Abstract

MYC υπερ-έκφραση όπως προσδιορίζεται από το μοριακό μέσο έχει αναφερθεί ως ένα ευνοϊκό προγνωστικό βιοδείκτη σε ορθοκολικό καρκίνωμα (CRC). Ωστόσο MYC ανάλυση έκφρασης δεν είναι διαθέσιμα στη συνήθη κλινική ρύθμιση. Ερευνήσαμε αν ανοσοϊστοχημεία (IHC) για την πρωτεΐνη myc χρησιμοποιώντας μια νέα εμπορικά διαθέσιμο μονοκλωνικό αντίσωμα κουνελιού [κλώνος Y69], η οποία είναι σήμερα σε ευρεία κλινική χρήση για τη διάγνωση λεμφώματος θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει το αποτέλεσμα σε χειρουργικά CRC. Myc IHC διεξήχθη σε μικροσυστοιχία ιστού (ΤΜΑ) η οποία περιλαμβάνει μια αναδρομική κοόρτη 1421 ασθενών CRC και πέτυχα τυφλωθεί ως προς όλα τα κλινικά και παθολογικά δεδομένα. IHC πραγματοποιήθηκε επίσης σε subcohort του ΚΕΣ ολόκληρο τμήμα να αξιολογήσει τα χαρακτηριστικά χρώσης και η συμφωνία με την έκφραση TMA. MYC υπερέκφραση βρέθηκε σε 980 (69%) του ΚΕΣ και συνδέθηκε με το στάδιο του όγκου και την επισκευή ασυμφωνία DNA /κατάσταση BRAF. Υπήρξε ουσιαστική συμφωνία μεταξύ TMA και ολόκληρο το τμήμα myc IHC (kappa = 0.742, p & lt? 0,01). CRCs με MYC υπερ-έκφραση κατέδειξε βελτιωμένη επιβίωση 5 ετών (93,2% έναντι 57,3%), με αποτέλεσμα σημαντικά διαμορφώνονται από την κυρίαρχη επίδραση του σταδίου του όγκου, την ηλικία κατά τη διάγνωση και lymphovascular κατάστασης χώρο εισβολή στην επιβίωση. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι myc καθεστώς, όπως καθορίζεται από την IHC μόνη της μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με CRC υποβάλλονται σε χειρουργική εκτομή

Παράθεση:. Toon CW, Chou Α, Clarkson Α, DeSilva Κ, Houang Μ, Chan JCY , et al. (2014) Η ανοσοϊστοχημεία για Myc Προβλέπει επιβίωσης στον καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 9 (2): e87456. doi: 10.1371 /journal.pone.0087456

Επιμέλεια: Nathan A. Ellis, του Πανεπιστημίου του Ιλινόις στο Σικάγο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 του Οκτωβρίου 2013? Αποδεκτές: 27 Δεκ, 2013? Δημοσιεύθηκε: τέταρτης Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Toon et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Παθολογίας Βορείου προσωπικό Ταμείο Αρωγής Specialist. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν τα ακόλουθα συμφέροντα. Christopher W. Toon απασχολείται από Histopath Παθολογία. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών, όπως περιγράφεται λεπτομερώς σε απευθείας σύνδεση στον οδηγό για τους συγγραφείς

Εισαγωγή

Δυσλειτουργία του MYC (HGNC: 7553). είναι ένα πρώιμο συνέπεια της ενεργοποίησης μεταλλάξεων σε APC (HGNC: 583), ένας βασικός οδηγός μετάλλαξη στην οδό αδένωμα-καρκινώματος σε καρκίνο του παχέως εντέρου (CRC). Mediated με βήτα-κατενίνης μέσω της κανονικής οδού Wnt, παρεκκλίνουσα υπερ-έκφραση του MYC και Κυκλίνη D1 αποτελέσματα σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, προσδίδοντας πλεονέκτημα ανάπτυξης σε καρκινικά κύτταρα [1], [2]. Ο ρόλος του MYC υπερέκφραση στην οδήγηση CRC ογκογένεση έχει επιβεβαιωθεί από την γονιδιακή έκφραση profiling μελέτες [3], και πιο πρόσφατα με την ανάλυση του γονιδιώματος σε επίπεδο CRC, ως μέρος της πρωτοβουλίας του Καρκίνου Γονιδιώματος Atlas Δίκτυο [4].

είναι ενδιαφέρον MYC υπερ-έκφραση όπως προσδιορίζεται με ανάλυση κηλίδος Northern αναφέρθηκε ως βιοδείκτη της καλής έκβασης σε καρκίνο του παχέος εντέρου ήδη από το 1996. [5] προς το παρόν η χρήση του ως προγνωστικός βιοδείκτη είναι δύσκολο να δικαιολογηθεί λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας και έξοδα εμπλέκονται μοριακών δοκιμών. Ως εκ τούτου, δοκιμή για MYC υπερ-έκφραση στο CRC δεν είναι άμεσα διαθέσιμα, εφικτή ή εγγύηση στην καθημερινή κλινική ρύθμιση.

Πρόσφατα ένα νέο εξαιρετικά ευαίσθητο και ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα κουνελιού που στρέφεται κατά της myc πρωτεΐνη (κλώνος Y69) έχει γίνει διαθέσιμος. Το αντίσωμα αυτό έχει επικυρωθεί στην καθημερινή κλινική ρύθμιση σε φορμόλη σταθερά ενσωματωμένα σε παραφίνη ιστό, όπου immunohistochemsitry myc σε συνδυασμό με BCL2 ανοσοϊστοχημεία, έχει χρησιμοποιηθεί για να προσδιορίσει την κακή προγνωστική υποομάδα των μη-Hodgkin λέμφωμα είναι γνωστό ως «διπλό χτύπημα λέμφωμα». [6], [7] Στην πραγματικότητα MYC και έκφραση BCL2 όπως προσδιορίζεται με immunohistochemsitry σε σταθεροποιημένα με φορμαλίνη ενσωματωμένα σε παραφίνη ιστός έχει ταχύτατα γίνει μέρος της ρουτίνας διαγνωστική εκτίμηση ασθενών με υψηλού βαθμού λέμφωμα Β-κυττάρου. [8].

Προσπαθήσαμε να επανεξετάσουμε τη χρήση της έκφρασης MYC ως βιοδείκτη σε CRC συσχετίζοντας το αποτέλεσμα με την έκφραση MYC όπως καθορίζεται από αυτό το ευρέως διαθέσιμο μονοκλωνικό αντίσωμα κουνελιού.

Υλικά και Μέθοδοι

CRC κοόρτης μας έχει περιγραφεί προηγουμένως. [9] Εν συντομία, η αναδρομική CRC περιπτώσεις είχαν προσληφθεί από την αναζήτηση στη βάση δεδομένων παθολογίας του Τμήματος Ανατομική Παθολογία, Royal North Shore Νοσοκομείο, Σίδνεϊ για τους ασθενείς που είχαν οριστικά εργασίες για CRC μεταξύ 2004 και 2009. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου το κέντρο αυτό πραγματοποιείται σε κεντρικό παθολογικό έλεγχο για δύο τεταρτοταγούς νοσοκομεία παραπομπής με ειδικό παχέος μονάδες χειρουργική επέμβαση και 4 κοινότητα νοσοκομεία. Ως εκ τούτου, αυτή η ομάδα των ασθενών αποτελεί ένα πραγματικό στιγμιότυπο περιπτώσεις CRC συναντώνται στην αυστραλιανή κοινότητα στο σύνολό της.

Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν οι όγκοι των εξω-παχέος εντέρου και appendiceal τοποθεσία, όγκοι αντιμετωπίζονται αποκλειστικά ενδοαυλική και ιστολογικών τύπων, εκτός από το αδενοκαρκίνωμα ορίζεται από το σύστημα WHO 2010. [10].

Οι όγκοι ανεξάρτητα επανεξετάζονται από τρεις παθολόγους (CT, KDS και AG) για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση και να ξανανεβάσει τους όγκους, σύμφωνα με 7

η έκδοση 2009 AJCC /ΤΝΜ. [11] Για εκτομές που περιλαμβάνουν σύγχρονη όγκους, επιλέχθηκε και σχολιάζονται ο όγκος με την υψηλότερη παθολογική στάδιο. μικροσυστοιχίες ιστών (TMA) που περιέχει πυρήνες διπλούν 1 πιπί τότε κατασκευαστούν από διαθέσιμα τμήματα ιστού όγκου

Η ανοσοϊστοχημεία εκτελέστηκε στο TMA χρησιμοποιώντας ένα αντι-myc αντίσωμα κουνελιού που διατίθεται στο εμπόριο (κλώνος Y69, γάτα:. ab32072, Abcam, Burlingame CA USA) χρησιμοποιώντας το Autostainer Leica BondIII (Leica Microsystems, Mount Waverley, Βικτώρια, Αυστραλία) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Οι διαφάνειες αποκηρώθηκαν σε διάλυμα Bond Dewax (AR9222, Leica Microsystems) και ενυδατωμένο σε διάλυμα Bond Wash (AR9590, Leica Microsystems). επαγόμενη από θερμότητα ανάκτηση επίτοπο διεξήχθη για 60 λεπτά σε διάλυμα αλκαλικό ανάκτηση του κατασκευαστή Er2 (VBS μέρος ΝΟ: AR9640, Leica Microsystems). Τα πλακίδια στη συνέχεια επωάστηκαν με το πρωτογενές αντίσωμα σε αραίωση 1 προς 100 για 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Ανίχνευση αντισωμάτων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το βιοτίνη ελεύθερη Bond Polymer Defined Σύστημα Ανίχνευσης (DS9713 Leica Microsystems) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Διαφάνειες στη συνέχεια με αιματοξυλίνη.

MYC υπερ-έκφραση αξιολογήθηκε με myc IHC, σημείωσε χρησιμοποιώντας δύο επιπέδων οπτικό σύστημα από την άσκηση χειρουργική παθολόγο (CT) τυφλωμένοι σε όλες τις κλινικές, παθολογικές και την έκβαση των πληροφοριών. Πυρηνική χρώση οποιασδήποτε έντασης σε μεγαλύτερη από 10% των νεοπλασματικών κυττάρων βαθμολογήθηκε ως θετικό (υπερ-εκφράζεται). Όλες οι άλλες μορφές χρώσης βαθμολογήθηκαν ως αρνητικά. Ένας εξωτερικός έλεγχος (α MYC ενισχυμένο λέμφωμα) είχε τρέξει με κάθε παρτίδα των διαφανειών.

επιδιόρθωσης του DNA (MMR) και το καθεστώς BRAF IHC προσδιορίστηκαν με ανοσοϊστοχημεία όπως περιγράφηκε προηγουμένως [9], [12].

για να εξετάσει την ακρίβεια της TMA IHC ερμηνείας, Myc IHC διεξήχθη σε ολόκληρα τμήματα του ΚΕΣ σε subcohort των 98 συνεχόμενων CRCs από το 2004, ερμηνεύεται από ίδιο βαθμολογητή στις ΤΜΑ (CT) τυφλωμένοι σε όλες τις κλινικές, παθολογικές και δεδομένων TMA.

η συσχέτιση μεταξύ MYC υπερ-έκφραση και CRC ασθενή κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές εξετάστηκαν σε 2 × 2 πίνακες contingengy για τις κατηγορικές μεταβλητές ή χρησιμοποιώντας το τεστ Mann-Whitney για την ηλικία (Πίνακας 1). Μεταβλητές που έδειξαν τη σημασία της P & lt? 0,10 συμπεριλήφθηκαν σε ένα δυαδικό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για να εξετάσει περαιτέρω τη σχέση μεταξύ MYC υπερ-έκφραση και την επισκευή ασυμφωνία DNA (MMR) /BRAF κατάσταση IHC φαινότυπο (Πίνακας 2)

Η.

Συνέχεια ελήφθη με την εξέταση των νοσοκομειακών ιατρικών αρχείων, εκείνων που προέρχονται από ιδιωτικά δωμάτια χειρουργών και αρχειακό προκηρύξεων δημοσίων θάνατο και νεκρολογίες στην πολιτεία της Νέας Νότιας Ουαλίας, της Αυστραλίας. Η συνολική επιβίωση ορίστηκε ως η διάρκεια ζωντανός από το χρόνο οριστική χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μέχρι το θάνατο ή την τελευταία ημέρα της συνέχειας που δεν υπερβαίνει τα 7 έτη μετά την οριστική χειρουργική επέμβαση. Ανάλυση

Kaplan Meier χρησιμοποιήθηκε για να αναφέρετε 5-ετή συνολική επιβίωση για CRCs με και χωρίς MYC υπερέκφραση , με τη διαφορά αξιολογείται με Είσοδος Test Rank. Πολυπαραγοντική παλινδρόμησης κατά Cox χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ προσαρμοσμένη επίδραση του MYC υπερ-έκφραση στη συνολική επιβίωση, σε ένα πλήρες μοντέλο που περιλάμβαναν την ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο, την ανατομική θέση του όγκου, το στάδιο του όγκου, σε συνδυασμό ανεπάρκεια επισκευή ασυμφωνία και την κατάσταση BRAF IHC, το μέγεθος του όγκου, η ιστολογική βαθμό, παρουσία ή απουσία lymphovascular χώρου εισβολή και την κατάσταση περιογκική αντίδραση λεμφοκυττάρων

p & lt?. 0.05 ελήφθη ως σημαντική, εκτός από την αρχική μοντελοποίηση με χρήση δυαδικής λογιστικής παλινδρόμησης (που αναφέρονται παραπάνω). Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του IBM SPSS Statistics V21 για OSX.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 1421 CRCs αξιολογήθηκαν σε TMA. Τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Εν συντομία, υπήρξε περίπου ίση κατανομή των φύλων, με μέση ηλικία διάγνωσης τα 74 χρόνια (εύρος 17 – 100 χρόνια). Το 5-ετή συνολική επιβίωση για την ομάδα ήταν 66,3%, με μέσο όρο 52,9% (95% CI = 5,14 – 5,44).

Myc IHC έδειξαν συνεπή πυρηνικών ανοσο-εντοπισμού, και υπήρχε μια ορατή διάκριση μεταξύ των περιπτώσεων που ήταν αρνητικές (βαθμολογήθηκαν ως αρνητικά για υπερ-έκφραση), και εκείνα που έδειξε αδύναμη να ισχυρή χρώση σε 10% ή περισσότερο νεοπλασματικά κύτταρα (βαθμολογούνται ως θετικά για υπερ-έκφραση). Παραδείγματα myc χαρακτηριστικά χρώσης IHC παρουσιάζονται στο Σχήμα 1. Η επικράτηση του MYC υπερ-έκφραση σε CRC ήταν 69%.

Η

Τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά του myc αρνητικών IHC (n = 441, 31,0% ) και myc IHC θετικών (mYC υπερ-εκφράζεται, είναι n = 980, 69,0%) CRCs συνοψίζονται στον πίνακα 1. mYC υπερέκφραση συσχετίστηκε σημαντικά με το στάδιο του όγκου και του φαινοτύπου MMR /BRAF IHC, αλλά όχι το φύλο, ανατομική θέση, ιστολογική βαθμού, παρουσία ή απουσία lymphovascular χώρου εισβολή, ούτε περιογκική κατάσταση αντίδραση λεμφοκυττάρων. Η σχέση μεταξύ MYC υπερ-έκφραση και την ηλικία κατά τη διάγνωση είχαν την τάση να σημαντικότητας (p = 0.07).

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις επιπτώσεις της της MMR /BRAF IHC φαινότυπο για myc κατάσταση IHC. MYC υπερ-έκφραση συσχετίστηκε ισχυρώς με τον φαινότυπο MMRd /BRAFV600E IHC [λόγος πιθανοτήτων = 2,17 (95% CI = 1,45 – 3,24), p & lt? 0.01].

Το 5-ετή επιβίωση για CRCs με MYC πάνω -έκφραση ήταν 93,2% (συνολικά 50

ου επιβίωσης εκατοστιαία θέση 3,06 χρόνια, διατεταρτημοριακό εύρος 0,56 – 5,22), σε σύγκριση με myc αρνητική CRC του 57,3% (συνολικά 50

ου επιβίωσης εκατοστιαία θέση 2,32 χρόνια, διατεταρτημοριακό εύρος 0,31 έως 4,26) .

Η επίδραση του myc κατάστασης CRC συνολική επιβίωση εμφανίζεται στο Σχήμα 1. CRCs με mYC υπερ-έκφραση έδειξαν σημαντικά καλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με myc αρνητικό περιπτώσεις (Log δοκιμή Rank ρ & lt? 0,01), με αποτέλεσμα ένα ακατέργαστο (μονοπαραγοντική μοντέλο) αναλογία κινδύνου 0,67 [(95% CI = 0,54 – 0,83), p & lt? 0.01]. Αυτό το ακατέργαστο επίδραση στη συνολική επιβίωση παρέμεινε σημαντική ακόμα και όταν στρωματοποιημένη κατά MMR /BRAF IHC φαινότυπο [λόγος κινδύνου = 0,68 (96% CI = 0,54 – 0,84), p & lt? 0.01].

Στην πλήρη πολυμεταβλητών μοντέλο, το προσαρμοσμένο αποτέλεσμα του MYC υπερ-έκφραση στη συνολική επιβίωση έγινε ασήμαντη [λόγος κινδύνου = 0,91 (95% CI = 0,69 – 1,20), p = 0,52] οφείλεται στην κυρίαρχη επίδραση της ηλικίας κατά τη διάγνωση, το στάδιο του όγκου και lymphovascular κατάστασης χώρου εισβολή και η MMR ανεπάρκεια /BRAFV600E μεταλλαγμένο φαινότυπο IHC στην επιβίωση (Πίνακας 3). Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει το πλήρες μοντέλο συμπεριλαμβανομένης της αλληλεπίδρασης μεταξύ myc IHC και της κατάστασης MMR /BRAF

Η

Δεν υπήρχε ουσιαστική συμφωνία μεταξύ TMA και ολόκληρο τμήμα myc βαθμολογία IHC. (Kappa = 0.742, p & lt? 0,01) . Όλα τα θετικά περιπτώσεις TMA ήταν θετικά σε ολόκληρα τμήματα. Υπήρχαν 11 ασύμφωνα περιπτώσεις (αρνητικό για TMA, θετική για ολόκληρο τμήμα), όλα οφείλονται σε αποσπασματικές χρώση. Μονοπαραγοντική Cox παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε επίσης σε ολόκληρα τμήματα, επιβεβαιώνοντας τη βελτιωμένη συνολική επιβίωση του ΚΕΣ δείχνει MYC υπερέκφραση (Σχήμα 2)

Πίνακας Α:. Kaplan Meier καμπύλες που δείχνουν την ανώτερη συνολική επιβίωση του ΚΕΣ με MYC υπερέκφραση σε σύγκριση με myc αρνητικό CRCs (log rank test p & lt? 0,01)? Πίνακας Β:. Ανάλυση παλινδρόμησης μονοπαραγοντική Cox δείχνει MYC υπερ-έκφραση συσχετίζεται σημαντικά με τη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης [λόγος κινδύνου = 0,30 (95% CI = 0,15 – 0,60), p & lt? 0.01]

Η

Συζήτηση

Προηγούμενες μελέτες επί της έκφρασης MYC σε CRC έχουν ασυνεπής και αντικρουόμενα πιθανώς λόγω της χρήσης των μικρών ομάδες (n κυμαίνεται από 38 έως 310) και τη χρήση μιας ποικιλίας μεθόδων ανίχνευσης, συμπεριλαμβανομένων των IHC, φθορίζοντα υβριδισμό in-situ ( FISH), η ανάλυση του RNA που βασίζεται και το DNA αριθμό αντιγράφων. [5], [13] – [17]. έχουν Παλαιότερες μελέτες χρησιμοποιώντας IHC έχουν περιοριστεί με τη χρήση αντισωμάτων τα οποία αποδεικνύεται παρεκκλίνουσα (κυτταροπλασματική) ανοσο-εντοπισμό πιθανώς οφείλονται στην κακή εξειδίκευση. [18].

Η ανάπτυξη και επικύρωση ένα πολύ συγκεκριμένο μονοκλωνικό αντίσωμα κουνελιού για myc έχει κάνει ένα σημαντικό αντίκτυπο στη διάγνωση του λεμφώματος, όπου ο συνδυασμός των MYC και BCL2 υπερέκφραση όπως καθορίζεται με ανοσοϊστοχημεία και μόνο έχει χρησιμοποιηθεί για να ορίσει ένα κακή ομάδα πρόγνωση των Β-κυττάρων μη Hodgkin λέμφωμα είναι γνωστή ως διπλή λεμφώματα χτύπημα. [6], [7] Είναι ενδιαφέρον ότι, σε αυτές τις μελέτες λέμφωμα, όπου myc IHC και την αξιολόγηση FISH έχουν οδηγήσει σε αντικρουόμενα αποτελέσματα, έκφραση MYC όπως καθορίζεται από την IHC έχει καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης του αποτελέσματος από την προηγούμενη χρυσό πρότυπο FISH. Προφανώς αυτό συμβαίνει επειδή MYC υπερ-έκφραση μπορεί να οφείλεται σε μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών και όχι μόνο απλή ενίσχυση.

Σε αυτό το πλαίσιο, η μελέτη μας, το οποίο βασίζεται σε ένα πολύ μεγάλο και μη επιλεγμένα κοόρτης στο 1421 CRC ομάδες χρησιμοποιώντας αυτό το επόμενης γενιάς του ειδικού μονοκλωνικού αντισώματος κουνελιού, καταδεικνύει την υψηλή επικράτηση του mYC υπερ-έκφραση σε ΚΕΣ και το πιο σημαντικό, ο πιθανός ρόλος της myc ως ένα ισχυρό προγνωστικό βιοδείκτη σε CRCs. Το γεγονός ότι MYC υπερέκφραση συνδέεται σημαντικά με καλύτερη συνολική επιβίωση σε μονοπαραγοντική ανάλυση είναι ίσως έκπληξη με δεδομένη την τρέχουσα κατανόηση της ογκογόνο δυναμικό του MYC απορρύθμιση [1] – [4]. Μόνο μία προηγούμενη μελέτη έχει δείξει αυτό το αποτέλεσμα στο CRC [5]. Ενώ δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποθέσουμε ως προς το υποκείμενο μηχανισμό, ο συσχετισμός μεταξύ ογκογόνο δυναμικό (ογκογένεση) και την επιβίωση, τουλάχιστον για MYC, είναι σαν να είναι πιο περίπλοκη από ό, τι αρχικά πιστευόταν.

Σε αυτή τη μελέτη έχουμε επιλέξει να εξετάσει MYC υπερέκφραση στο πλαίσιο του ΚΕΣ ομαδοποιούνται ανάλογα με MMR τους και το καθεστώς BRAF, αντί MMR και BRAF κατάσταση ξεχωριστά. Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι MMR και BRAF αλληλεπιδρούν με πολύπλοκους τρόπους σε σχέση με την επίδρασή τους στην επιβίωση. Για παράδειγμα, σε MMR καλά CRCs, η παρουσία της μετάλλαξης BRAFV600E προσδίδει μια χειρότερη επιβίωση, ενώ σε ανεπάρκεια MMR ΚΕΣ BRAFV600E είναι ένας δείκτης του φαινοτύπου methylator, μια ομάδα του ΚΕΣ που δείχνουν εξαιρετική πρόγνωση [12], [19].

είναι ενδιαφέρον, αν και MYC υπερ-έκφραση συσχετίστηκε ισχυρώς με τον φαινότυπο /BRAFV66E MMRd, την έλλειψη αλληλεπίδρασης στην πλήρη πολυπαραγοντικό μοντέλο δείχνει ότι η επίδραση MYC για επιβίωση δεν μπορεί να εξηγηθεί αποκλειστικά μόνο από την ένωση της με MMR κατάσταση /BRAF . Αυτό υποδηλώνει ότι η προγνωστική επίδραση του MYC υπερέκφραση στην επιβίωση διαμεσολαβείται εν μέρει, με μηχανισμούς ανεξάρτητους της κατάστασης MMR /BRAF.

Ένα από τα σημαντικότερα μειονεκτήματα της μελέτης μας είναι η υπεραπλούστευση, με την οποία MYC πάνω -έκφραση προσδιορίζεται. Η ημι-ποσοτική φύση της IHC είναι τέτοια ώστε οι αλλαγές στην ένταση IHC πρέπει να είναι σημαντική (στην λογαριθμική κλίμακα, αλλιώς γνωστή ως ο νόμος Weber-Fechner), ώστε το ανθρώπινο μάτι να είναι σε θέση να εκτιμήσουν μια αλλαγή. Αυτή η μέθοδος IHC βαθμολόγησης έχει όμως προσφέρεται για πιο απλή διασυνδέσεων ανάλυσης, όπως η δυαδική λογιστική παλινδρόμηση, και είναι η κυρίαρχη μέθοδος με την οποία οι περισσότεροι IHC βαθμολογείται στη διαγνωστική κλινική. Σημαντικά, παρά αυτό το μειονέκτημα θα ήταν σε θέση να αποδείξει σημαντικές συνολικές διαφορές επιβίωσης στην μονοπαραγοντική ανάλυση της κατάστασης myc IHC.

Ένα άλλο σημαντικό μειονέκτημα είναι η έλλειψη ασθένειας συγκεκριμένα αποτελέσματα και τον καρκίνο θνησιμότητα στην ομάδα μελέτης μας. Μελλοντικές μελέτες που χρησιμοποιούν αυτά τα τελικά σημεία θα παρέχει σημαντικές πληροφορίες που μπορούν να ενημερώσουν σημαντικά στην κλινική πρακτική.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας δείχνει ότι myc κατάσταση, όπως καθορίζεται από την IHC χρησιμοποιώντας μια απλή μέθοδο ημι-ποσοτική βαθμολόγησης άμεσα αναπτυχθεί στην κλινική η ρύθμιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός παράγοντας της πρόγνωσης σε CRC. Η βελτίωση αυτής της πρόβλεψης χρησιμότητας αναμένει περαιτέρω διευκρίνιση σε ομάδες με νόσο συγκεκριμένα αποτελέσματα.