Αφηρημένο

Ιστορικό

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης έχουν βρει τύπου 2 παραλλαγές που σχετίζονται με διαβήτη στο

HNF1B

γονίδιο να επιδεικνύουν αμοιβαία ενώσεις με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει εάν αυτές οι παραλλαγές μπορεί να έχει επίδραση στον κίνδυνο καρκίνου γενικά σε σχέση με ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα μόνο τον καρκίνο του προστάτη.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Σε μια συνεργατική ανάλυση, δεδομένα που συλλέγονται από GWAS των φαινοτύπων του καρκίνου του συχνά αναφερόμενες παραλλαγές του

HNF1B

, rs4430796 και rs7501939, η οποία είναι σε ανισορροπία σύνδεσης (r

2 = 0,76, HapMap CEU). Συνολικά, η ανάλυση περιλάμβανε 16 σύνολα δεδομένων σχετικά με rs4430796 με 19.640 περιπτώσεις καρκίνου και 21.929 ελέγχους? και 21 σύνολα δεδομένων σχετικά με rs7501939 με 26.923 περιπτώσεις και 49.085 ελέγχους. Κακοήθειες εκτός από τον καρκίνο του προστάτη που περιλαμβάνονται ορθού, του μαστού, του πνεύμονα και του παγκρέατος και το μελάνωμα. Μετα-ανάλυση έδειξε μεγάλες μεταξύ των ομάδων δεδομένων ετερογένεια που οδηγείται από διαφορετικές επιδράσεις στον καρκίνο του προστάτη και άλλων μορφών καρκίνου. Οι αναλογίες πιθανοτήτων ανά T2D κινδύνου αλληλόμορφο (95% διαστήματα εμπιστοσύνης) για rs4430796 ήταν 0,79 (0,76, 0,83)] ανά αλληλόμορφο G για τον καρκίνο του προστάτη (ρ & lt? 10

-15 και για τα δύο)? και 1,03 (0,99, 1,07) για όλες τις άλλες μορφές καρκίνου. Ομοίως για rs7501939 οι αναλογίες ανά T2D κινδύνου αλληλόμορφο πιθανότητες (95% διαστήματα εμπιστοσύνης) ήταν 0,80 (0,77, 0,83) ανά αλληλόμορφο Τ για τον καρκίνο του προστάτη (ρ & lt? 10

-15 και για τα δύο)? και 1,00 (0,97, 1,04) για όλες τις άλλες μορφές καρκίνου. Δεν κακοήθειας εκτός από καρκίνο του προστάτη είχαν ονομαστικά στατιστικά σημαντική συσχέτιση.

Συμπεράσματα /Σημασία

Οι εξετάστηκαν

HNF1B

παραλλαγές έχουν μια πολύ συγκεκριμένη επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη χωρίς εμφανή συνδυασμό με οποιοδήποτε από τα άλλα μελετημένων τύπων καρκίνου

Παράθεση:. Elliott KS, Zeggini Ε, McCarthy MI, Gudmundsson J, Sulem P, Stacey SN, et al. (2010) Αξιολόγηση του Συλλόγου

HNF1B

παραλλαγές με διαφορετικές Καρκίνοι: Συνεργατική ανάλυση των δεδομένων από 19 Genome-Wide Μελέτες σύνδεσης. PLoS ONE 5 (5): e10858. doi: 10.1371 /journal.pone.0010858

Επιμέλεια: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Αυστρία

Ελήφθη: 8 Απρ 2010? Αποδεκτές: 28 Απρίλη 2010? Δημοσιεύθηκε: May 28, 2010

Copyright: © 2010 Elliott et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. JPAI είναι υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση για το Tufts Κλινική και Μεταγραφική Science Institute και το Κέντρο Γενετικής Επιδημιολογίας και Μοντελοποίηση υποστηρίζεται από επιχορήγηση UL1 RR025752 από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. KSE υποστηρίζεται από το Wellcome Trust (WT075491 /Ζ /04). EZ υποστηρίζεται από το Wellcome Trust (WT088885 /Z /09 /Ζ). ΝΗ και SM χρηματοδοτήθηκαν από το Αυστραλιανό Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Ιατρικής Έρευνας (NHMRC) και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορήγηση R01-CA88363). HG υποστηρίζεται από Σουηδική Εταιρεία Καρκίνου (Cancerfonden), Σουηδικό Συμβούλιο Έρευνας και Linneus επιχορήγηση «κατηγόρησης και την πρόληψη του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου του προστάτη». RE και KM υποστηρίζονται από Cancer Research UK Grant C5047 /A8385? C5047 /A7357, Το Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο και το Everyman Campaign και το Ίδρυμα Έρευνας Καρκίνου του Προστάτη. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν την υποστήριξη της NIHR στο Κέντρο Βιοϊατρικών Ερευνών στο Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο και το The Royal Marsden NHS Foundation Trust. DEN, JLD και ΚΚΥ θα ήθελε να αναγνωρίσει την υποστήριξη του National Cancer Institute Ερευνών (NCRI) που σχηματίζεται από το Υπουργείο Υγείας, το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας και Cancer Research UK. Η δοκιμή του προστάτη για τον Καρκίνο και Θεραπεία (Protect) μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο του Ηνωμένου Βασιλείου για το Πρόγραμμα Έρευνας Υγεία Αξιολόγηση της Τεχνολογίας (έργα 96/20/06, 96/20/99). Το NCRI παρέχεται χρηματοδότηση μέσω προτροπή (προστάτη Μηχανισμοί της εξέλιξης και θεραπεία) και η υποστήριξη αυτή αναγνωρίζεται με ευγνωμοσύνη. Η biorepository προστάτη Cambridge έλαβε επίσης χρηματοδότηση από το NIHR Ολοκληρωμένη Ιατροβιολογικών Ερευνών Κέντρο Grant. Η υποστήριξη αυτή αναγνωρίζεται με ευγνωμοσύνη. Οι απόψεις και οι γνώμες που εκφράζονται εκεί είναι αυτές των συγγραφέων και όχι απαραίτητα εκείνες των φορέων χρηματοδότησης. deCODE αναγνωρίζει την υποστήριξη επιχορήγηση από το 6ο Πρόγραμμα Πλαίσιο της ΕΕ: ​​σύμβαση 018827 (Polygene). Η αυστραλιανή μελέτη μελάνωμα Οικογένειας (AMFS) υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τον NHMRC, Καρκίνος Συμβούλια του Queensland, NSW και Victoria, και από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας επιχορήγησης RO1-CA83115 στην κοινοπραξία GenoMEL. Η μελέτη Framingham Heart (FHS) Η μελέτη Framingham Heart Study της Εθνικής Καρδιάς Πνευμόνων και Αίματος Ινστιτούτο των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας και Boston University School of Medicine υποστηρίχθηκαν από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και Αίματος Ινστιτούτο του Framingham Heart Study Σύμβαση αρ N01- HC-25195 και σύμβασή της με την Affymetrix, Inc για τις υπηρεσίες του γονότυπου (σύμβαση αρ Ν02-HL-6 με 4.278). Αναλύσεις αντανακλούν την πνευματική εισροών και την ανάπτυξη των πόρων από τους ερευνητές Framingham Heart Study που συμμετέχουν στο πρόγραμμα SNP Υγείας Resource Association (Share). Ένα μέρος αυτής της έρευνας διεξήχθη με τη χρήση του Linux Cluster για γενετική ανάλυση (Λίνγκα-II), που χρηματοδοτείται από το Robert Evans Dawson Κληροδότημα του Τμήματος Ιατρικής στο Boston University School of Medicine και Boston Medical Center.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα :. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ένας μεγάλος αριθμός επιδημιολογικών μελετών έχουν δείξει συσχετίσεις μεταξύ σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) και διαφόρων μορφών καρκίνου [1], [2] , [3]. Τα περισσότερα στοιχεία δείχνουν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ διαβήτη τύπου 2 και καρκίνο του προστάτη [4], [5], [6], αν και δεν είναι όλες οι μελέτες συμφωνούν σε αυτό [7]. Αρκετές μελέτες υποδηλώνουν επίσης θετικές συσχετίσεις μεταξύ άλλων καρκίνων και T2D [1], [2], [3]. Δεν είναι σαφές αν αυτές οι συσχετίσεις, αν αληθεύει, αντιπροσωπεύουν περιστασιακή σχέσεις και κατά πόσο μπορεί επίσης να αντανακλά κάποια κοινόχρηστο γενετικό υπόβαθρο. Πρόσφατα, με την έλευση των μελετών συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο (GWAS), ένας μεγάλος αριθμός γενετικών παραλλαγών έχουν ταυτοποιηθεί ότι προσδίδουν ευαισθησία σε T2D ή συγκεκριμένων τύπων καρκίνου [8]. Μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση ήταν ότι συγκεκριμένες παραλλαγές στο

HNF1B

γονίδιο (πρώην

TCF2

) έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται τόσο με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [9], [10], [ ,,,0],11] και ο κίνδυνος T2D [9], [12] με τα αποτελέσματα να είναι προς την αντίθετη κατεύθυνση για αυτές τις δύο φαινοτύπους.

HNF1B

ήταν προηγουμένως γνωστός για να μεταλλαχθεί σε άτομα με ωριμότητα -onset του νεανικού διαβήτη τύπου 5 (MODY 5) [13], αλλά μια βιολογική εξήγηση των επιπτώσεων της εντοπίστηκαν κοινή παραλλαγή σε διαβήτη τύπου 2 και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη παραμένει άπιαστο. Τα προσδιοριζόμενα γενετικές επιδράσεις είναι μικρές σε μέγεθος ακόμα και για τον καρκίνο του προστάτη και T2D, που αντιπροσωπεύουν αναλογίες πιθανοτήτων [ΕΑΠ] ανά αλληλόμορφο στην περιοχή από 1.2 [9], [11] και 0,9 [9], [12], αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, οι μικρές συνέπειες για άλλους τύπους καρκίνου, δεν θα είναι εύκολα ανιχνεύσιμη, εκτός αν έγιναν πολύ μεγάλες μελέτες ή δεδομένα συνδυάστηκαν από αρκετές μελέτες.

Μια οριστική απάντηση σχετικά με το εάν

HNF1B

παραλλαγές ρυθμίζει επίσης το κίνδυνο άλλες κακοήθειες, ή δείχνουν ειδικότητα για τον καρκίνο του προστάτη, απαιτεί μεγάλα μεγέθη δείγματος. Εδώ παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα μιας μεγάλης συνεργατικής μετα-ανάλυση των

HNF1B

, rs4430796 και rs7501939, που έχουν τις πιο συνεπείς συσχετίσεις με τόσο καρκίνο του προστάτη και διαβήτη τύπου 2. Σχετικά δεδομένα συλλέχθηκαν σε δύο παραλλαγές από GWAS για φαινοτύπων του καρκίνου σε πληθυσμούς του Καυκάσου, προκειμένου να εξετάσει αν έχουν επίδραση στον κίνδυνο καρκίνου γενικά, σε λίγες συγκεκριμένες μορφές καρκίνου, ή μόνο για τον καρκίνο του προστάτη.

Αποτελέσματα

Βάση δεδομένων του συνέβαλε πληροφορίες

Όλα τα αρχικά επικοινώνησε με ερευνητές του καρκίνου που σχετίζονται με μελέτες GWA συμφώνησαν να συμμετάσχουν σε αυτή την συλλογική ανάλυση, με την εξαίρεση των ερευνητών από 3 μελέτες GWA [14], [15 ], [16] (1 σχετικά με τον καρκίνο του μαστού, 1 για καρκίνο του παχέος εντέρου και 1 για το νευροβλάστωμα), 1 από τα οποία δεν είχε στοιχεία για τις ζητούνται παραλλαγές, όπως είχαν χρησιμοποιήσει μια πλατφόρμα Affymetrix [15]. Οι ερευνητές οι οποίοι συμφώνησαν να συμμετάσχουν στη συλλογική ανάλυση συνέβαλε δεδομένα για 13 σύνολα δεδομένων για rs4430796 και 19 σύνολα δεδομένων για rs7501939 [11], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]. Για 5 σύνολα δεδομένων, τα δεδομένα ήταν διαθέσιμα μόνο για το τελευταίο πολυμορφισμό είτε επειδή ο πολυμορφισμός δεν ήταν διαθέσιμο στην πλατφόρμα που χρησιμοποιείται ή το SNP απέτυχε κριτήρια ποιοτικού ελέγχου.

Οι συμβάλλουν ομάδες και σύνολα δεδομένων παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 με τα στοιχεία για ο αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων για κάθε πολυμορφισμό και για κάθε τύπο καρκίνου. Σύνολα δεδομένων από την ομάδα Framingham περιλαμβάνονται τεκμαρτά στοιχεία για τους δύο πολυμορφισμούς δεδομένου ότι μια πλατφόρμα Affymetrix είχαν χρησιμοποιηθεί, τα δεδομένα rs4430796 από το Κέντρο Καρκίνου MD Anderson είχε καταλογιστεί αφού αυτό το SNP δεν είχε άμεσα ο γονότυπος και τα δεδομένα μελάνωμα από AMFS και Q-MEGA περιέχονται μετράει από συγκέντρωση πειράματα, διαφορετικά όλα τα άλλα σύνολα δεδομένων είχε άμεση γονοτυπική σε μεμονωμένους συμμετέχοντες. Λεπτομερής δημογραφικά και άλλα χαρακτηριστικά των πληθυσμών της μελέτης μπορεί να βρεθούν στις αντίστοιχες πρωτογενείς εκδόσεις αυτών των μελετών GWA [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [ ,,,0],22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [34].

σε γενικές γραμμές, η συλλογική ανάλυση περιελάμβανε δεδομένα σχετικά με rs4430796 για 19.640 περιπτώσεις καρκίνου και 21.929 ελέγχους? για καρκίνο του προστάτη υπήρξαν 11.145 περιπτώσεις και 9.650 μάρτυρες, ενώ για όλες τις άλλες μορφές καρκίνου υπήρξαν 8495 περιπτώσεις και 12.279 ελέγχους. Τα δεδομένα που συλλέγονται σχετικά με rs7501939 συμπεριλαμβάνονται 26.923 περιπτώσεις και 49.085 ελέγχους? για καρκίνο του προστάτη υπήρξαν 12.898 περιπτώσεις και 40.371 ελέγχους, ενώ για τις άλλες μορφές καρκίνου υπήρξαν 14.025 περιπτώσεις και 43.893 ελέγχους. Κακοήθειες εκτός από τον καρκίνο του προστάτη σε αυτές τις σειρές δεδομένων που περιλαμβάνονται ορθού, του μαστού, του πνεύμονα και του παγκρέατος και το μελάνωμα (Πίνακας 1). deCODE συνέβαλε στοιχεία σχετικά με 4 διαφορετικούς καρκίνους και είχε μια κοινή ομάδα ελέγχου του πληθυσμού για τα 4 από αυτά. Η μελέτη Framingham Heart Study (FHS) συνεισέφερε δεδομένα σχετικά με 4 διαφορετικούς καρκίνους και είχε μια ομάδα ελέγχου κοινή πληθυσμού (άτομα ≥65 ετών κατά την τελευταία επαφή που δεν είναι πυρηνική μέλος της οικογένειας των περιπτώσεων καρκίνου) για όλες τις 4 μελέτες, με εξαίρεση του προστάτη και καρκίνο του μαστού οι οποίες χρησιμοποιούνται αρσενικά και θηλυκά ελέγχει μόνο αντίστοιχα. Οι κοινές ομάδες ελέγχου για αποκωδικοποιήσουν και να FHS υπολογίζονται μόνο μία φορά στο συνολικό μεγέθη δείγματος άνω.

Η μετα-ανάλυση όλων των συνόλων δεδομένων (Πίνακας 2, Σχήμα 1) έδειξε μια ανά T2D αλληλόμορφο συσχέτιση του κινδύνου τόσο με rs4430796 ( G αλληλόμορφο Ή 0,91 [95% CI: 0,88, 0,94] p = 3 × 10

-10) και rs7501939 (Τ αλληλόμορφο OR 0,91 [95% CI: 0,88, 0,94] p = 5v10

-10) σύμφωνα σε σταθερά υπολογισμούς αποτελέσματα, ενώ με τυχαία αποτελέσματα υπολογισμών υπήρχε ονομαστική σημασία (OR 0,94 [95% CI: 0,88, 1,00], p = 0,033 για rs4430796 και 0,93 [95% CI: 0,86, 1,01], p = 0,07 για rs7501939) . Ο λόγος για αυτή την πολυμορφία είναι ότι υπήρχε πολύ μεγάλη μεταξύ μελετών ετερογένεια στα μεγέθη επίδρασης (Ι

2 του 82% [95% CI: 73-89%] και 80% [95% CI: 70-86% ], αντίστοιχα, για τις δύο πολυμορφισμούς? Q-test ρ-τιμή & lt? 0,001 και για τις δύο πολυμορφισμούς), και αυτό κάνει τα σταθερά υπολογισμοί αποτελέσματα λιγότερο αξιόπιστα. Τα αποτελέσματα ήταν ποιοτικά παρόμοια όταν αυξήσαμε την διακύμανση στην deCODE, FHS και IARC εκτιμά να λογοδοτήσουν για τη σώρευση ομάδα ελέγχου (δεν φαίνεται).

Πίνακας Α δείχνει αποτελέσματα για rs4430796 και του πίνακα Β δείχνει τα αποτελέσματα για rs7501939. Κάθε μελέτη φαίνεται από αναλογία πιθανοτήτων της και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης). μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη εμφανίζονται στην κορυφή και άλλες μελέτες για τον καρκίνο ακολουθούν με αλφαβητική σειρά. Για τις συντομογραφίες των ονομάτων των μελετών βλέπε Πίνακα 1. Η συνοπτική διαμάντι στο κάτω μέρος αντιστοιχεί στο σταθερό περίληψη αποτελέσματα. Βάρος υποδεικνύει το σχετικό ποσοστό του συνολικού αποδεικτικά στοιχεία που βρέθηκαν σε κάθε μελέτη (το βάρος είναι αντιστρόφως ανάλογη προς την διακύμανση).

Η

Η ανομοιογένεια αυτή οφείλεται σε μεγάλο βαθμό από την ποικιλία στα μεγέθη επίδρασης μεταξύ του προστάτη καρκίνο και όλα τα άλλα καρκίνων. Μια μετα-ανάλυση περιορίζεται σε προστάτη σύνολα δεδομένων καρκίνο έδωσε σύμφωνη ενώσεις με δύο rs4430796 (ή ανά αντίγραφο του αλληλόμορφου κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 (Α) 0,79 [95% CI: 0,76, 0,83], p & lt? 10

-15 με σταθερές επιδράσεις και 0,79 [95% CI: 0,74, 0,84] p = 10

-13 από τυχαίες επιδράσεις), και rs7501939 (ή ανά αντίγραφο του αλληλόμορφου κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 (Τ) 0,80 [95% CI: 0,77, 0,83] p & lt? 10

-15 με σταθερές επιδράσεις και 0,79 [95% CI: 0,74, 0,85], p = 2 × 10

-11 από τυχαίες επιδράσεις) (Πίνακας 2). Υπήρξε κάποια υπολειμματική μεταξύ μελετών ετερογένεια ακόμα και μέσα στα σύνολα δεδομένων του καρκίνου του προστάτη (Ι

2 του 42% [95% CI: 0-79%] και 56% [95% CI: 0-82%], αντίστοιχα, για οι δύο πολυμορφισμοί? ρ-τιμή Q-test 0.037 και 0.14, αντιστοίχως), αν και η ετερογένεια αφορούσε μόνο στο ακριβές μέγεθος των γενετικών επιδράσεων και ένα ονομαστικά στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε κάθε ένα από τα σύνολα δεδομένων, εκτός από τη μελέτη Framingham, όπου ο αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη ήταν πιο περιορισμένη.

Αντίθετα, τα αποτελέσματα για όλες τις άλλες μορφές καρκίνου πρότεινε καμία σημαντική συσχέτιση και τα αποτελέσματα ήταν συνεπείς σε όλες τις μελέτες. Η περίληψη ή ήταν 1,03 και 1,00 για τους δύο πολυμορφισμούς, αντίστοιχα (p = 0,14 και 0,81 με σταθερές επιδράσεις) και τα 95% ΠΙ αποκλείεται ΕΑΠ αποκλίνουν περισσότερο από το 7% από το μηδέν (OR = 1,00) για rs4430796 και περισσότερο από 4% από η μηδενική για rs7501939 (Πίνακας 2). Η τιμή p Q-τεστ ήταν 0,99 και 0,45 για τους δύο πολυμορφισμούς αντίστοιχα και τυχαίες επιδράσεις εκτιμήσεις ήταν έτσι όμοια με τις εκτιμήσεις σταθερών επιδράσεων.

Επίσης, υπήρχε κανένα πειστικό στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ ενός από τα δύο πολυμορφισμών και οποιοδήποτε από τα άλλα καρκίνους (εκτός του καρκίνου του προστάτη), όταν κάθε τύπος καρκίνου του αξιολογήθηκε χωριστά. εκτιμήσεις Point ήταν στην αντίθετη κατεύθυνση (λόγος πιθανοτήτων 1.3 έως 1.5) για παγκρεατικό και καρκίνο του πνεύμονα, αλλά δεν ήταν ονομαστικά στατιστικά σημαντική (Πίνακας 2). Η διαφορά μεταξύ του καρκίνου του προστάτη και οι εκτιμήσεις επίδραση άλλων καρκίνων »ήταν πέρα ​​ευκαιρία (p & lt? 0,05). Για τους δύο πολυμορφισμούς

Συζήτηση

Τα τρέχοντα έγγραφα συνεργατική ανάλυση που τόσο rs4430796 και rs7501939 έχουν ισχυρή υποστήριξη για τη σύνδεση με τον καρκίνο του προστάτη, ενώ δεν παρατηρήσαμε καμία πειστική απόδειξη για μια ένωση οποιασδήποτε από τις άλλες μορφές καρκίνου που εξετάστηκαν είτε με πολυμορφισμό. Όταν τα δεδομένα από όλες τις άλλες μορφές καρκίνου, με εξαίρεση τον καρκίνο του προστάτη, συνδυάστηκαν τα συνοπτικά αποτελέσματα είχε το 95% ΠΙ που αποκλείονται ακόμα και λεπτές ενώσεις. Εκτός από τον καρκίνο του προστάτη, όταν άλλα σύνολα δεδομένων για κάθε τύπο καρκίνου σε συνδυασμό, τα 95% ΠΙ αποκλείονται συστηματικά ενώσεις με μέτρια αποτελέσματα. Αυτό θα σήμαινε ότι οι επιπτώσεις που προκαλούνται από αυτούς τους πολυμορφισμούς είναι ειδικά για διαβήτη τύπου 2 και καρκίνο του προστάτη και δεν συνεπάγονται οποιεσδήποτε άλλες μορφές καρκίνου.

Το

HNF1B

γονίδιο κωδικοποιεί έναν παράγοντα μεταγραφής και ήταν αρχικά προσδιορίζονται ως γονίδιο MODY [13]. Μεταγενέστερες μελέτες έχουν δείξει ότι μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο μπορεί επίσης να σχετίζεται με νεφρική νόσο [35] και χρωμόφοβο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [36]. Δεν GWAS καρκίνο αξιολόγηση των νεφρών συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας, και όχι ο καρκίνος του νεφρού GWAS έχει δημοσιευθεί μέχρι σήμερα. Το προφίλ έκφρασης του γονιδίου δείχνει πρότυπο ιστοειδική. Είναι απαραίτητο για την επιβίωση των εμβρύων και εκφράζεται στο έντερο, νεφρό, ήπαρ, πνεύμονα, πάγκρεας, προστάτη, θύμο και γεννητικό σύστημα [37], [38]. Θα μπορούσε να σκεφτεί ότι η έλλειψη σύνδεσης με μερικούς καρκίνους που μελετήθηκαν εδώ μπορεί να οφείλεται στη χαμηλή ή απούσα έκφραση αυτού του γονιδίου σε αυτούς τους ιστούς (για παράδειγμα τον καρκίνο του μαστού). Δεν είχαμε στοιχεία για τον καρκίνο του ήπατος, θύμωμα ή καρκίνο του γεννητικού συστήματος, αλλά τα δεδομένα σε πνεύμονα, του παγκρέατος, και του παχέος εντέρου δεν έδειξαν να συσχετίζονται με τις εκτιμήσεις σημείο πολύ κοντά στη μηδενική.

Οι δύο παραλλαγές που αξιολογήθηκαν δεν είναι κατ ‘ανάγκην οι λειτουργικές ένοχοι. μελέτες GWA τυπικά αντλούν δείκτες φαινοτύπων που είναι πιθανόν να συνδέονται με τη λειτουργική γενετική παραλλαγή [39]. Ωστόσο, προσδιορίζοντας τις λειτουργικές παραλλαγές είναι δύσκολη. Ακόμη και αν θα μπορούσε να εντοπιστεί, είναι απίθανο ότι θα υπήρχε ουσιαστικά μεγάλες γενετικές επιδράσεις για άλλους καρκίνους, αν οι παραλλαγές ετικέτες έχουν τόσο σταθερά null αποτελέσματα. Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι εξετάσαμε μόνο τους πληθυσμούς του Καυκάσου καταγωγή. Αυτό μειώνει την ετερογένεια που θα μπορούσε να οφείλεται σε διαφορετικά μοτίβα LD σε πληθυσμούς διαφορετικών καταγωγή. Ωστόσο, θα ήταν χρήσιμο να διερευνηθούν οι ενώσεις του

HNF1B

παραλλαγές για διαβήτη τύπου 2, καρκίνου του προστάτη και άλλων καρκίνων, και σε μη-Καυκάσιους πληθυσμούς. Προκαταρκτικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα δύο από τα εξετάστηκαν παραλλαγές είχαν συνεπείς συσχετίσεις με διαβήτη τύπου 2 σε Καυκάσιους, της Ασίας (Χονγκ Κονγκ), και της Δυτικής Αφρικής συμμετέχοντες καταγωγή [9], ενώ η σύνδεση του rs4430796 με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη βρέθηκε να είναι ακόμη ισχυρότερη στην ιαπωνική ό, τι σε πληθυσμούς του Καυκάσου [40]. Επιπλέον, θα ήταν χρήσιμο να αναλύσουμε ενώσεις με ειδικές υποομάδες της νόσου. Ακόμη και μέσα στα αναλύονται πληθυσμούς του Καυκάσου-καθόδου, παρατηρήσαμε κάποια μέτρια μεταξύ μελετών ετερογένεια στη δύναμη της σύνδεσης μεταξύ των

HNF1B

παραλλαγές και του καρκίνου του προστάτη. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διάφορες ενώσεις σε διαφορετικές υπο-φαινότυπους. Για παράδειγμα, ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι ο rs4430796 Α αλληλόμορφο μπορεί κυρίως να αυξήσει τον κίνδυνο για πρώιμη έναρξη (& lt? 50 έτη). Καρκίνο του προστάτη και όχι αργότερα έναρξη της νόσου [41]

Εν κατακλείδι, ενώ οι δύο εξέτασε

HNF1B

παραλλαγές έχουν οριστικά πλειοτροπικές επιδράσεις τόσο ΣΔ2 και τον καρκίνο του προστάτη, η πλειοτροπίας προφανώς δεν επεκτείνεται σε άλλους τύπους καρκίνου. Γενετικές επιδράσεις μπορεί να προσφέρει έναν τρόπο για να τεμαχίσει συννοσηρότητα μεταξύ συγκεκριμένων καρκίνων και μεταβολικές φαινοτύπων. Εκτός

HNF1B

, άλλοι τόποι γονιδίου έχουν αρχίσει να εμφανίζονται όταν οι παραλλαγές εντοπίζονται που ρυθμίζουν την ευαισθησία σε τόσο ΣΔ2 και κάποια κακοήθεια, π.χ. καρκίνο του προστάτη για το

JAZF1

γονιδιακό τόπο [11], [42] και το μελάνωμα για το

CDKN2A

τόπο [43], αν και διαφορετικές, ασύνδετες παραλλαγές που εμπλέκονται στην ευαισθησία προς την κακοήθεια και διαβήτη τύπου 2, αντίστοιχα. Η διαλεύκανση των συσχετιζόμενων πλειοτροπικές επιπτώσεις για διαφορετικές φαινότυπους θα απαιτούν πολύ μεγάλες μελέτες, λαμβάνοντας υπόψη τις εν γένει ανεπαίσθητες επιδράσεις που εμπλέκονται. Προσπάθειες συνεργασίας μεταξύ πολλών ομάδων, όπως στην παρούσα μελέτη, μπορεί να προσφέρει την κατάλληλη προσέγγιση για να απαντήσει σε τέτοιες ερωτήσεις.

Μέθοδοι

Επιλέξιμες έρευνες GWA και τα δεδομένα

Χρησιμοποιήσαμε το NHGRI Κατάλογος των δημοσιευμένων μελετών GWA [44], μια ολοκληρωμένη βάση δεδομένων των ερευνών για τον εντοπισμό GWA μελέτες GWA για φαινοτύπους καρκίνου δημοσιευθεί από τις 20 Μαΐου 2008. Θα πραγματοποιηθεί, επίσης, πρόσθετες PubMed ψάχνει για να διαπιστωθεί αν τυχόν πρόσθετες μελέτες GWA για φαινοτύπων του καρκίνου είχε δημοσιευθεί μέχρι έπειτα. Εστιάσαμε σε στέρεες μορφές καρκίνου, με εξαίρεση αιματολογικές κακοήθειες. Δεδομένου ότι αυτά GWAS δεν περιλαμβάνει μελέτες για τον καρκίνο του παγκρέατος (ειδικού ενδιαφέροντος, δεδομένης της σύνδεσης με ΣΔ2), εντοπίσαμε επίσης GWAS για τον καρκίνο του παγκρέατος που δεν είχε δημοσιευθεί μέχρι εκείνη τη στιγμή, έτσι ώστε να εξασφαλιστεί η συμμετοχή τους.

επικοινώνησε με τις αντίστοιχες και κύριους ερευνητές όλων των μελετών αυτών να ζητούν τη συμμετοχή τους στη συλλογική μετα-ανάλυση. Οι ερευνητές των μελετών αυτών κλήθηκαν να συνεισφέρουν σημαντικά δεδομένα σχετικά με τις συχνότητες γονοτύπου σε περιπτώσεις καρκίνου και τους ελέγχους μη-καρκίνου για το

HNF1B

παραλλαγές, rs4430796 και rs7501939. Τα αλληλόμορφα κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη είναι Α και C για rs4430796 και rs7501939, αντίστοιχα. Τα αλληλόμορφα κινδύνου για διαβήτη τύπου 2 είναι G και Τ για rs4430796 και rs7501939, αντίστοιχα. Οι δύο SNPs έχουν μετρίως υψηλή LD σε Καυκάσιους, αλλά χαμηλή LD σε Αφρικανούς (r

2 = 0.77 και 0.22 στο CEU και YRI, αντίστοιχα). Ζητήθηκε από τους ερευνητές για να παρέχει όλα τα δεδομένα GWA που είχαν ληφθεί για την αξιολόγηση κάθε φαινοτύπου του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων τυχόν πρόσθετων αδημοσίευτα σύνολα δεδομένων. Πρόσθετες του γονότυπου για τις δύο συγκεκριμένες παραλλαγές ενθαρρύνθηκε, όταν μια πλατφόρμα GWA είχε χρησιμοποιηθεί το οποίο δεν γονότυπο άμεσα αυτές πολυμορφισμών (π.χ. Affymetrix ή Perlegen παρά Illumina). Όταν μια μελέτη είχαν δεδομένα σε περισσότερους από έναν τύπο καρκίνου, ζητήθηκε δεδομένα που πρέπει να παρέχονται χωριστά για κάθε τύπο καρκίνου. Οι ερευνητές κλήθηκαν να παρέχουν επίσης πληροφορίες και διευκρινίσεις σχετικά με το σχεδιασμό των σπουδών τους, και να εξασφαλίσει ότι η διαστρωμάτωση του πληθυσμού και αινιγματικό συγγένειας είχαν αντιμετωπιστεί κατάλληλα και κατάλληλους ελέγχους ποιότητας ήταν διαθέσιμα για το προσδιορισμό του γονότυπου. Όλες οι έρευνες GWAS που συνέβαλαν δεδομένα σχετικά με αυτά τα SNPs που χρησιμοποιούνται αυστηρά QC πρότυπα (όπως περιγράφεται λεπτομερώς στην αρχική τους εκδόσεις) και οι δύο SNPs πληρούνται τα πρότυπα αυτά. λήφθηκε η έγκριση από την τοπική θεσμική συμβούλια αναθεώρηση και συντονιστικές επιτροπές, εφόσον κρίνεται απαραίτητο για κάθε μελέτη από ερευνητές του. Τα συνέβαλαν τα στοιχεία ελέγχονται για την πληρότητα και με λογικές απορίες και τυχόν λείπουν ή ασαφείς πληροφορίες διευκρινίστηκε μέσω της επικοινωνίας με τους συμβάλλοντας ερευνητές.

Η μετα-ανάλυση

Για κάθε SNP, πραγματοποιήσαμε μετα-αναλύσεις συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων από όλες τις επιλέξιμες μελέτες για τον καρκίνο (ανεξαρτήτως του συγκεκριμένου φαινοτύπου του καρκίνου απευθύνονται) και επίσης υποομάδα μετα-αναλύσεις, με κάθε υποομάδα περιορίζονται σε μελέτες που εξετάζουν ένα συγκεκριμένο φαινότυπο του καρκίνου. Μια ξεχωριστή ανάλυση σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της σύνδεσης για τον καρκίνο του προστάτη σε σχέση με τη σύνδεση για όλες τις άλλες μορφές καρκίνου σε συνδυασμό.

Όλες οι αναλύσεις που ακολουθείται το μοντέλο ανά αλληλόμορφο (log-πρόσθετο) της κληρονομιάς με τα μεγέθη αποτέλεσμα εκφράζεται σε αναλογία πιθανοτήτων ( Ή) χρησιμοποιώντας τόσο σταθερής όσο και τυχαία μοντέλα αποτελέσματα [45]. δοκιμή ετερογένεια χρησιμοποιείται το στατιστικό Q (θεωρούνται στατιστικά σημαντικές σε ρ & lt? 0.10), και το I

2 μετρικούς [46] και 95% ΠΙ της [47]. Αναλύσεις με εξαίρεση τα δεδομένα από μελέτες με συγκεντρωτικές γονοτυπική έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα (δεν απεικονίζεται).

Με βάση τη συσσωρευμένη συνολικό μέγεθος του δείγματος και λαμβάνοντας υπόψη τις δευτερεύουσες συχνότητες αλληλόμορφο αυτών των δύο πολυμορφισμών σε HapMap CEU (47% για rs4430796 Α αλληλόμορφο και 47% για rs7501939 αλληλόμορφο Τ), η μετα-ανάλυση είχε το 95% ή υψηλότερη δύναμη για να ανιχνεύσει μια ένωση OR = 1.10 σε άλφα = 0,05 με κάθε μία από τις δύο πολυμορφισμών για συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη, ή άλλο κίνδυνο καρκίνου. Αναφέρθηκαν p-τιμές είναι δύο-ουρά. Οι αναλύσεις έγιναν σε STATA 10.0 (College Station, Texas)

Ευχαριστίες

αυστραλιανή ερευνητές Μελάνωμα Family Study:. Graham J Mann

1, John L Hopper

2, Joanne F Aitken

3, Richard F Kefford

1, Graham G Giles

4, Bruce Κ Armstrong

5.

1Westmead Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο, το Πανεπιστήμιο του Σίδνεϊ στο Westmead Millennium Ινστιτούτο και το μελάνωμα Ινστιτούτο Αυστραλίας, Westmead, Νέα Νότια Ουαλία, Αυστραλία.

2Centre Μοριακής, Περιβάλλοντος, Γενετική και Αναλυτικής Επιδημιολογίας, Σχολή Πληθυσμού Υγείας του Πανεπιστημίου της Μελβούρνης, Μελβούρνη, Βικτώρια, Αυστραλία.

3Viertel Κέντρο Έρευνας για τον καρκίνο ελέγχου, τα καρκινικά Συμβούλιο Queensland, Brisbane, Queensland, Australia.

4Cancer Επιδημιολογίας Κέντρο, το Αντικαρκινικό Συμβούλιο Βικτώριας, Carlton, Βικτώρια, Αυστραλία.

5School Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου του Σίδνεϊ, Νέα Νότια Ουαλία, Αυστραλία

PanScan Κοινοπραξία:. Γκλόρια M. Petersen *

1, Laufey Amundadottir *

2,3, Charles S. Fuchs *

4,5, Peter Kraft *

6,7, Rachael Ζ Stolzenberg-Solomon *

3, Kevin B. Jacobs

3,8,9, Alan Α Αρσλάν

10,11,12, H. Bas Bueno-de-Mesquita

13, Steven Gallinger

14, Μύρων Ακαθάριστο

15, Kathy Helzlsouer

16, Elizabeth A. Holly

17, Eric J. Jacobs

18, Alison Π Klein

19,20, Andrea Lacroix

21, Donghui Li

22, Μάργκαρετ Τ Mandelson

21,23, Sara H. Olson

24, Harvey Α Risch

25, Wei Zheng

26, Δημητρίου Albanes

3, William R. Bamlet

1, Κριστίν Δ Berg

27, Marie-Christine Boutron- Ruault

28, Julie E. ταφή

29,30, Paige Μ Bracci

17, Federico Canzian

31, Σάντρα Clipp

32, Michelle Cotterchio

33, Μαρίζα de Andrade

1, ο Eric J. Μονομαχία

34, J. Michael Gaziano

35,36, Edward L. Giovannucci

5,6,37, Michael Goggins

38, Göran Hallmans

39, Susan E. Hankinson

5,6, Manal Χασάν

22, Barbara Howard

40, David J. Hunter

5,6, Amy Hutchinson

3,8, Mazda Jenab

34, Rudolf Kaaks

31, Charles Kooperberg

21, Vittorio Krogh

41, Robert C. Kurtz

42, Shannon Μ Lynch

3, Robert R. McWilliams

1, Julie Β Mendelsohn

3, Dominique Michaud Σ

6,43, Hemang Parikh

2,3, Alpa V. Patel

18, Πέτρα HM Peeters

43,44, Αλεξάνταρ Rajkovic

45, Elio Riboli

43, Laudina Rodriguez

46, Daniela Seminara

47, Xiao-Ou Shu

26, Gilles Thomas

3,48, Anne Tjønneland

49, Geoffrey S. Tobias

3, Δημήτριος Τριχόπουλος

6,50, Stephen K. Van Den Eeden

51, Jarmo Virtamo

52, Jean Wactawski- Wende

53, Zhaoming Wang

3,8, Brian M. Wolpin

4,5, Herbert Yu

25, Kai Yu

3, Anne Zeleniuch-Jacquotte

11,12 , Joseph F. Fraumeni, Jr.

3, Robert N. Hoover *

3, Patricia Hartge *

3, Stephen J. Chanock *

2,3.

1Τμήμα Επιστημών Υγείας Έρευνας, College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

2Εργαστήριο Translational Genomics, Division of Cancer Epidemiology και Γενετικής, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών, Bethesda, MD, USA.

3Division του Cancer Epidemiology και Γενετικής, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών, Bethesda, MD, USA.

4Τμήμα Ιατρικής Ογκολογίας, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.

5Channing Εργαστήριο, Τμήμα Ιατρικής, Νοσοκομείο Brigham and Women, το Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

6Department Επιδημιολογίας, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.

7Department Βιοστατιστικής, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.

8Core Γονοτυπικές Διευκόλυνσης, SAIC-Frederick Inc., NCI-Frederick, Frederick, MD, USA.

9Bioinformed Συμβουλευτικές Υπηρεσίες, Gaithersburg, MD, USA.

10Department της Μαιευτικής και Γυναικολογίας, New York University School of Medicine, New York, NY, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

11Department Περιβαλλοντικής Ιατρικής, Νέα Υόρκη Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ.

12New York University Cancer Institute, New York, NY, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

13National Ινστιτούτο για τη Δημόσια Υγεία και το Περιβάλλον (RIVM), Bilthoven, Κάτω Χώρες και του Τμήματος Γαστρεντερολογίας και ηπατολογίας, Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου της Ουτρέχτης, Ουτρέχτη, Ολλανδία.

14Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, Τορόντο, Οντάριο, Καναδάς.

15Department της Εργαστηριακής Ιατρικής /Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, Minneapolis, MN, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

16Prevention και Ερευνητικό Κέντρο, Mercy Medical Center, Βαλτιμόρη, MD, USA.

17Department Επιδημιολογίας & amp? Βιοστατιστική, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο, Σαν Φρανσίσκο, CA, USA.

18Department Επιδημιολογίας, American Cancer Society, Atlanta, GA, USA.

19Department της Ογκολογίας, του Πανεπιστημίου Johns Hopkins School of Medicine, στη Βαλτιμόρη, MD, USA.

20Department Επιδημιολογίας, το Bloomberg Σχολή Δημόσιας Υγείας, το Sol Goldman παγκρέατος Research Center, The Johns Hopkins Ιατρικών Ιδρυμάτων, Βαλτιμόρη, MD, USA.

21Division Επιστημών Δημόσιας Υγείας, Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson κέντρο, Seattle, WA, USA.

22Department του γαστρεντερικού Ιατρικής Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο του Τέξας M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

23Group Κέντρο Υγείας Μελετών Υγείας, Seattle, WA, USA.

24Department Επιδημιολογίας και Βιοστατιστικής, Memorial Sloan-Kettering, στη Νέα Υόρκη, NY, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

25Yale Σχολή του Πανεπιστημίου της Δημόσιας Υγείας, New Haven, CT, USA.

26Department της Ιατρικής και Vanderbilt-Ingram Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου Vanderbilt, Nashville, TN, USA.

27Division Πρόληψης Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

28Inserm, Paris-Sud Πανεπιστήμιο, Ινστιτούτο Gustave-Roussy, Villejuif, Γαλλία.

29Divisions Προληπτικής Ιατρικής και Γήρανση, Τμήμα Ιατρικής, Νοσοκομείο Brigham and Women και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, Boston, MA, USA.

30Department περιπατητική περίθαλψη και την πρόληψη, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

31German Cancer Research Center (DKFZ), Χαϊδελβέργη, Γερμανία.

32Johns Hopkins Bloomberg Σχολή Δημόσιας Υγείας, George W. Comstock Κέντρο Δημόσιας Έρευνας Υγείας και Πρόληψης, Hagerstown, MD, USA.

33Cancer Care Ontario και Dalla Lana Σχολή Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου του Τορόντο, Τορόντο, Οντάριο, Καναδάς.

34Catalan Ινστιτούτο Ογκολογίας (ICO), Βαρκελώνη, Ισπανία.

Μελέτη Υγείας 35Physicians », Διευθύνσεις γήρανση, καρδιαγγειακές παθήσεις, και Προληπτικής Ιατρικής, Τμήμα Ιατρικής, Νοσοκομείο Brigham and Women και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, Boston, MA, USA.

36Massachusetts Βετεράνων Επιδημιολογίας Κέντρο Πληροφόρησης Έρευνας και, Υποθέσεων Βετεράνων Boston Σύστημα Υγείας, Boston, MA, USA.

37Department Διατροφής, του Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.

38Departments της Ογκολογίας, Παθολογίας και Ιατρικής, The Johns Hopkins University School of Medicine, στη Βαλτιμόρη, MD, USA.

39Department Δημόσιας Υγείας και Κλινικής Ιατρικής, Διατροφική Έρευνας, Πανεπιστήμιο της Umea, Umeå, Σουηδία.

40MedStar Ερευνητικό Ινστιτούτο του Πανεπιστημίου Georgetown, Hyattsville, MD

41Nutritional Επιδημιολογίας Μονάδα, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumoridi Milano, Μιλάνο, Ιταλία.

42Department Ιατρικής, Memorial Sloan-Kettering, στη Νέα Υόρκη, NY, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

43Divisionof Επιδημιολογίας, Δημόσιας Υγείας και Πρωτοβάθμιας Φροντίδας, το Imperial College του Λονδίνου, Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο.

44Julius Κέντρο Επιστημών Υγείας και Πρωτοβάθμιας Φροντίδας, Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Ουτρέχτης, Ουτρέχτη, Ολλανδία.

45Departments Μαιευτικής και Γυναικολογίας και Αναπαραγωγικής Επιστημών, Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ, Πίτσμπουργκ, PA, USA

46Public Διεύθυνση Υγείας και συμμετοχή, Υγεία και Φροντίδα Υγείας Υπηρεσίες, Αστούριας, Ισπανία.

47Division Ελέγχου Καρκίνου και Πληθυσμιακών Επιστημών, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Bethesda, MD, USA.

48Synergie-Λυών-Cancer, INSERM U590, Κέντρο Leon Berard, 69373 Lyon, Cedex

08, Γαλλία

49Institute του Cancer Epidemiology, της Δανίας Cancer Society, Κοπεγχάγη, Δανία.