον, δεν είχαμε αναλύσει τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση BRAF

μεταλλάξεις V600E λόγω έλλειψης στοιχείων, η οποία μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Δεύτερον, εμείς δεν συλλέγει στοιχεία σχετικά με τη θεραπεία και τα κλινικά αποτελέσματα για την ανάλυση επίδραση του BRAF

μετάλλαξη V600E στη συνολική κλινική έκβαση. Τέλος, η σχέση μεταξύ BRAF

μετάλλαξη V600E και μερικές από τις παραμέτρους που ερευνήθηκαν δεν θα μπορούσε να περιγραφεί με ακρίβεια, λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών, και έτσι τα συμπεράσματά μας θα πρέπει να επιβεβαιωθεί σε μελλοντικές μελέτες. Παρ ‘όλα αυτά, αυτή η μελέτη εξακολουθεί να αναφέρει ορισμένα σημαντικά και σημαντικά ευρήματα. Τέλος, όπως και με όλα τα μετα-ανάλυση η ισχύς του μας συγκεντρωμένων εκτιμάται εξαρτάται από την εγκυρότητα των εκτιμήσεων από τις μελέτες ιδιώτες, και δεν ήταν δυνατό να ελεγχθεί για διαψεύδοντας τα συγκεντρωτικά τις εκτιμήσεις μας.

Εν κατακλείδι, αυτό το μετα -την ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η BRAF

V600E μετάλλαξη στο CRC συνδέεται με διάφορες υψηλού κινδύνου κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά της CRC. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι BRAF

μετάλλαξη V600E θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να συμπληρώσουν τυπικές κλινικές και παθολογικές στάσης για την καλύτερη διαχείριση των μεμονωμένων CRC ασθενών, και να θεωρηθεί ως προγνωστικός παράγοντας στο CRC.

Υποστήριξη

Πληροφορίες Πίνακας S1.

Μια σύνοψη των 25 μελετών που περιλαμβάνονται στο Μετα-Ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090607.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Checklist 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090607.s002

(DOC)