Αφηρημένο

Η κατανόηση των επιπτώσεων των πολλαπλών γενετικών παραλλαγών και των αλληλεπιδράσεών τους με την ασθένεια διεισδυτικότητα της οικογενούς πολλαπλές προστάτη καρκίνου είναι πολύ σημαντικό για τη συνολική κατανόηση της καρκινογένεσης. Εκτιμήσαμε την κοινή δράση των δύο τόπων στο rs4242382 στο 8q24 και rs10486567 σε 7p15.2 για το σκοπό αυτό. Αναλύσαμε τα δεδομένα από μια φινλανδική οικογενειακή βάση γενετική μελέτη, η οποία αποτελείται από 947 άνδρες, συμπεριλαμβανομένων 228 περιπτώσεις σε 75 οικογένειες, για να αξιολογήσει τις αντίστοιχες συνέπειες των δύο τόπων για την διεισδυτικότητα της νόσου? ειδικότερα, η εμφάνιση και ο αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη μέσα σε μια οικογένεια χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθούν οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο τόπων στο πλαίσιο του προσθέτου και πολλαπλασιαστική μοντέλα παλινδρόμησης Poisson. Η αλληλόμορφα κινδύνου Α στο rs4242382 (OR = 1,14, 95% CI 01.08 έως 01.19, Ρ & lt? 0.0001) και ένα αλληλόμορφο κινδύνου Α σε rs10486567 (OR = 1,06, 96% CI 1.1 έως 1.11, P = 0.0208) βρέθηκαν να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο οικογενούς PRCA, ειδικά με τέσσερις ή περισσότερες περιπτώσεις μέσα σε μια οικογένεια. Ο πολλαπλασιαστικός μοντέλο τοποθετηθεί στην κοινή δράση καλύτερο από ένα μοντέλο πρόσθετο (τεστ λόγου πιθανοφανειών X

2 = 13.89, Ρ & lt? 0,0001). Η επίδραση του αλληλόμορφου κινδύνου Α σε rs10486567 ήταν υψηλότερη παρουσία του αλληλόμορφου κινδύνου Α στο rs4242382 (OR = 1.09 (01/01 – 01/18) έναντι 1,01 (0,95 – 1,07)). Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε μη-επιθετική PRCA, αλλά όχι στην επιθετική PRCA. Έχουμε δείξει ότι δύο τόποι (rs4242382 και rs10486567) είναι εξαιρετικά συνδέονται με οικογενή πολλαπλές PRCA, και η αλληλεπίδραση γονιδίου-γονίδιο ή στατιστική επίστασης ήταν σύμφωνη με πολλαπλασιαστικό μοντέλο του Fisher. συνεταιρίζεσθαι και επίσταση αυτούς τους τόπους που παρατηρήθηκαν για μη επιθετική, αλλά όχι για επιθετικούς όγκους. Το προτεινόμενο στατιστικό μοντέλο μπορεί να αναπτυχθεί περαιτέρω για να φιλοξενήσει πολυ-τόπους αλληλεπιδράσεων για την παροχή περαιτέρω γνώσεις σχετικά με επίστασης

Παράθεση:. Chen LS, Fann JC-Υ, Chiu SY-Η, γεν ΑΜ-F, Wahlfors Τ, Tammela TL, et al. (2014) Η αξιολόγηση Αλληλεπιδράσεις των δύο Loci (rs4242382 και rs10486567) σε Οικογενής Καρκίνος του προστάτη: στατιστική αξιολόγηση των επίστασης. PLoS ONE 9 (2): e89508. doi: 10.1371 /journal.pone.0089508

Επιμέλεια: Surinder Κ Batra, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12 του Αυγ 2013? Αποδεκτές: 21 Ιανουαρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 25 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Sigrid Juselius, η Ακαδημία της Φινλανδίας (251074), η φινλανδική Οργανισμούς του καρκίνου, και η ανταγωνιστική έρευνα Χρηματοδότηση της Pirkanmaa Νοσοκομείου District (9N069) επιχορηγήσεις προς JS Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα υπάρχουν

Εισαγωγή

Γενετική προδιάθεση και οικογενειακή συνάθροιση του καρκίνου του προστάτη (PRCA) έχουν αποδειχθεί σε πολλές μελέτες? ένα δίδυμο μελέτη έδειξε μια πολύ υψηλή βαθμολογία κληρονομικότητα [1]. Οι άνδρες με ένα προσβεβλημένο συγγενή πρώτου βαθμού έχουν δύο φορές αυξημένο κίνδυνο PRCA και ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο για την έγκαιρη έναρξη της PRCA σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν μια τέτοια σχέση [2], [3]. Οι πρόσφατες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία έχουν εντοπίσει πολλαπλές γενετικές παραλλαγές σε πάνω από 40 τόπους που σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [4]. Αρχικά, αυτές οι παραλλαγές βρέθηκαν κυρίως σε συνολικά πέντε χρωμοσωμικές περιοχές? τρεις ανεξάρτητες περιοχές 8q24, σε μια περιοχή του 17q12, και μία περιοχή της 17q24.3 [5] – [9]. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι ένα οικογενειακό ιστορικό είναι προγνωστική για τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη ανεξάρτητα από την επίδραση των SNPs στο σχετικό κίνδυνο χρωμοσωμικές περιοχές [1]. Εκτός από τις περιοχές στα χρωμοσώματα 8 και 17, ένα συγκεκριμένο SNP στο

JAZF1

γονιδίου σε 7p15.2 έχει επανειλημμένα συνδέονται με PRCA κίνδυνο [10] – [13]. Εκτός συνολικό κίνδυνο, ιδιαίτερα ενδιαφέρονται αναφέρονται ενώσεις του με πρώιμη έναρξη, και επιθετική ασθένεια, καθώς και με βιοχημικές υποτροπή, υποδηλώνοντας προγνωστική σημασία [14] – [16].

Ο SNP είναι γνωστό ως rs10486567 βρίσκεται εντός του ιντρονίου 2 του

JAZF1

, το οποίο κωδικοποιεί ένα μεταγραφικό καταστολέα του NR2C2, ενός πυρηνικού υποδοχέα ο οποίος ορφανό εκφράζεται έντονα επίσης σε καρκίνο προστάτη [13].

επειδή ένας αριθμός SNPs είναι εμπλέκονται στην οικογενή κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη, αλλά ανεξάρτητα κύρια αποτελέσματά τους εξηγήσουν μόνο ένα κλάσμα της παρατηρούμενης κληρονομικότητας, γονίδιο-γονίδιο αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών τόπων (αναχώρηση από την ανεξαρτησία του εφέ, η οποία είναι γνωστή ως επίστασης στη γενετική και την τροποποίηση επίδραση στην επιδημιολογία) παρέχει πιθανή βελτίωση στην κατανόηση της κληρονομική συνιστώσα του καρκίνου του προστάτη [17]. Από τις προσδιοριζόμενες SNPs, επιλέξαμε δύο SNPs, μια κοινή και συνεπή rs4242382 SNP κινδύνου εντός 8q24 στο χρωμόσωμα 8, καθώς και τα rs10486567 SNP στο

JAFZ1

στο χρωμόσωμα 7 με συνεπή ενώσεις σε διάφορους πληθυσμούς, αλλά και με διαφορετικά αποτελέσματα της νόσου .

Εμείς ως στόχο να αξιολογήσει τον αντίκτυπο των δύο τόπων στο rs4242382 και rs10486567 σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη μέσα σε μια οικογένεια. Αξιολογήσαμε επίσης αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο τόπων στα προσθετικά και πολλαπλασιαστική μοντέλα. Ξεχωριστές αναλύσεις διεξήχθησαν επίσης για την επιθετική και μη-επιθετική PRCA.

Υλικά και Μέθοδοι

Πηγές δεδομένων και το σχεδιασμό της μελέτης

Τα στοιχεία που χρησιμοποιούνται για την ανάλυση που ακολουθεί είναι από έναν πληθυσμό με έδρα ομάδα που αποτελούνταν από ασθενείς που διαγνώστηκαν με καρκίνο του προστάτη στην Pirkanmaa Νοσοκομείο District και τα θέματα ελέγχου που επιλέγεται από τους ανώνυμους αρσενικό δότες αίματος που λαμβάνεται από το φινλανδικό Ερυθρό Σταυρό. Ο σχεδιασμός της μελέτης και η συλλογή δειγμάτων DNA έχουν περιγραφεί σε προηγούμενες μελέτες [18], [19]. Τα στοιχεία που χρησιμοποιούνται για την οικογενειακή ανάλυση συνάθροιση PRCA προήλθαν από μια φινλανδική οικογενειακή μελέτη στην οποία συμμετείχαν 947 άτομα από 76 οικογένειες με 2-6 μέλη της οικογένειας (Σχήμα 1). Χρησιμοποιήσαμε μια οικογένεια με βάση το σχεδιασμό της μελέτης από τη διαίρεση αυτών των 947 θέματα σε 719 ανεπηρέαστη συγγενείς και 228 περιπτώσεις με PRCA. Τα παλαιότερα ανεπηρέαστη περιπτώσεις επιλέχθηκαν για τους ελέγχους από κάθε οικογένεια. Οι μέσες ηλικίες ήταν 61,5 και 65,0 για ανεπηρέαστο συγγενείς και περιπτώσεις, αντίστοιχα. Μεταξύ των 228 ασθενών με καρκίνο του προστάτη, το 25% (Ν = 57) ήταν κλινικά προηγμένη και είχαν Gleason Score≥7? είχαν ταξινομηθεί ως επιθετικών καρκίνων. Μέσα από αυτές τις περιπτώσεις ευρετήριο, το σύνολο των 228 περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη μεταξύ των μελών της οικογένειας βρέθηκαν να έχουν ένα αποτέλεσμα μετά από μοντέλο Poisson παλινδρόμησης με τους γονότυπους των δύο τόπων, rs4242382 στο 8q24 και RS 10486567 στο 7ρ, ορίζονται ως οι ανεξάρτητες μεταβλητές.

γονότυπου

Δύο τόποι, rs4242382 στο 8q24 και RS 10.486.567 σε 7p15.2, με γονότυπους ΑΑ, GA, και GG, επιλέχθηκαν για την ανάλυση για τους λόγους που αναφέρονται παραπάνω. Το αλληλόμορφο Α του κινδύνου rs4242382 στο 8q24 έχει προηγουμένως αναφερθεί ότι σχετίζεται με μια επιθετική PRCA [2], [8], [19] – [24]. Ο κίνδυνος αλληλόμορφο G της RS 10486567 στο 7p15.2 στο ιντρόνιο 2 του γονιδίου finger1 JAZF ψευδάργυρο (

JAZF1

) παρατηρείται συνήθως στους Ευρωπαίους [9].

Στατιστική Ανάλυση

Οι συχνότητες των δύο SNPs εκφράστηκαν ως ποσοστά. Οι συχνότητες του γονότυπου ΑΑ ή GA έναντι του GG που αναφέρονται από τον αριθμό των επηρεαζόμενων τους άνδρες και για τις δύο θέσεις. Με τη λήψη του αριθμού των περιπτώσεων PRCA μεταξύ των μελών της οικογένειας ενός ατόμου δείκτη ως αποτέλεσμα, χρησιμοποιήσαμε ένα πολυ-μεταβλητή μοντέλο παλινδρόμησης Poisson για να αξιολογηθεί η επίδραση των γονότυπων AA /GA έναντι GG για τους δύο SNPs για τον αριθμό των περιπτώσεων PRCA σε η οικογένεια. Επιπλέον, αξιολογήσαμε τις αλληλεπιδράσεις γονιδίου μεταξύ των δύο SNPs στο πλαίσιο των δύο μοντέλων της στατιστικής επίστασης, το μοντέλο πρόσθετου και πολλαπλασιαστικό μοντέλο προτείνει Fisher. Χρησιμοποιήσαμε το τεστ λόγου πιθανοφανειών με Akaike Information Criterion (AIC) μέτρα για να εκτιμήσει κατά πόσον ένα πρόσθετο ή ένα πολλαπλασιαστικό μοντέλο τοποθετηθεί τα δεδομένα καλύτερα όταν περιέλαβε τις δύο θέσεις έναντι μόνο ένα τόπο.

Αποτελέσματα

το Σχήμα 1 δείχνει τις οικογένειες των 947 συμμετεχόντων στη μελέτη, όπου 719 από αυτούς ήταν υγιείς και 228 διαγνώστηκαν με PRCA. Θα περιλαμβάνονται 30 οικογένειες με δύο μέλη με PRCA, 26 οικογένειες με τρία, 12 οικογένειες με τέσσερα, έξι οικογένειες με πέντε, και δύο οικογένειες με έξι μέλη της οικογένειάς διαγνωστεί με PRCA.

Οι συχνότητες αλληλόμορφο υπολογίστηκαν ως 6,4% ΑΑ (n = 61), 31,8% του GA (n = 301), και 61,8% του GG (n = 585) για rs4242382? 6,5% του ΑΑ (n = 61), 36,9% του GA (n = 348), και 57,6% του GG (n = 534) για rs10486567.

Η συχνότητα του κινδύνου αλληλόμορφο Α (ΑΑ ή GA ) σε rs4242382 αυξήθηκε από 34,2% για τις οικογένειες με δύο PRCA περιπτώσεις έως και 53% για την οικογένεια οικογένειες με τουλάχιστον πέντε προσβεβλημένα μέλη (Πίνακας 1). Ομοίως, η συχνότητα του αλληλομόρφου κινδύνου Α στο rs10486567 αυξήθηκε από 42,2% για τις οικογένειες με δύο προσβεβλημένα μέλη σε 49,4% για τα άτομα με πέντε ή περισσότερες περιπτώσεις. Μια εξίσου ισχυρή σχέση δεν βρέθηκε για τις συχνότητες αλληλόμορφο κινδύνου και τον αριθμό των επιθετικών περιπτώσεις PRCA.

Η

Στην ανάλυση παλινδρόμησης Poisson λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία ως παράγοντας σύγχυσης, το αλληλόμορφο κινδύνου Α στο rs4242382 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο οικογενούς πολλαπλές PRCA περιπτώσεις (AOR = 1,19, 95% CI 1.8 έως 1.19, P & lt? 0.0001, Πίνακας 2). Επιπλέον, το αλληλόμορφο κινδύνου Α σε rs10486567 παρουσίασαν σημαντική αλλά ελαφρώς ασθενέστερη επίδραση (AOR = 1,06, 95% CI 1.1 έως 1.11, P = 0.0208).

Η

Όταν οι δύο τόποι θεωρήθηκαν ταυτόχρονα σε ένα μοντέλο πρόσθετο, οι συντελεστές παλινδρόμησης ήταν ελαφρά μειωμένες από AOR = 1.14 (01.08 έως 01.19) στο AOR = 1,13 (01/08 – 01/19) για το αλληλόμορφο κινδύνου Α στο rs4242382, καθώς και από το AOR = 1.06 (01.01 έως 01.11) στο AOR = 1,04 (1,00-1,09) για το αλληλόμορφο κινδύνου Α στο rs10486567. Η προσθήκη είτε αλληλόμορφο κινδύνου βελτίωσε την προσαρμογή του μοντέλου σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο σε σύγκριση με ένα ενιαίο μοντέλο τόπου (κίνδυνος αλληλόμορφο Α στο rs4242382 είχε ως αποτέλεσμα το Χ

2

(1) = 183,0093, P & lt? 0,0001, και το A στο rs10486567 με X

2

(1) = 16.89, Ρ & lt? 0,0001, Πίνακας 1), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα από τα δύο αλληλόμορφα κίνδυνος ήταν ανεξάρτητος στο πλαίσιο του μοντέλου προσθέτου. Συγκρίσιμα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για μη-επιθετική PRCA, αν και το αλληλόμορφο κινδύνου Α στο rs4242382 ήταν μεγαλύτερη επιρροή από ό, τι το αλληλόμορφο κινδύνου Α στο rs10486567 με το τελευταίο να είναι μη σημαντική (P = 0,74). Για την επιθετική PRCA, δεν υπάρχει σημαντική βελτίωση βρέθηκε στο ενιαίο μοντέλο τόπο όταν οι δύο-τόποι μοντέλο χρησιμοποιήθηκαν (P-τιμές 0.46 και 0.49).

Το πολλαπλασιαστικό μοντέλο με έναν όρο αλληλεπίδρασης για τις δύο SNPs τοποθετηθεί τα δεδομένα σημαντικά καλύτερη από ό, τι το αντίστοιχο πρόσθετο ή πολλαπλασιαστική μοντέλα (Ρ = 0,0002, πίνακας 3? AIC = 7713,23, βλέπε πίνακα S1 σε S1 File). Σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε επίσης για τα δεδομένα από μη επιθετική PRCA, αλλά όχι από την επιθετική PRCA. Η επίδραση του αλληλόμορφου κινδύνου Α στο rs4242382 τροποποιήθηκε από το αλληλόμορφο κινδύνου Α σε rs10486567, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3 μαζί με τα αποτελέσματα του κάθε τόπου διαστρωμάτωση από το άλλο αλληλόμορφο κινδύνου Α για PRCA και μη επιθετική PRCA. Η επίδραση του αλληλόμορφου κινδύνου Α σε rs10486567 ήταν ισχυρότερη με την παρουσία του αλληλόμορφου κινδύνου Α στο rs4242382 (AOR = 1.09, 01.01 με 01.18 έναντι 1.01, 0,95 – 1,07), η οποία δείχνει μία συνεργιστική επίστασης (Πίνακας 4). Ένα παρόμοιο εύρημα παρατηρήθηκε για την επίδραση των rs4242382 σε σχέση με rs10486567 (AOR = 1.18, 1.10 έως 1.27, με την απουσία του τελευταίου εναντίον 1,09, 01/02 έως 01/16, κατά την άσκηση δύο). Μια τέτοια επίδραση στην τροποποίηση των κινδύνων μεταξύ των δύο τόπων παρατηρήθηκε επίσης για μη-επιθετική PRCA.

Η

Το σχήμα 2 δείχνει την πιθανότητα να έχει τουλάχιστον τέσσερις PRCA περιπτώσεις μεταξύ των μελών της οικογένειας που προβλέπεται από το Poisson μοντέλο παλινδρόμησης. Όσοι είχαν το αλληλόμορφο κινδύνου Μια τόσο rs4242382 και rs10486567 έδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν τουλάχιστον τέσσερις πληγείσες συγγενείς. Το σχήμα 3 δείχνει επίσης τις πιθανότητες που έχει τουλάχιστον τέσσερις PRCA περιπτώσεις μεταξύ των μελών της οικογένειας σε συνδυασμό με την κατοχή της αλληλόμορφο κινδύνου Α στο rs4242382 και rs10486567. Εκείνοι που φέρει το αλληλόμορφο κινδύνου και για τις δύο θέσεις είχαν 13% μεγαλύτερο κίνδυνο για το οποίο έχει τουλάχιστον τέσσερις PRCA περιπτώσεις μεταξύ των μελών της οικογένειας από εκείνους που δεν φέρουν το αλληλόμορφο κινδύνου.

Α. Ο κίνδυνος που έχει multiplex οικογένειες με καρκίνο του προστάτη με τις rs4242382 SNP. B. Ο κίνδυνος πολυπλεξίας των περιπτώσεων του καρκίνου του προστάτη σε μια οικογένεια για το SNP του rs10486567

Η

Συζήτηση

Παρά τις πολυάριθμες μελέτες που εξετάζουν τη γενετική προδιάθεση για καρκίνο του προστάτη, έχουν πολύ λίγες μελέτες που έχουν διεξαχθεί για την αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων αποτελέσματα (επίστασης) σχετικά με την διεισδυτικότητα της νόσου με τη χρήση του state-of-the-art στατιστική ανάλυση των κοινών αποτελεσμάτων. Επιπλέον, μας καταληκτικό σημείο ήταν πολλαπλά PRCA περιπτώσεις μέσα σε μια οικογένεια, η οποία σπάνια έχει μελετηθεί. Επίστασης σε επίπεδο γονότυπος ορίζεται ως η αλληλεπίδραση μεταξύ των πολλαπλών γονιδίων ή τόπους, και αυτή η κοινή γενετική επίδραση μπορεί να είναι ο παράγοντας πίσω «λείπει κληρονομικότητα», ένα φαινόμενο που συνδέεται με την ανεξήγητη τμήμα της κληρονομικής ευαισθησίας στον καρκίνο, η οποία παρατηρείται σε PRCA. Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα που βασίζονται στην οικογένεια για να διερευνήσει την επίδραση των δύο τόπων, rs4242382 στο 8q24 και rs10486567 σε 7p15.2, σε πολλές περιπτώσεις PRCA μέσα στην οικογένεια με τη μέθοδο της παλινδρόμησης Poisson να συγκρίνουν πρόσθετης ύλης και πολλαπλασιαστική μοντέλα. Δείξαμε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο επιμέρους τόπους και πολλαπλές PRCA, καθώς και μια συνεργιστική αλληλεπίδραση γονιδίου-γονιδίου μεταξύ των δύο αλληλόμορφα κινδύνου. αλληλεπιδράσεις Gene γονιδίου ήταν στατιστικά σημαντικές και στα δύο μοντέλα, αλλά η πολλαπλασιαστικό μοντέλο παρέχεται μια καλύτερη τακτοποίηση από το μοντέλο πρόσθετου σε σχέση με την δοκιμή λόγο πιθανότητας με το κριτήριο AIC. Οι γενετικές αλληλεπιδράσεις (κοινή δράση της rs4242382 στο 8q24 και rs10486567 σε 7p15.2) είχε ως αποτέλεσμα μια θετική στατιστική επίστασης (ενίσχυση) στο πολλαπλασιαστικό μοντέλο, αλλά μια ελαφρώς αρνητική επίστασης (ανταγωνιστική δράση) στο μοντέλο προσθέτου. Αυτή η στατιστική επίστασης παρατηρήθηκε επίσης για μη-επιθετική PRCA, αλλά όχι για την επιθετική PRCA.

Τα ευρήματά μας για rs4242382 στο 8q24 και RS 10.486.567 σε 7p15.2 ήταν σύμφωνα με τη μελέτη του γονιδιώματος σε επίπεδο στο οποίο ο κίνδυνος αλληλόμορφο Α του rs4242382 στο 8q24 οδήγησε σε αύξηση 41% του κινδύνου της μη επιθετική PRCA και αύξηση του κινδύνου κατά 66% στην επιθετική PRCA σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου? το αλληλόμορφο κινδύνου G της rs10486567 σε 7p15.2 συσχετίστηκε με μείωση 18% στα μη επιθετική PRCA και 8% μείωση στην επιθετική PRCA [13]. Η συσχέτιση μεταξύ rs4242382 στο 8q24 και ο κίνδυνος για καρκίνο του προστάτη έχει αναφερθεί με συνέπεια σε μια σειρά μελετών γονιδιώματος σε επίπεδο [2], [8], [20] – [24]. Το αλληλόμορφο κινδύνου G της rs10486567 αναφέρεται ως το μείζον αλληλόμορφο στους Ευρωπαίους. Στη μελέτη μας, η συχνότητα του αλληλομόρφου κινδύνου G ήταν περίπου 75%. Ωστόσο, η κατεύθυνση της συσχέτισης μεταξύ rs10486567 σε 7p15.2 και ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη δεν ήταν συνεπής σε πολλές μελέτες. Τα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν από τον Thomas et al. [13], καθώς και τη μελέτη μας, δείχνουν μια αντίστροφη σχέση? Αντιθέτως, αρκετές άλλες έχουν δείξει μια θετική συσχέτιση [15], [24]. Η rs10486567 SNP που βρίσκεται εντός ιντρονίου 2 του

JAZF

1 γονίδιο στο χρωμόσωμα 7p15.2 κωδικοποιεί ένα τρία C2-H2-τύπου πρωτεΐνη δακτύλου ψευδαργύρου, το οποίο είναι ένας μεταγραφικός καταστολέας του NR2C2, ενός ορφανού υποδοχέα πυρηνικής που εκφράζεται έντονα σε ιστό προστάτη και αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα ανδρογόνων. Δεν υπάρχει καμία βιολογική ερμηνεία για τις λειτουργικές επιπτώσεις της JAZ1 στην καρκινογένεση του προστάτη. Έχει αναφερθεί ότι

JAZF

1 είναι ένα συστατικό του γονιδίου σύντηξης με

SUZ

12, το οποίο βρίσκεται στο ενδομητρίου στρωματικών όγκων. Η αντίστροφη σχέση βρέθηκε τόσο Thomas και μελέτη μας μπορεί να οφείλεται στον αυξημένο κίνδυνο για διαβήτη τύπου 2, η οποία έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται αντιστρόφως με PRCA [13]. Η έκταση στην 8q24 συνδέεται με πολλούς καρκίνους, για παράδειγμα του μαστού, του παχέος εντέρου και καρκίνο της ουροδόχου κύστης, εκτός από την PRCA, και η περιοχή φαίνεται να έχει πολλαπλές ρυθμιστικές παραλλαγές. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι η SNPs αναλύεται εδώ ή άλλες SNPs σε ανισορροπία σύνδεσης κοντά δοκιμαζόμενων αυτά επηρεάζουν την έκφραση του γονιδίου διέμεναν σε, πιθανώς δρουν ως ρυθμιστές για το άλλο γονίδιο. Επίσης,

JAZF1

είναι γνωστό ότι έχει παραλλαγές εναλλακτικού ματίσματος, τα οποία κωδικοποιούν για διαφορετικές ισομορφές της πρωτεΐνης αλλά δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως σε όλες τις παραλλαγές. Αυτά μπορεί να είναι τύπου ιστού και /ή SNP ειδικών. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σαφή συμπεράσματα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των παραλλαγών μπορεί να γίνει χωρίς περαιτέρω λειτουργική επικύρωση. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται εδώ ήταν από ένα σχετικά μικρό σύνολο του δείγματος και ως εκ τούτου είναι συμπληρωματικές μελέτες δικαιολογείται, και σε άλλους πληθυσμούς.

Μια οικογένεια-με βάση το σχεδιασμό της μελέτης είναι ιδανική για την αξιολόγηση της ανεξάρτητης γενετική επίδραση διαφόρων SNPs και κοινές επιπτώσεις τους με άλλους γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες για την διεισδυτικότητα της νόσου μεταξύ πολλών περιπτώσεων PRCA. Μπορεί επίσης να παρέχει μια εικόνα για τις λειτουργικές και εξελικτική συνέπειες της επίστασης.

Δοκιμάσαμε αλληλεπιδράσεις γονιδίων μεταξύ των δύο τόπων, rs4242382 στο 8q24 και RS 10.486.567 σε 7ρ, σύμφωνα με το μοντέλο του Fisher της στατιστικής επίστασης, και βρήκαμε ότι το πολλαπλασιαστικό μοντέλο τοποθετηθεί τα ευρήματα καλύτερα από ό, τι το μοντέλο πρόσθετο. Αυτό υποδηλώνει την παρουσία της ανισορροπίας σύνδεσης για τους δύο αυτούς τόπους [17]. Ωστόσο, ένα αρνητικό επίστασης βρέθηκε στο πλαίσιο ενός μοντέλου προσθέτου, ενώ το πολλαπλασιαστικό μοντέλο πρότεινε μια θετική επίστασης. Διαφορετικές μετρήσεις για επίστασης θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαφορετικές ερμηνείες? το μοντέλο-εξάρτηση των κοινών αποτελεσμάτων έχει εδραιωθεί στην επιδημιολογία και βιοστατιστικής [17]. Σε συμφωνία με μια προηγούμενη μελέτη για την επέκταση του κοινού μοντέλου επίστασης με διαφορετικές κατηγορίες των στατιστικών μοντέλων [17], βρήκαμε επίσης ότι η προσθήκη διαφορετικών τόπων θα δώσει διαφορετικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, σε προσθετικό μοντέλο μας, η ένταξη της rs10486567 δεν μεταβάλλουν τη δράση του rs4242382, ενώ προσθέτοντας rs4242382 επηρεάζεται σημαντικά την επιρροή της rs10486567. Ένα παρόμοιο φαινόμενο παρατηρήθηκε στην πολλαπλασιαστικό μοντέλο. Ωστόσο, αυτή η επίστασης παρατηρήθηκε μόνο σε μη επιθετική PRCA, αλλά όχι στην επιθετική PRCA, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αξιολόγηση των δύο τόπων δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ταυτοποίηση των οικογενειών με ένα κίνδυνο ανάπτυξης επιθετικού PRCA στο φινλανδικό πληθυσμό. Αυτό μπορεί να αντανακλά το γεγονός ότι και οι δύο SNPs είχαν αρχικά βρέθηκε να συνδέεται με PRCA κινδύνου, μόνο, να μην έκβαση της νόσου, και ότι οι μετέπειτα ενώσεις με αποτέλεσμα τη νόσο αντανακλούν στην πραγματικότητα την άλλη, ακόμη άγνωστη, και, ενδεχομένως, τον πληθυσμό-ειδικές αλληλεπιδράσεις.

Εν κατακλείδι, προτείναμε μια οικογένεια με βάση το σχεδιασμό της μελέτης για να αποδειχθεί η επίδραση της έχουν αναφερθεί στο παρελθόν SNP στο 8q24, γνωστή ως rs4242382, σχετικά με τον κίνδυνο των πολλαπλών PRCA. Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν μία αλληλεπίδραση μεταξύ rs4242382 και rs10486567 στις δύο πολλαπλασιαστική και πρόσθετο μοντέλα. Η προτεινόμενη μέθοδος είναι χρήσιμη για την ταυτοποίηση των σχετικών παραλλαγών σε ισχυρή LD με το SNP του ενδιαφέροντος, καθώς και την ποσοτικοποίηση επίστασης μεταξύ δύο τόπων που επηρεάζουν τη διεισδυτικότητα των πολύπλοκων ασθενειών και των χαρακτηριστικών τους.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Πίνακα S1, δοκιμή αναλογία Πιθανότητα για δύο τόπους με και χωρίς μοντέλα αλληλεπίδραση του καρκίνου του προστάτη. Πίνακας S2, δοκιμή αναλογία Πιθανότητα για δύο τόπους με και χωρίς τα μοντέλα αλληλεπίδρασης των μη επιθετικό καρκίνο του προστάτη. Πίνακας S3, δοκιμή αναλογία Πιθανότητα για δύο τόπους με και χωρίς τα μοντέλα αλληλεπίδρασης επιθετικού καρκίνου του προστάτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089508.s001

(DOC)