Αφηρημένο

Σκοπός

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός υποδοχέας παράγοντα ανάπτυξης (VEGFR2) σε σκηνοθεσία θεραπείες αποτέλεσμα σε ένα μέτριο όφελος επιβίωσης για ασθενείς με προχωρημένο οισοφάγου και γαστροοισοφαγική (GE) καρκίνο του κόμβου. υποδοχέα αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια (PDGFR) μπορεί να συνεισφέρουν για να ξεφύγουν από την αναστολή VEGFR2. Έχουμε αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του sorafenib, μια ευρεία αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του φάσματος που στοχεύουν VEGFR2 και ΡϋΘΡΡ καθώς και RET και RAF1, σε ασθενείς με μεταστατικό χημειοθεραπεία πυρίμαχα οισοφάγου και της GE καρκίνο διασταύρωση.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Αυτή ΙΙ δοκιμή φάσης του sorafenib 400 mg δύο φορές την ημέρα είναι εγγεγραμμένοι χημειοθεραπεία ανθεκτικούς ασθενείς με μεταστατικό οισοφάγου και της GE καρκίνο διασταύρωση με πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ρυθμό σε δύο μήνες. Δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και της τοξικότητας.

Αποτελέσματα

Μεταξύ των 34 ασθενών, 8 εβδομάδες Kaplan-Meier εκτιμάται PFS ήταν 61% (90% CI 45-73%). Διάμεση PFS είναι 3,6 μήνες (95% CI 1.8 – 3.9 μήνες), με διάμεση συνολική επιβίωση OS 9,7 μήνες (95% CI 5.9 έως 11.6 μήνες). Βαθμού 3 τοξικότητες ήταν συχνές και περιλαμβάνονται χέρι πόδι αντίδραση του δέρματος, εξάνθημα, αφυδάτωση και κόπωση. Ένας ασθενής (3%) με συνεχή πλήρη ανταπόκριση και παραμένει σε δίκη για πάνω από 5 χρόνια. Ολόκληρο αλληλουχίας exome αυτού του όγκου αποκάλυψε μεταλλάξεις σε πολλά σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια, συμπεριλαμβανομένων ARID1A, PIK3CA και TP53, και το εστιακό ενισχύσεις των HMGA2 και ΚΟΑ.

Συμπέρασμα

Αποτελέσματα Η θεραπεία με sorafenib στην σταθεροποίηση της νόσου και ενθαρρυντικά PFS σε ασθενείς με ανθεκτική οισοφάγου και της GE καρκίνο διασταύρωση

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT00917462

Παράθεση:. Janjigian YY, Vakiani Ε, Ku GY, Herrera JM, Tang LH, Bouvier Ν, et al. (2015) μελέτη φάσης ΙΙ του sorafenib σε ασθενείς με χημειοθεραπεία Πυρίμαχα Μεταστατικό οισοφάγου και Γαστροοισοφαγική (GE) Καρκίνος Junction. PLoS ONE 10 (8): e0134731. doi: 10.1371 /journal.pone.0134731

Επιμέλεια: Salomon Μ Stemmer, Davidoff Κέντρο, ΙΣΡΑΗΛ

Ελήφθη: 25 Φεβ 2015? Αποδεκτές: 11 του Ιούλη 2015? Δημοσιεύθηκε: 14 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Janjigian et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η οικονομική στήριξη και sorafenib παρασχέθηκε από την Bayer. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. YYJ και DHI έλαβε χρηματοδότηση της έρευνας από την Bayer. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Η πρόγνωση των ασθενών με esophagogastric (EG) του καρκίνου μετά την εξέλιξη στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής είναι κακή και περαιτέρω κυτταροτοξική θεραπεία παρέχει, στην καλύτερη περίπτωση, μέτριο όφελος επιβίωσης. Μοριακά στοχευμένες θεραπείες μπορούν να παρέχουν αποτελεσματικές και δυνητικά λιγότερο τοξικές εναλλακτικές λύσεις στη χημειοθεραπεία. Η ανάλυση του καρκίνου Γονιδιώματος Atlas (TCGA) αποκάλυψε καρκίνο EG ως μοριακά ετερογενής νόσος. Η ανώμαλη ενεργοποίηση των κινασών τυροσίνης υποδοχέα (RTKs) μέσω ογκογονιδίου ενισχύσεις ή μεταλλάξεις είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη σε γαστροοισοφαγική (GE) διασταύρωση όγκους [1], και είναι πιθανό ότι οι συνδυασμοί των μεταβολών σε πολλαπλές ογκογόνο οδούς κατευθύνουν την ανάπτυξη του καρκίνου του EG [2]. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη στόχευση αρκετών οδών μπορεί να επιτευχθεί ένα μεγαλύτερο θεραπευτικό όφελος.

υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) -2 παίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και μετάσταση όγκου, με την προώθηση παθολογική αγγειογένεση [3]. Θετικά ευρήματα από μελέτες φάσης III της αναστολείς VEGFR2 ramucirumab (ένα μονοκλωνικό VEGFR2 στόχευση αντισώματος) [4] και apatinib (ένα μικρό αναστολέας της κινάσης μόριο τυροσίνης) [5] στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής έχουν ενταθεί πρόσφατα ενδιαφέρον για την αναστολή VEGFR2 ως θεραπευτικό στρατηγική στον καρκίνο esophagogastric. Τα προκλινικά μοντέλα υποδεικνύουν ότι ο παράγοντας προς τα πάνω ρύθμιση του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF) και ινοβλαστών ανάπτυξης (FGR) οδοί παρέχουν μηχανισμούς εναλλακτική διαφυγή να οδηγεί την εξέλιξη της νόσου σε ρύθμιση του VEGF-υποδοχέα VEGFR αποκλεισμός [6] [7].

sorafenib είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που στοχεύει πολλαπλές RTKs συμπεριλαμβανομένων: VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt3 και RAF1 [8,9]. Με βάση την πολλά υποσχόμενη βιολογική λογική και δημοσιεύθηκε κλινική δραστηριότητα του sorafenib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη θεραπεία ασθενών αφελείς γαστρικό καρκίνο [10], πραγματοποιήσαμε μια μελέτη φάσης ΙΙ για τον προσδιορισμό της δραστηριότητας μοναδικός παράγοντας του sorafenib σε χημειοθεραπεία πυρίμαχα οισοφάγου και όγκους διασταύρωση της GE.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς

οι ασθενείς που ήταν τουλάχιστον 18 ετών και είχαν μια διάγνωση του σταδίου IV του οισοφάγου, γαστροοισοφαγική (GE) διασταύρωση αδενοκαρκίνωμα ή καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων με μετρήσιμες αλλοιώσεις που δείχνει ακτινογραφικών προοδευτική ασθένεια για ≤2 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας στο μεταστατικό πλαίσιο (ή ≤3 προηγούμενα σχήματα, συμπεριλαμβανομένων περιεγχειρητική χημειοθεραπεία ή χημειοακτινοθεραπεία). Άλλα κριτήρια επιλεξιμότητας περιλαμβάνονται Karnofsky κατάσταση (PS) τουλάχιστον 60 (απαιτεί περιστασιακή βοήθεια, αλλά είναι σε θέση να φροντίσει για την πλειονότητα των προσωπικών αναγκών) και επαρκή λειτουργία των οργάνων.

pERK Έκφραση Πρωτεΐνης

ενεργοποίηση Raf οδηγεί στην κατάντη ενεργοποίηση και φωσφορυλίωση του ΜΕΚ (που ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάση) και ERK (εξωκυτταρικό σήμα κινάση ρυθμιζόμενη) [11]. Διεξήχθη ως εκ τούτου, ανοσοϊστοχημική (IHC) ανάλυση των αρχειακών ιστού για φωσφορυλιωμένη εξωκυτταρική σήματος-ρυθμιζόμενη κινάση (pERK). Και οι δύο ασθενείς με και χωρίς pERK χρώση ήταν επιλέξιμες για θεραπεία. Ένας παθολόγος κωδικοποιημένη έκφραση pERK ως το ποσοστό των θετικών κυττάρων όγκου (κλίμακα 0% -100%) με χρώση ένταση από 0 έως 3+. έκφραση θετική IHC ορίστηκε ως χρώση ≥25% με ένταση 2 ή 3+.

Μελέτη

Αυτό ήταν ένα μόνο ίδρυμα, φάση ανοικτής επισήμανσης, μη τυχαιοποιημένη, ενός σκέλους II μελετήσει με πρωταρχικό στόχο της ελεύθερης επιβίωσης (PFS) ποσοστό 2 μήνες εξέλιξη. Οι ασθενείς έλαβαν sorafenib 400 mg δύο φορές ημερησίως μέχρι αφόρητη ανεπιθύμητες ενέργειες? προοδευτική ασθένεια ή θάνατο. Η μελέτη χρησιμοποίησε ένα ακριβή διωνυμική μόνο σκηνογραφία 35 ασθενείς να γίνει διάκριση μεταξύ δύο μήνες PFS 50% (με βάση τα ιστορικά ελέγχου [12]) και το 72% με τύπου Ι και ΙΙ τα ποσοστά σφάλματος του 10% η κάθε μία. Αν 22 ή περισσότερους ασθενείς ήταν ζωντανοί και χωρίς εξέλιξη στους 2 μήνες, η αγωγή θα πρέπει να δηλώνονται ελπιδοφόρα. Μία μείωση της δόσεως για τη διαχείριση της τοξικότητας που ορίζονται στο πρωτόκολλο της μελέτης. Εν συντομία, για την πρώτη εμφάνιση του ≥grade 3 ανεπιθύμητων ενεργειών, sorafenib μειώθηκε σε 400 mg ημερησίως, και με το δεύτερο περιστατικό, sorafenib μειώθηκε σε 400 mg κάθε δεύτερη ημέρα.

τελικά σημεία της μελέτης

Αποτελεσματικότητα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν PFS, που ορίζεται ως η διάρκεια του χρόνου από την έναρξη της θεραπείας μέχρι εξέλιξης της νόσου (PD) σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) ή θανάτου, τη συνολική επιβίωση (OS) ορίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας μέχρι θανάτου ή τελευταία παρακολούθηση, και η ανταπόκριση ορίζεται ως η καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία της πλήρους ανταπόκρισης (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR), όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST. Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν εβδομαδιαίως για τις πρώτες 3 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε μήνα για την τοξικότητα με βάση τα κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου Common Toxicity για Ανεπιθύμητες Ενέργειες v3.0 (NCI CTCAE v3.0). Εκτιμήσεις

όγκου

αξιολογήσεων των όγκων έλαβε χώρα κατά την εβδομάδα 4, 8 και κάθε 2 μήνες μετά, σύμφωνα με RECIST, έκδοση 1.0 [13] με τη χρήση υπολογιστικής τομογραφίας.

Στατιστική Ανάλυση

Όλοι οι ασθενείς που είχαν λάβει sorafenib συμπεριλήφθηκαν στην περιγραφή των αρχικών χαρακτηριστικών, η αποτελεσματικότητα και ανάλυση ασφάλειας. PFS και OS εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας μεθοδολογία Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν με pERK έκφραση χρησιμοποιώντας δοκιμασία log-rank. ποσοστό ανταπόκρισης ήταν συνοψίζεται από τη χρήση διωνυμικό αναλογίες, και ακριβώς 95% διαστήματα εμπιστοσύνης που παρέχονται.

αλληλουχίας και Βιοπληροφορική

Διαθέσιμο αρχειακό φορμόλη σταθερά ενσωματωμένα σε παραφίνη (FFPE) δείγματα από τρεις ασθενείς με παρατεταμένη σταθεροποίηση της νόσου αναλύθηκαν μαζί με συμφωνημένα φυσιολογικό ιστό χρησιμοποιώντας ένα 279 σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδιο σύλληψη δολωμάτων, αλληλουχίας επόμενης γενιάς (NGS) δοκιμασία επί τόπου. Για τον ασθενή με πλήρη σταθερή ανταπόκριση σε διάστημα πέντε ετών, ολόκληρη αλληλουχίας exome διενεργήθηκε εν συνεχεία επιπλέον για κατεψυγμένα όγκου και DNA περιφερικού αίματος. Χρησιμοποιήθηκαν πρότυπες μεθόδους αλληλούχισης και ανάλυσης βιοπληροφορικής.

Μελέτη συμπεριφοράς

Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το διοικητικό συμβούλιο θεσμική αναθεώρηση στο Memorial Sloan Kettering,. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση. Η μελέτη σχεδιάστηκε από ανώτερους ακαδημαϊκούς συγγραφείς. Sorafenib παρασχέθηκε από την Bayer.

Αποτελέσματα

Ασθενής και θεραπεία

Μεταξύ 2 Ιουνίου 2009 και 21 Αυγούστου του 2012, 35 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (Σχήμα 1). Ένας ασθενής δεν υποβλήθηκε σε αγωγή λόγω κλινική επιδείνωση και δεν είναι αξιολογήσιμα. Από τους 34 αξιολογήσιμους ασθενείς, ένας ασθενής αποσύρθηκε συναίνεση μέσα στον πρώτο μήνα λόγω Βαθμού 3 εξάνθημα. Αυτός ο ασθενής εντάχθηκε στο PFS (λογοκριμένη στην τελευταία σάρωση του ασθενούς πριν sorafenib διακοπή) και ανάλυση OS. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τη συνολική δημογραφικά στοιχεία βασικής γραμμής του ασθενούς και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου ή την επανάληψη μετά από συστηματική χημειοθεραπεία, με την πλειονότητα των ασθενών (62%) εξελίσσεται μετά από τουλάχιστον δύο γραμμές χημειοθεραπείας. Αδενοκαρκίνωμα ήταν η κυρίαρχη ιστολογία (85%), το 68% του συνόλου των ασθενών που συμμετείχαν είχαν πρωτοβάθμια οισοφάγου όγκους, και το 32% είχε η GE όγκους διασταύρωση.

Η

απόκρισης και την επιβίωση

από το αξιολογήσιμα 34 ασθενή για απόκριση, ένα (3%, 95% CI από 0% έως 15%) των ασθενών με αποδεδειγμένη μέσω βιοψίας μακρινό επανάληψης του αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου στους υπογνάθιους λεμφαδένες εντός 9 εβδομάδες μετά συνδυασμό καρβοπλατίνη και ιρινοτεκάνης με θεραπεία ακτινοβολίας και χειρουργική επέμβαση έχει μια πλήρη απάντηση σε εξέλιξη για 5 χρόνια. Είκοσι από 34 ασθενείς ήταν χωρίς εξέλιξη στους 2 μήνες (Πίνακας 2). Αυτό το ποσοστό PFS δεν πληρούσαν το προκαθορισμένο κριτήριο του 22 του 35 ασθενείς είναι χωρίς εξέλιξη στους 2 μήνες. Η παρατεταμένη σταθεροποίηση ασθένειας των 28, 13, και 5 στους 10 μήνες σημειώθηκε σε ένα, δύο, και έξι ασθενείς, αντίστοιχα. Το οικόπεδο καταρράκτη στο Σχήμα 2 δείχνει τη μέγιστη ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή στο μέγεθος των όγκων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Η διάμεση PFS ήταν 3,6 μήνες (95% CI 1.8 έως 3.9? Σχήμα 2), δύο μήνες Kaplan-Meier εκτιμάται PFS 61% (90% CI 45% έως 73%), και η μέση OS 9,7 μήνες (95% CI 5,9 έως 11.6, Σχήμα 3).

Η

Τα διαθέσιμα δεδομένα για 33 ασθενείς, ένας ασθενής δεν έχει μια αξονική τομογραφία λόγω της ταχείας κλινική επιδείνωση. Οι αριθμοί στις μπάρες δείχνουν μήνες sorafenib, τα μπαρ χωρίς αριθμοί δείχνουν ασθενείς, οι οποίοι προχώρησαν στη μελέτη γρήγορα μέσα & lt? 2 μήνες

Η

Α.. Kaplan-Meier καμπύλη δείχνει PFS σε ασθενείς που έλαβαν sorafenib. καμπύλη Β Kaplan-Meier που δείχνουν OS σε ασθενείς που έλαβαν sorafenib.

Η

pERK Έκφραση Πρωτεΐνης

Η πλειοψηφία των όγκων (65%) είχαν υψηλή έκφραση p-ERK (IHC 2+ ή 3+). Δεν υπήρχε συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ pERK έκφρασης και την έκβαση.

Γονιδιωματική ανάλυση

Η επαρκής δείγματα αρχειακό όγκων ήταν διαθέσιμα από τρεις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στη μελέτη. αλληλουχίας επόμενη γενιά ανάλυση (NGS) διεξήχθη σε αυτά τα δείγματα με τη χρήση έθιμο πάνελ που αποτελείται από 279 ή 341 βασικά γονίδια του καρκίνου. Οισοφαγικό αδενοκαρκίνωμα από την πλήρη ανταπόκρισης έτρεφε 18 ​​μεταλλάξεις συμπεριλαμβανομένου μεταλλάξεις στο p53, AIRD1A, PIK3CA και γονίδιο ΜΕΤ. Επιπλέον, αυτός ο όγκος είχε εστιακό ενίσχυση HMGA2 και μετεωρολογικές γονίδια. Αδενοκαρκίνωμα από τον ασθενή με 9 μήνες σταθεροποίηση της νόσου έτρεφε 21 μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των ρ53, erbB2 και οι μεταλλάξεις ERCC1 καθώς και εστιακή επιμηκύνσεις που περιλαμβάνουν ErbB2 και CCND1. Τέλος, ένας όγκος από ένα ασθενή με μεταστατικό οισοφάγου από πλακώδες επιθήλιο με 5 μήνες σταθερή ασθένεια αποκάλυψε 8 μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων μετάλλαξη ρ53 και εστιακή ενισχύσεις του PIK3CA, SOX2, Notch2, και IGF1R. S1, S2 και S3 πίνακες παρέχουν μια περίληψη των ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις από στοχευμένες NGS. Ολόκληρο ανάλυση exome έγινε στις δείγμα οισοφαγεκτομή από τον ασθενή με πλήρη ανταπόκριση και τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα S4.

Τοξικότητα

Από 34 ασθενείς, 21 απαιτείται μείωση της δόσης. Δεκαπέντε ασθενείς μειώθηκαν το ένα επίπεδο στο sorafenib 400 mg ημερησίως, και 6 ασθενείς χρειάστηκαν δύο μειώσεις της δόσης σε 400 mg κάθε δεύτερη ημέρα. Οι περισσότερες μειώσεις ήταν για την τοξικότητα του δέρματος, κόπωση και ανορεξία. Ένας ασθενής διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης μετά από ένα μήνα λόγω ανυπόφορη Βαθμού 3 εξάνθημα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον Πίνακα 3. Βαθμού 3/4 τοξικότητες αντίδραση περιλαμβάνονται χέρι-πόδι (12%), έμετος (3%), κόπωση (6%), η αφυδάτωση (3%), υπέρταση (3%), και του οισοφάγου συρίγγιο (3%).

η

Συζήτηση

Είκοσι από 34 ασθενείς σε αυτή τη μελέτη ήταν η ελεύθερη εξέλιξης στους 2 μήνες, ενώ ένας ασθενής αποσύρθηκε συναίνεση μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας. Παρά το γεγονός ότι το ποσοστό αυτό PFS δεν πληρούσαν το προκαθορισμένο κριτήριο του 22 του 35 ασθενείς είναι χωρίς εξέλιξη στους 2 μήνες, αυτή η μελέτη παρουσιάζει ενδείξεις κλινικής δραστηριότητας του sorafenib μονοθεραπεία σε ασθενείς του οισοφάγου και της GE καρκίνο διασταύρωση.

ενώ η σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ φάσης ΙΙ και δοκιμές III είναι ανακριβής, η PFS 3,6 μήνες και OS των 9,7 μηνών αποδειχθεί σε δίκη μας είναι συγκρίσιμα με μελέτες φάσης III της μονοθεραπείας ιρινοτεκάνη (διάμεση PFS 2,3 μήνες με το OS 8,4 μηνών) ή πακλιταξέλη (PFS 3,6 μήνες OS 9,5 μηνών) στη δεύτερη γραμμή τη ρύθμιση [14]. Ομοίως, το Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) μελέτη 5203, η οποία ήταν μια αξιολόγηση φάσης ΙΙ της πρώτης γραμμής sorafenib με σισπλατίνη /ντοσεταξέλη χημειοθεραπεία σε προχωρημένο διασταύρωση GE και γαστρικό αδενοκαρκίνωμα, πρότεινε δραστηριότητα συγκρίσιμη με την ιστορική επιβίωση αποτελέσματα με τη μητρική docetaxel /αγωγή με σισπλατίνη /5-φθοριοουρακίλη [10,15]. Η χαμηλή συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου πόδι χέρι (Grade 2 6%, Βαθμού 3 12%) και η διάρροια (βαθμού 2 6%) σε αυτή τη δίκη αντίθεση με την αναφερόμενη τοξικότητα sorafenib [16] πιθανόν να οφείλεται σε εβδομαδιαίες επισκέψεις κατά τη διάρκεια των αρχικών κύκλων της θεραπείας και η μειώσεις της δόσης.

Από την άλλη πλευρά, άλλες μελέτες που έχουν σπουδάσει sorafenib σε καρκίνο του στομάχου στη δεύτερη ρύθμιση γραμμής ως μονοθεραπεία [17] ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη [18] έχουν αποτύχει να αποδείξουν όφελος. Σύμφωνα με την εμπειρία μας, sorafenib θεραπεία έχει πρωτίστως κυτταροστατική δράση και κυρίως χρησιμεύει για τη σταθεροποίηση των όγκων. Ως εκ τούτου, η επιλογή των ασθενών από την άποψη της λειτουργικής κατάστασης, με την παρουσία της συμπτωματικής νόσου, καθώς και η λειτουργία κακή οργάνου μπορεί να συνετέλεσε στην ασυμφωνία μεταξύ των αποτελεσμάτων αυτής της δοκιμής με τις άλλες αρνητικές μελέτες.

Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI ) έχει ξεκινήσει την εξαιρετική πρωτοβουλία Επέμβασης (ΕΕΥ) για την κατανόηση των μοριακών θεμελίων των εξαιρετικών ανταπόκριση στη θεραπεία [19,20]. Η ανάλυση αυτή προσδιορίζεται ογκογονικές μεταλλάξεις Araf σε έναν ασθενή με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα σχεδόν πλήρη ακτινογραφική απόκρισης για 5 χρόνια για να sorafenib απλού παράγοντα [21]. Ως εκ τούτου, εμείς αλληλουχία (NGS και ανάλυση ολόκληρο exome) διαθέσιμα δείγματα αρχειακό όγκου για να διερευνήσει τη γενωμική βάση παρατεταμένης σταθεροποίηση της νόσου σε δύο ασθενείς και ένας ασθενής με ακραία απόκριση σε αυτή τη δοκιμή [19,20]. Εμείς δεν ήταν σε θέση να προσδιορίσει μια ενωτική αλλοίωση πρόβλεψης του οφέλους από sorafenib θεραπεία για τον καρκίνο του οισοφάγου, πιθανώς λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών που μελετήθηκαν. Μπορεί επίσης να είναι ότι κυκλοφορεί ο VEGF μπορεί να είναι πιο αποκαλυπτική από αναλύσεις ιστών. S1-S3 πίνακες συνοψίζουν την περίπλοκη προφίλ των σωματικών μεταλλάξεων που εντοπίστηκαν στο ανταπόκρισης και οι ασθενείς με παρατεταμένη σταθεροποίηση της νόσου.

Η θεραπεία με αντι-VEGFR2 είναι η πρώτη στρατηγική βιολογικό σε ένα μη επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών να μεταδώσει όφελος επιβίωσης σε χημειοθεραπεία πυρίμαχων esophagogastric καρκίνου, όπως αποδεικνύεται από τρεις μελέτες φάσης ΙΙΙ θετική εγγραφή ασθενείς δεύτερη γραμμή. Η ΣΧΕΣΗ δοκιμή φάσης III ήταν ο πρώτος για να αποδείξει ότι ramucirumab μοναδικός παράγοντας (VEGFR2 μονοκλωνικό αντίσωμα) βελτιώνει την μέση επιβίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διάμεση OS 5.2

vs

3,8 μήνες, διάμεση PFS 2,1 μήνες και 1,3 μήνες) [4] . Η δίκη RAINBOW κατέδειξε βελτιωμένη επιβίωση και την απάντηση για το συνδυασμό των ramucirumab με πακλιταξέλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με πακλιταξέλη (διάμεση OS 9.6

vs 7,4 μήνες

, διάμεση PFS ήταν 4,4 και 2,9 μήνες) [22]. Η μελέτη φάσης ΙΙΙ, apatinib (μικρά αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης μόριο) σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο για άλλη μια φορά έδειξε βελτίωση στην επιβίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διάμεση OS 6.3

vs

4,6 μήνες, η διάμεση PFS 2,5 μήνες και 1,7 μήνες) [5 ]. Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε ramucirumab είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πακλιταξέλη για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό, γαστρικό ή GE διασταύρωση αδενοκαρκίνωμα με την εξέλιξη της νόσου μετά από χημειοθεραπεία φθοροπυριμιδίνη /πλατίνας.

Ενώ αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν σημαντικό ρόλο της αγγειογένεσης στην εξέλιξη του καρκίνου esophagogastric, δύο πρώτες δοκιμές γραμμή εξερεύνηση χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με bevacizumab (συνδέτης μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-VEGF Α) [23] και ramucirumab [24] απέτυχε να ανταποκριθεί πρωτογενή τελικά σημεία τους. Αυτά τα αρνητικά αποτελέσματα δείχνουν ότι, τουλάχιστον σε μια πρώτη ρύθμιση γραμμής, την αναστολή της VEGF από μόνη της δεν μπορεί να είναι επαρκής και η αναστολή των πολλαπλών αντισταθμιστικών οδούς όπως PDGF και FGFR μπορεί να είναι σημαντική. Σε μια ανάλυση υποομάδας, υψηλής πλάσμα VEGF-A και χαμηλή βασική έκφραση του όγκου των νευροπιλίνη προτάθηκαν να είναι προγνωστικά της ευαισθησίας σε bevacizumab στη Δυτική ασθενείς [25]. Αν και μπορούμε να υποθέσουμε γιατί αυτές οι δοκιμές ήταν επιλογή αρνητικών ασθενών και η διαφορά μεταξύ του οισοφάγου vs GE διασταύρωση vs γαστρικών όγκων, διακριτή βιολογία του όγκου του εντερικού vs διάχυτη ιστολογία, ετερογένεια του γαστρικού καρκίνου μεταξύ Ανατολής και Δύσης, προς το παρόν δεν υπάρχει βιολογικός δείκτης για να επιλέξετε το καλύτερο ασθενών για την εγγραφή σε δοκιμές αντιαγγειογένεση.

Η επιτυχία των μελλοντικών δοκιμών με νέες μοριακών στόχων εξαρτάται από βιοδεικτών με γνώμονα την επιλογή των ασθενών και των ιστών διασυνδέσεων συστατικά. Μέχρι σήμερα, οι μελέτες επικυρωθεί παράγοντα υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού 2 (HER2) με trastuzumab (μονοκλωνικό αντίσωμα HER2-σκηνοθεσία) σε ένα πρώτης γραμμής ρύθμιση [26], καθώς και πρόσθετες δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη διερεύνηση γ-ΜΕΤ και PDL1 ως πιθανούς βιοδείκτες. Κυκλοφορούντα επίπεδα VEGF-A και λειτουργική απεικόνιση κοιτάζοντας την αγγειακή διαπερατότητα και διάχυση μπορεί να βοηθήσουν στην επιλογή των ασθενών για τις μελλοντικές αντιαγγειογόνο θεραπείες [27].

Με βάση αυτά τα κλινικά δεδομένα με sorafenib, έχουμε ολοκληρώσει πρόσφατα μια πρώτη φάση γραμμή II μελέτη σε μεταστατικό καρκίνο esophagogastric του FOLFOX συν regorafenib (η επόμενη γενιά αναστολέας πολλαπλών κινασών FDA ενέκρινε σε καρκίνο του παχέος εντέρου και του γαστρεντερικού στρωματικών όγκων [28,29]) (clinicaltrials.gov NCT01913639). Οι ερευνητές στις ΗΠΑ και την Αυστραλία να εξερευνήσετε regorafenib σε καρκίνο του οισοφάγου δεύτερη γραμμή (clinicaltrials.gov NCT02241720) [30] Λόγω της απόκρισης και παρατεταμένη σταθεροποίηση της νόσου φαίνεται, είμαστε επίσης να εξερευνήσετε regorafenib ως θεραπεία συντήρησης πρόσθετο σε υψηλό κίνδυνο εκτομή του οισοφάγου αδενοκαρκινώματος με υψηλή υποτροπή της νόσου και όχι τρέχουσες βασικές επιλογές θεραπείας (clinicaltrials.gov NCT02234180).

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πρωτοκόλλου. Πρωτόκολλο για τη φάση ΙΙ δίκη του sorafenib σε ασθενείς με μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα οισοφάγου και του καρκίνου γαστροοισοφαγικής συμβολής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s001

(PDF)

S1 πίνακα. Περίληψη των μεταλλάξεων στο αδενοκαρκίνωμα του sorafenib πλήρους ανταπόκρισης ανιχνεύτηκε σε αλληλούχισης επόμενης γενιάς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s002

(XLSX)

S2 πίνακα. Περίληψη των μεταλλάξεων στο αδενοκαρκίνωμα από τον ασθενή με σταθεροποίηση 9 μήνες της νόσου εντοπίστηκαν στον αλληλουχίας επόμενη γενιά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s003

(XLSX)

S3 πίνακα. Περίληψη των μεταλλάξεων στο πλακωδών κυττάρων του όγκου από τον ασθενή με σταθεροποίηση 5 μήνες ασθένεια εντοπιστεί στην επόμενη γενιά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s004

(XLSX)

S4 πίνακα. Ολόκληρο ανάλυση exome του όγκου από τον ασθενή με πλήρη ανταπόκριση στις sorafenib

doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s005

(XLS)

S1 TREND Checklist. TREND Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s006

(PDF)