Αφηρημένο

Ιστορικό

Η πιθανή σύνδεση μεταξύ της HIF-1α C1772T πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου έχει μελετηθεί εκτενώς. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν αμφιλεγόμενα. Για να πάρετε μια πιο ακριβή σύναψη της εν λόγω ένωσης, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Ένα σύνολο από 10186 περιπτώσεις και 10926 ελέγχους σε 37 μελέτες ασθενών-μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Αλληλόμορφο και γονοτυπικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αξιολογήθηκαν. πραγματοποιήθηκε ανάλυση υποομάδας με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και των δύο φύλων

Αποτελέσματα

Η Τ αλληλόμορφο του γονιδίου C1772T HIF-1α συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε τρεις γενετικές μοντέλα.: TT + CT vs.CC (κυρίαρχο μοντέλο OR = 1,23, 95% CI = 1,03 – 1,47), ΤΤ έναντι CT + CC (υπολειπόμενο μοντέλο OR = 2,51, 95% CI = 1,54 – 4,09), ΤΤ έναντι CC (ομοζυγώτες σύγκριση ή = 2.02, 95% CI = 1,21 – 3,39) .Στην ανάλυση υποομάδας, η συχνότητα της παραλλαγής Τ βρέθηκε να αυξηθεί σημαντικά σε καρκίνο του τραχήλου, τον καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, της Ασίας και της γυναικείας υποομάδες .

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι η αντικατάσταση του C αλληλομόρφου με την T σε HIF-1α γονίδιο C1772T πολυμορφισμός είναι ένας παράγοντας κινδύνου του καρκίνου, ειδικά για του τραχήλου της μήτρας, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων. Είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου του καρκίνου στην ασιατική ομάδα, καθώς και στην γυναικεία ομάδα

Παράθεση:. Αυτός P, Q Χαν, Liu J, Liu D, Zhao Χ, Χου Τ, et al. (2013) Ο Σύνδεσμος μεταξύ υποξία παράγοντα-1 α Gene C1772T Πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση 37 μελετών ασθενών-μαρτύρων. PLoS ONE 8 (12): e83441. doi: 10.1371 /journal.pone.0083441

Επιμέλεια: Hiromu Suzuki, Σαπόρο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, την Ιαπωνία

Ελήφθη: 17 Σεπτεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 12, Νοεμβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 18 Δεκεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Ο et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Αρ 81061120531, 81200791, 30930100, 81102060, και 81001208), το Διεθνές Κέντρο Επιστήμης και Πρόγραμμα συνεργασίας Τεχνολογίας της Κίνας (Αρ 2012DFA31370), και Διδακτορικό Πρόγραμμα του Υπουργείου Παιδείας της Κίνας (Αρ 20110181110055, 20100181120057). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι μια ασθένεια πολυπαραγοντική η οποία προκύπτει από πολύπλοκες αμοιβαία επίδραση μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Έχει γίνει ένα από τα θέματα πιο προκλητική υγείας σήμερα [1]. Η υποξία του καρκινικού ιστού είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του στερεού καρκίνου. Μία υποξική μικροπεριβάλλον εκκινεί πολλαπλές κυτταρικές αποκρίσεις, όπως ο πολλαπλασιασμός και η αγγειογένεση, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου [2].

υποξία παράγοντα-1 (HIF-1) είναι ένας βασικός παράγοντας μεταγραφής που ρυθμίζει κυτταρική αντίδραση στην υποξία. Είναι πάνω από εκφράζονται στους περισσότερους στερεούς όγκους σε απόκριση σε χαμηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου [3]. HIF-1 είναι ένας ετεροδιμερικός παράγοντας μεταγραφής που αποτελείται από δύο υπομονάδες, HIF-1α και HIF-1β. HIF-1α είναι ο συντελεστής οξυγόνο ρύθμισης που καθορίζει δραστικότητα HIF-1. HIF-1α έχει την ικανότητα να επάγει την έκφραση των γονιδίων των οποίων τα προϊόντα συμβάλλουν στην μεταβολική επαναπρογραμματισμό, αγγειογένεση και μετάσταση. έχουν υψηλή HIF-1α επίπεδα έχουν συσχετισθεί με κακή πρόγνωση σε περισσότερες μορφές καρκίνου [4-8], συμπεριλαμβανομένων των επιδερμικών καρκινογένεση [9,10].

Υπάρχει ένα σημαντικό πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) του ανθρώπινου HIF-1α γονίδιο στο 1772, ο κυτοσίνη άγριου τύπου (C) αλληλόμορφο αντικαθίσταται από μια θυμίνη (Τ) αλληλόμορφο (ονομάζεται C1772T ή P582S ή rs11549465). Αυτή η αντικατάσταση οδηγεί σε υποκατάσταση αμινοξέος προλίνης με σερίνη. Ο ρόλος αυτού του πολυμορφισμού σε διάφορους τύπους καρκίνου έχει ευρέως ερευνηθεί. Διαπιστώθηκε ότι το καθεστώς C1772T συσχετίστηκε με ευαισθησία σε διάφορους τύπους καρκίνου. Προτάθηκε επίσης ότι γονότυπους με Τ αλληλόμορφο (ΤΤ ή CT) είχαν σημαντικά υψηλότερα δραστηριότητες μεταγραφή του γονιδίου του HIF-1α σε σύγκριση με άγρια ​​CC γονότυπο [3,11]. Επιπλέον, αυτός ο πολυμορφισμός μπορεί επίσης να σχετίζεται με λεμφαδένα ή περιφερικό μετάσταση [12-14].

Η πιθανή σύνδεση μεταξύ της HIF-1α C1772T και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου έχει μελετηθεί σε αρκετές μελέτες, αλλά τα αποτελέσματα ήταν ασαφή ή ακόμα και αντιφατικά [15-39]. Αν και μια μετα-ανάλυση για HIF-1α πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου διεξήχθη από Tongfeng Zhao et al [40] το 2009, είχε αρκετούς περιορισμούς. Το μέγεθος του δείγματος της μελέτης αυτής ήταν σχετικά περιορισμένη (4131 περιπτώσεις καρκίνου και 5387 έλεγχοι). Κατά τα τελευταία 3 χρόνια, αρκετές μελέτες για το θέμα αυτό έχουν δημοσιευτεί και ένας μεγάλος αριθμός των περιπτώσεων έχουν συσσωρευτεί. Επιπλέον, η ανάλυση του γονότυπου και αλληλόμορφο ήταν ατελής. Για να πάρετε μια πιο ακριβή ολοκλήρωση της σύνδεσης μεταξύ HIF-α C1772T και τον κίνδυνο του καρκίνου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες ασθενών-μαρτύρων.

Μέθοδοι

αναζήτηση Λογοτεχνία και

εξαγωγή δεδομένων

Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την αναζήτηση βιβλιογραφίας και την εξόρυξη δεδομένων έχει περιγραφεί αλλού [41]. Εν συντομία, με τον όρο «(καρκίνος ή καρκίνωμα) και (υποξία-διεγέρσιμο παράγοντα-1α ή HIF-1α) και (πολυμορφισμός ή μετάλλαξη ή παραλλαγή)», βρήκαμε 35 αναφορά στο PubMed, Embase και China National γνώση της υποδομής ( CNKI) βάση δεδομένων που δημοσιεύθηκαν μετά την πρώτη έκθεση σχετικά με HIF-1α (τελευταία ενημέρωση: 23 Αυγ 2013). Κριτήρια επιλογής του επιλέξιμου μελέτης ήταν (α) διερεύνηση της πολυμορφισμών C1772T του HIF-1α και τον κίνδυνο καρκίνου? (Β) τη χρήση ενός σχεδιασμού case-control βασίζεται σε άσχετα άτομα και (γ) επαρκείς κατανομές γονότυπου για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους έτσι ώστε να μπορεί να εκτιμηθεί η αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Αν περισσότερα από ένα άρθρο δημοσιεύτηκε χρησιμοποιώντας τον ίδιο πληθυσμό ασθενών, η τελευταία ή η μεγαλύτερη μελέτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε μας μετα-ανάλυση.

Τα στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων δημοσιεύει ετησίως, πρώτος συγγραφέας, πρωτότυπο χώρα, την εθνικότητα, το φύλο και το site του καρκίνου (αυτές τις τοποθεσίες καρκίνου υπάρχουν μόνο σε ένα άρθρο χωρίστηκαν σε «άλλη ομάδα τόπος»), με αριθμό υπόθεσης και αριθμό ελέγχου, πηγή ελέγχου (βάσει πληθυσμού ή το νοσοκομείο-based) και η μέθοδος του γονότυπου έγιναν ανεξάρτητα προέρχονται από δύο ερευνητές και έφτασε συμμόρφωσης για όλα τα θέματα μέσα από τη διαβούλευση.

Στατιστική μελέτη

αποδόσεις Αργό αναλογίες (ΕΑΠ) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ της C1772T πολυμορφισμό και του καρκίνου του κινδύνου ή μετάσταση λεμφαδένα και προσδιορίστηκαν με Z-test. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ πραγματοποιήθηκαν για τα γενετικά μοντέλα συμπεριλαμβανομένων κυρίαρχο μοντέλο (TT + CT vs.CC), υπολειπόμενο μοντέλο (ΤΤ έναντι CT + CC), η σύγκριση ομοζυγώτες (ΤΤ έναντι CC) και σύγκριση ετεροζυγώτες (CT έναντι CC). Η στατιστική σημαντικότητα των Ή αναλύθηκε με δοκιμασία Z,

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Εκτός από τη σύγκριση μεταξύ όλων των θεμάτων, πραγματοποιήσαμε επίσης διαστρωμάτωση αναλύσεις από την ιστοσελίδα του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και των δύο φύλων.

Η ετερογένεια αξιολογήθηκε από στατιστική Q chi πλατεία με βάση, και η στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε για

P

τιμή μικρότερη από 0,05. Ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιείται όταν

P

ετερογένεια & lt? 0.05, χρησιμοποιήθηκε με άλλο τρόπο ένα τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα. Η ανάλυση ευαισθησίας έγινε με τον αποκλεισμό των μελετών αυτών, η οποία δεν HWE (Hardy-Weinberg ισορροπία) ακολουθούν για την αξιολόγηση της σταθερότητας της τρέχουσας ανάλυσης [42].

Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση εξετάστηκε οπτικά με οικόπεδο χοάνη του Begg του και ο βαθμός ασυμμετρίας ελέγχθηκε με δοκιμή Egger του.

Όλα τα στατιστικά τεστ έγιναν από STATA11.0.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται

Βασικά χαρακτηριστικά των μελετών.

463 σχετικές δημοσιεύσεις εντοπίστηκαν μετά την αρχική διαλογή με βάση κριτήρια μας (μέχρι και έως τις 23 Αυγούστου 2013). Μεταξύ αυτών, 46 άρθρα υποβλήθηκαν σε περαιτέρω εξέταση μετά την ανάγνωση των τίτλων και αφηρημένα. 9 άρθρα εξαιρέθηκαν για να μην σχετίζονται με C1772T. 3 άρθρα εξαιρέθηκαν για να μην αναφέρουν τη συχνότητα αλληλόμορφου. (Σχήμα 1) Τέλος, συνολικά 37 μελέτες ασθενών-μαρτύρων από 35 άρθρα που πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής (Πίνακας 1) και εντελώς 10186 περιπτώσεις και 10926 μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν στην συγκεντρωτική ανάλυση. Από αυτές τις 37 μελέτες, 6 μελέτες επικεντρώθηκαν σε καρκίνο κεφαλής και λαιμού, 6 για τον καρκίνο του προστάτη, 6 για τον καρκίνο του μαστού, 3 για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, 3 για τον καρκίνο του πνεύμονα, 3 για καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, 2 για καρκίνο του παχέος εντέρου, 2 για τον καρκίνο του παγκρέατος και ένα, αντίστοιχα, επί του ενδομητρίου, γαστρικό, ηπατοκυτταρικό, καρκίνο των ωοθηκών, του οισοφάγου πλακώδες καρκίνωμα και γλοίωμα. Μεταξύ των 35 άρθρα, 1 άρθρο υπό τον όρο δεδομένα του πολυμορφισμού C1772T επί τρία είδη καρκίνων (καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, καρκίνος του ενδομητρίου και του καρκίνου των ωοθηκών) (Konac et al., 2007). Στη συνέχεια, κάθε τύπο καρκίνου στη μελέτη αντιμετωπίστηκε ως ένα ξεχωριστή μελέτη στην μετα-ανάλυση. Οι εθνότητες που μελετήθηκαν ήταν Καυκάσιοι (13 άρθρα), της Ασίας (18 άρθρα), μικτό πληθυσμό (3 άρθρα) και της Βραζιλίας (1 άρθρο). το φύλο που μελετήθηκαν ήταν γυναίκες (9 άρθρα), αρσενικό (6 άρθρα) και μικτά (20 άρθρα).

η Συγγραφέας

Έτος

Χώρα

Εθνότητα ιστοσελίδα του καρκίνου

υπόθεση ελέγχου

Φύλων

α

Πηγή ofcontrol

Genotypingmethod

HWE

Ribeiro AL2013 PortugalCaucasianBreast cancer96 /74FemaleHBPCR-RFLP0Alves LR2012BrazilBrazilianOral carcinoma88 πλακωδών κυττάρων /40MixedPBPCR-RFLP0Zagouri F2012GreeceCaucasianBreast cancer113 /124FemalePBPCR-RFLP0.41Li P2012ChinaAsianProstate cancer662 /716MalePBTaqMan0.27Mera-Μενέντεζ F2012SpainCaucasianGlottic cancer121 /154MixedPBPCR-RFLP0.01Ruiz-Tovar J2012SpainCaucasianPancreatic cancer59 /159MixedPBPCR-RFLP0.01Kuo WH2012ChinaAsianNon-μικρών κυττάρων του πνεύμονα cancer285 /300MixedPBPCR-RFLP0.13Qin C2012ChinaAsianRenal κυττάρων carcinoma620 /623MixedPBTaqMan0.22Wang X2011ChinaAsianPancreatic cancer263 /271MixedPBPCR-SSCP0.35Putra AC2011JapanAsianLung cancer83 /110MixedPBPCR-SSCP0 .55Kim YH2011KoreaAsianCervical cancer199 /215FemalePBPCR-RFLP0.32Xu G2011ChinaAsianGlioma150 /150MixedHBPCR-RFLP0.35Chai D2010ChinaAsianCervical cancer97 /117FemaleHBPCR-RFLP0.52Shieh TM2010ChinaAsianOral πλακωδών κυττάρων carcinoma305 /96MixedPBPCR-RFLP0.71Hsiao PC2010ChinaAsianHepatocellular carcinoma102 /347MixedHBPCR-RFLP0.72Chen MK2009ChinaAsianOral cancer174 /347MixedPBPCR-RFLP0. 72Naidu R2009MalaysiaAsianBreast cancer410 /275FemalePBPCR-RFLP0.92Foley R2009IrelandCaucasianProstate cancer95 /196MalePBSequencing0.62Konac E2009TurkeyCaucasianLung Cancer141 /156MixedHBPCR-RFLP0.34Li K2009ChinaAsianGastric Cancer87 /106MixedPBPCR0.51Munoz-Guerra MF2009SpainCaucasianOral Cancer74 /139MixedPBPCR-RFLP0.01Kim HO2008KoreaAsianBreast cancer90 /102FemalePBPCR0.64Jacobs EJ2008USAMixedProstate cancer1425 /1453MalePBTaqMan0. 04Apaydin I2008TurkeyCaucasianBreast Cancer102 /102FemalePBPCR-RFLP0.42Lee JY2008KoreaAsianBreast cancer1930 /1677FemalePBPCR-RFLP0.25Li H2007USAMixedProstate Cancer1072 /1271MalePBPCR-RFLP0.16Konac E-O2007TurkeyCaucasianOvarian49 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-C2007TurkeyCaucasianCervical32 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-E2007TurkeyCaucasianEndometrial21 /107FemalePBPCR-RFLP0 .23Orr-Urtreger A2007IsraelCaucasianProstate Cancer402 /300MalePBPCR-SSCP0.14Fransen K2006SwedenCaucasianColorectal Cancer198 /258MixedPBPCR-RFLP0.92Ling TS2005ChinaAsianEsophageal πλακωδών κυττάρων carcinoma95 /104MixedHBPCR-RFLP0.57Chau CH2005USAMixedProstate cancer196 /196MalePBSequencing0.01Kuwai T2004JapanAsianColorectal cancer100 /100MixedPBPCR-SSCP0.56Ollerenshaw M2004UKCaucasianRenal κυττάρων carcinoma160 /288MixedPBPCR- SSCP0Tanimoto K2003JapanAsianHead και του λαιμού πλακωδών κυττάρων carcinoma55 /carcinoma35 κυττάρων 110MixedPBSequencing0.55Clifford SC2001UKCaucasianRenal /143MixedHBPCR-SSCP0.02Table 1. Χαρακτηριστικά των πληθυσμών και των τύπων καρκίνου των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση.

μια μικτή δείγματα μέσα περιέχει τόσο θηλυκό και αρσενικό? PB, δημόσια βάση? HB, το νοσοκομείο με βάση? HWE, Hardy-Weinberg ισορροπία? PCR, αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης? RFLP, πολυμορφισμό μήκους θραύσματος περιορισμού? TaqMan, TaqMan SNP Γονοτυποποίηση δοκιμασίες. CSV Λήψη CSV

Χαρακτηριστικά του αλληλόμορφου μέση συχνότητα.

Στην ομάδα ελέγχου, Τ αλληλόμορφο μέση συχνότητα του HIF-1α C1772T μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών (0,06) ήταν χαμηλότερες από ό, τι του Καυκάσου πληθυσμών (0,18) και έχει στατιστικά σημασία για

P

= 0,004. (Σχήμα 2)

Η

Η μετα-ανάλυση

Οι συγκεντρωτικές ΕΑΠ και ετερογένεια αποτέλεσμα της δοκιμής για τη συσχέτιση μεταξύ C1772T και τον κίνδυνο καρκίνου φαίνεται στον Πίνακα 2 και το αποτέλεσμα του ΤΤ + CT εναντίον CC (κυρίαρχο μοντέλο) ήταν φαίνεται στο Σχήμα 3 Σχήμα 7.

μεταβλητές

TT + CT VS CC

ΤΤ VS CT + CC

ΤΤ VS CC

CT VS CC

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

Overall361.23(1.03-1.47)0262.51(1.54-4.09)0252.02(1.21-3.39)0361.16(0.97-1.38)0Overall για HWE

d281.31 (1.08-1.60) 0172,77 (1.59-4.82) 0.01173.04 (1.62-5.69) 0281,24 (1.03-1.49) 0cancer citeBreast cancer61.12 (0.87-1.52) 051,64 (0.56- 4,77) 0.1151.69 (0.56-5.14) 0.0961.10 (0.83-1.46)

c0.16Cervical cancer31.81 (0.79-4.10) 0.0128.80 (2.31-33.52)

c0 .24211.49 (2,21 – 59,67)

c0.1631.47 (0,79 – 2,74)

c0.29Colorectal cancer20.26 (0.01-5.09) 0.0311.97 (0.33-11.90) 011,91 (0.32- 11.58) 020,25 (0,01 – 4,69) 0Head και cancer51.20 λαιμό (0,87 – 1,67)

c0.48411.29 (1,24 έως 103,02)

c0.7932.24 (1,14 – 4,39)

c0.7251.03 (0,69 – 1,62)

c0.92Lung cancer31.19 (0.51-2.76) 021,39 (0.09-21.85) 0.0721.42 (0.07-29.73)

c0. 0531,13 (0,59 – 2,19)

c0.16Pancreatic cancer21.39 (0,54 -3,56) 0.0314.13 (1.57-10.86) 013,39 (1.28-8.97) 020,51 (0.02-11.53) 0Prostate cancer61.36 (0.95- 1,96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) carcinoma30.46 κυττάρων 0.03Renal (0.13-1.60) 0.0131.55 (1.02-2.37)

c0 .4730.29 (0,06 – 1,45)

c0.2130.44 (0,11 – 1,69)

c0.42Other cancer61.46 (0.72-2.96) 033,98 (0.69-22.67) 0.1435.04 (0.47- 54,13) 0.0461.39 (0.72-2.68)

c0.33Subgroup από ethnicityCaucasian151.13 (0.78-1.65) 0132,20 (1.28-3.78) 0.01131.78 (0.80-3.94)

c0. 95.150,98 (0,65 – 1,48) 0.01Asian181.34 (1,08 – 1,67) 093,71 (02.26 – 06.08)

c0.9794.20 (2,55 – 6,92)

c0.95181.27 (1,04 – 1,56) 0.01 ελέγχου sourcePB291.21 (0.99-1.47) 0212,92 (1.71-4.99) 0202,26 (1.27-4.03) 0291,12 (0.92-1.36) 0.01HB71.33 (0.87- 2,03) 0.0351.15 (0.39-3.34)

c0.2651.21 (0,39 – 3,74)

c0.2171.35 (0,91 – 2,00)

c0.08GenderFemale111.34 (0.97-1.86) 093,17 (1.27-7.91) 0.0193.72 (1.29- 10.74) 0.111,23 (0,93 – 1,62) 0.02Male61.36 (0.95-1.96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) 0.03Table 2. Ενώσεις μεταξύ του πολυμορφισμού C1772T και ο καρκίνος του κινδύνου.

α Αριθμός συγκρίσεις.

b

P

τιμή του Q-test για τη δοκιμή ετερογένεια.

C χρησιμοποιήθηκε Σταθερή ενέργειες μοντέλο όταν

P

αξία για ετερογένεια test≥0.05? Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε τυχαίων δράσεων μοντέλο.

δ δεδομένα μετά την αφαίρεση των ελέγχων αυτών των μελετών δεν βρίσκεται σε ισορροπία Hardy-Weinberg. CSV CSV Κατεβάστε

Η

Η

Σε γενικές γραμμές, η C1772T βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου για τρεις γενετικές μοντέλα: TT + CT vs.CC (κυρίαρχο μοντέλο Ή = 1.23, 95% CI = 1,03 – 1,47), ΤΤ έναντι CT + CC (υπολειπόμενο μοντέλο OR = 2,51, 95% CI = 1,54 – 4,09), ΤΤ έναντι CC (σύγκριση ομοζυγώτες OR = 2,02, 95% CI = 1,21 -3.39)

Όσον αφορά την ιστοσελίδα του καρκίνου υποομάδα, σημαντική συσχέτιση υπάρχει στα εξής τέσσερα σημεία του καρκίνου:. Ο καρκίνος του τραχήλου, για το ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 8.80, 95% CI = 2,31 – 33,52) και ΤΤ έναντι CC (OR = 11,49, 95% CI = 2,21 – 59,67). Ο καρκίνος του παγκρέατος, για το ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 4,13, 95% CI = 1,57 – 10,86) και ΤΤ έναντι CC (OR = 3,39, 95% CI = 1,28 – 8,97). Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου, για το ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 11,29, 95% CI = 1,24 – 103,02) και ΤΤ έναντι CC (OR = 2,24, 95% CI = 1,14 – 4,39). νεφροκυτταρικό καρκίνωμα για το ΤΤ VS CT + CC (OR = 1,55, 95% CI = 1,02 – 2,37).

Όσον αφορά την εθνικότητα υποομάδα, υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών για το ΤΤ + CT vs.CC (OR = 1.34, 95% CI = 1,08 – 1,67), ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 3,71, 95% CI = 02.26 με 06.08), ΤΤ έναντι CC (OR = 4.20, 95% CI = 2,55 – 6,92) και CT εναντίον CC (OR = 1,27, 95% CI = 1,04 – 1,56). Ωστόσο, σε Καυκάσιους υποομάδα, σημαντική αύξηση του κινδύνου υπάρχουν μόνο για το ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 2,20, 95% CI = 1,28 – 3,78) και όχι για άλλες γενετικές μοντέλα.

Όσον αφορά την υποομάδα των δύο φύλων, σημαντικές ένωση υπάρχει στην γυναικεία ομάδα για το ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 3.17, 95% CI = 1,27 – 7,91) και ΤΤ έναντι CC (OR = 3,72, 95% CI = 1,29 – 10,74).

ανάλυσης ετερογένειας και ανάλυση ευαισθησίας

Σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στη συνολική συγκρίσεις κάτω από όλες τις τέσσερις γενετικές μοντέλα (κυρίαρχο μοντέλο

P

& lt? 0,01, υπολειπόμενο πρότυπο

P

& lt? 0,01, σύγκριση ομοζυγώτες

P

& lt? 0.01 και ετεροζυγώτες σύγκριση

P

& lt? 0,01).

Όσον αφορά τις οκτώ μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση που έκανε ακολουθούν HWE (Πίνακας 1), πραγματοποιήθηκε η ανάλυση ευαισθησίας με την εξαίρεση των μελετών για την αξιολόγηση της σταθερότητας της τρέχουσας ανάλυσης. Όλα τα ληφθέντα αποτελέσματα ήταν παρόμοια εκτός από CT εναντίον γενετικό μοντέλο CC (OR = 1.24, 95% CI = 1,03 – 1,49). (Πίνακας 2)

προκατάληψη Δημοσίευση

Το σχήμα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (Σχήμα 8), γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπήρχε εμφανής προκατάληψη δημοσίευση. δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για την παροχή περαιτέρω στατιστικά στοιχεία? Ομοίως, τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση (t = 0.69,

P

= 0,50 για το ΤΤ + CT έναντι CC).

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την η υποδεικνυόμενη ένωση. Log (OR): φυσικό λογάριθμο του OR. Οριζόντια γραμμή:. Μέσο μέγεθος επίδρασης

Η

Συζήτηση

HIF-1 είναι ένας βασικός παράγοντας μεταγραφής που ρυθμίζει την κυτταρική αντίδραση στην υποξία και πάνω εκφράζεται σε πιο συμπαγείς όγκους σε απάντηση χαμηλού οξυγόνου Οι συγκεντρώσεις [3]. Έχει την ικανότητα να επηρεάζει μεταβολικές επαναπρογραμματισμό, αγγειογένεση, μετάσταση και οι πρόσφατες μελέτες διαπίστωσαν ότι HIF-1α συσχετίστηκε με πολλά είδη καρκίνου [3,6,7]. Οι

πολυμορφισμούς HIF-1 γονίδιο έχουν διερευνηθεί για μια πιθανή ρόλο στη μεσολάβηση γενετική προδιάθεση για καρκίνο [34,43,44] και C1772T είναι ένας από τους σημαντικούς SNP της ανθρώπινης HIF-1α γονίδιο [3]. Η πιθανή συσχέτιση μεταξύ C1772T και του κινδύνου καρκίνου έχει μελετηθεί από πολλούς ερευνητές, αλλά τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής. Μετα-ανάλυση είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την οποία συνοψίζονται τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες που παρέχουν πιο αξιόπιστα αποτελέσματα από μια μελέτη μόνο περίπτωση ελέγχου [34].

Σε αυτό το μετα-ανάλυση διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ C1772T και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Απόλυτα 10186 περιπτώσεις και 10926 μάρτυρες είχαν συμπεριληφθεί και η ανάλυση υποομάδας με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και των δύο φύλων έγινε.

Κατά τη συνολική μετα-ανάλυση, ο Τ αλληλόμορφο C1772T βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε όλα τα τέσσερα γενετικά μοντέλα. Η Τ αλληλόμορφο C1772T μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου μέσω των παρακάτω μηχανισμών. Πρώτον, μπορεί να αυξήσει την ικανότητα μετενεργοποίηση HIF-1α. Ως αποτέλεσμα, η αυξημένη έκφραση του HIF-1α-ρυθμιζόμενων γονιδίων, οδηγώντας σε αυξημένη αγγειογένεση [3]. Επίσης, Fu et al βρήκαν ότι Τ αλληλόμορφο C1772T μπορεί να ενισχύσει την HIF-1α σταθερότητα που αυξάνει την ευαισθησία του όγκου [45].

Όσον αφορά την ανάλυση υποομάδας με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, το Τ αλληλόμορφο της επιρροής C1772T αποτέλεσμα διέφερε σε διαφορετικές τοποθεσίες του καρκίνου. Εμφανή συσχέτιση μεταξύ Τ αλληλόμορφο του C1772T και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου υπάρχει σε καρκίνο του τραχήλου, τον καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνο κεφαλής και λαιμού, ενώ δεν σχετίζεται με ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο μαστού, καρκίνο του προστάτη και άλλων καρκίνων. Ο καρκίνος των διαφορετικών τόπων έχει παραλλαγή μικροπεριβάλλον του όγκου που ρυθμίζει ή επηρεάζει τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Το ίδιο πολυμορφισμός μπορεί να ασκήσει διαφορετικές επιπτώσεις σε παραλλαγή καρκίνους [46,47]. Ωστόσο, όλα αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με επιφύλαξη καθώς υπήρχαν μόνο 2 ή 3 μελέτες που περιλαμβάνονται εδώ και αρκετό χώρο καρκίνο υποομάδα η οποία μπορεί να μειώσει την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων.

Στην υποομάδα της εθνικότητας, αύξησε σημαντικά τους κινδύνους του καρκίνου με T αλληλόμορφο C1772T βρέθηκαν στο ασιατικό πληθυσμό κάτω από όλες τις τέσσερις γενετικές μοντέλα. Όσο για Καυκάσιος υποομάδα, σημαντική αύξηση του κινδύνου υπάρχει μόνο κάτω από υπολειπόμενο μοντέλο. Πιθανές εξηγήσεις έχουν ως εξής, Κατ ‘αρχάς, το γενετικό υπόβαθρο ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων [48], όπως παρατίθενται στο τμήμα αποτέλεσμα, το Τ αλληλόμορφο C1772T μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου ήταν στατιστικά διαφορετικό (

P

= 0,004). Δεύτερον, το εξωτερικό περιβάλλον και του τρόπου ζωής ήταν διαφορετική μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου, που μπορεί να επηρεάσουν την αιτιώδη και την ανάπτυξη του καρκίνου. Τρίτον, σχετικά με έλλειψη μελετών και το μέγεθος του δείγματος ενδέχεται να περιορίσει τις περιοχές και τα είδη των εθνοτήτων στην ανάλυσή μας και θα μπορούσε να ενισχύσει την προκατάληψη στην ανάλυσή μας.

Όσον αφορά την υποομάδα των δύο φύλων, βρήκαμε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου με το Τ αλληλόμορφο C1772T σε υποομάδα των γυναικών αντί των ανδρών υποομάδα. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τους ακόλουθους λόγους. Πρώτον, τα οιστρογόνα και προγεστερόνη μπορεί να ενισχύσει την έκφραση του HIF-1α μέσω Akt μονοπάτι σηματοδότησης το οποίο θα μπορούσε να προκαλέσει καρκίνο κύτταρο αγγειογένεση ή εισβολή [49,50]. Δεύτερον, μόνο θηλεοειδική καρκίνου (καρκίνος του μαστού, καρκίνος των ωοθηκών, ο καρκίνος του τραχήλου και καρκίνου του ενδομητρίου) περιλήφθηκαν στην υποομάδα των γυναικών, ενώ δεν υπάρχουν στοιχεία που αναφέρθηκαν μη θηλεοειδική του καρκίνου, όπως του καρκίνου του πνεύμονα. Τρίτον, υποομάδα των γυναικών περιέχει 5932 δείγματα, ενώ συνολικά 21.112 δείγματα που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Ως αποτέλεσμα, τα συνολικά αποτελέσματα μπορεί να επηρεάζονται από τη διαφορά μεταξύ των φύλων. Ως εκ τούτου, οι περισσότερες μελέτες για C1772T και τον κίνδυνο καρκίνου του μη-φύλο μεταξύ διαφορετικών φύλων ζήτησε στο μέλλον.

Σε αυτή τη μελέτη, προφανές ετερογένεια βρέθηκε σε όλα τα τέσσερα γενετικά μοντέλα κάτω από τόσο συνολικά όσο και υποομάδας ανάλυση. Εντελώς οκτώ μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση δεν ακολούθησε HWE. Απόκλιση από HWE αντανακλά το δυναμικό λάθη που υπάρχουν σε αυτές τις οκτώ μελέτες, όπως εργαστήριο ή του γονότυπου λάθη, διαστρωμάτωση του πληθυσμού ή μεροληψία επιλογής για την επιλογή των ελέγχων [42,51]. Η ανάλυση ευαισθησίας έγινε με την εξαίρεση των 9 μελέτες παρέκκλινε από HWE να αξιολογηθεί η σταθερότητα της τρέχουσας ανάλυσης. Όλα τα ληφθέντα αποτελέσματα ήταν παρόμοια εκτός από το CT εναντίον γενετικό μοντέλο CC. Το διαφορετικό αποτέλεσμα της σύνδεσης μεταξύ C1772T ετεροζυγώτες και ζητεί τον κίνδυνο καρκίνου για περισσότερες σχετικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων.

Η τρέχουσα μετα-ανάλυση έχει αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να σημειωθεί. Κατ ‘αρχάς, αν και 34 μελέτες και εντελώς 21112 δείγματα που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας, το μέγεθος του δείγματος για κάποιο ανάλυση των υποομάδων Limited, η οποία θα μπορούσε να αυξήσει την πιθανότητα τύπου Ι και τύπου ΙΙ λάθη. Δεύτερον, ο καρκίνος είναι το αποτέλεσμα της επίδρασης των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων και η τελευταία δεν αναλύθηκε σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να εκτιμηθούν οι ρόλοι κάποιων περιβαλλοντικών παραγόντων όπως η δίαιτα, ο τρόπος ζωής, του καπνού και ούτω καθεξής. Τρίτον, η προκατάληψη δημοσίευση δεν μπορούσε να αποφευχθεί αν οικόπεδο χοάνη μας και τεστ Egger δεν έδειξε καμία προκατάληψη, όπως και για τα θετικά αποτελέσματα ήταν πολύ πιο πιθανό να δημοσιευθεί.

Παρά τις παραπάνω περιορισμούς, μας μετα-ανάλυση επίσης έχει κάποια πλεονεκτήματα. Πρώτον, περιέχει τις πιο πρόσφατες πληροφορίες για συσχέτιση μεταξύ C1772T της πολυμορφισμό του γονιδίου ΗΙ F-1α και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Δεύτερον, πραγματοποιήσαμε τέσσερις τύπους ανάλυσης γονότυπου και ανάλυση υποομάδας με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και των δύο φύλων.

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι η αντικατάσταση του C έως Τ HIF-1α γονίδιο C1772T πολυμορφισμός είναι ένας παράγοντας κινδύνου του καρκίνου, ιδιαίτερα για την αυχενική, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, καρκίνο του παγκρέατος και του καρκινώματος νεφρικών κυττάρων. Επίσης, μια σημαντική αύξηση στον καρκίνο παρατηρήθηκε στην ασιατική ομάδα, καθώς και στην γυναικεία ομάδα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Προτεινόμενα αναφορά στοιχείων για συστηματική κριτικές και διάγραμμα ροής μετα-ανάλυση (PRISMA).

doi: 10.1371 /journal.pone.0083441.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1. κατάλογο ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0083441.s002

(DOC)