Abstract

Ιστορικό

Δεδομένου ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των αναστολέων της κινάσης τυροσίνης υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-ΤΚΙδ) έναντι χημειοθεραπείας στη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο προεπεξεργασμένα μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) παραμένουν αμφιλεγόμενες, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να τους συγκρίνετε.

Μέθοδοι

μια αναζήτηση στο διαδίκτυο από διάφορες βάσεις δεδομένων πραγματοποιήθηκε, συμπεριλαμβανομένης της PubMed, Embase, και η βάση δεδομένων Cochrane. συμπεριλήφθηκαν τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν την EGFR-ΤΚΙ με χημειοθεραπεία στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής. Τα αποτελέσματα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), και τοξικότητες βαθμού 3-4. Η PFS, λειτουργικό σύστημα για τον EGFR με θετικό στη μετάλλαξη (EGFR Μ

+) και στη μετάλλαξη του EGFR-αρνητικούς (EGFR Μ

-) υποομάδες συνενώθηκαν. Τα συγκεντρωτικά αναλογίες κινδύνου (HR) και αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ) υπολογίστηκαν με το λογισμικό STATA.

Αποτελέσματα

μετα-ανάλυση μας σε συνδυασμό 3.825 ασθενείς από 10 τυχαιοποιημένες μελέτες. Συνολικά, EGFR-TKIs και δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία έχουν ισοδύναμη αποτελεσματικότητα όσον αφορά την PFS (HR, 1,03? 95% CI, 0,87 – 1,21? P = 0,73? I

2 = 78,7%, P

ετερογένεια & lt? 0.001 ), OS (HR, 1,00? 95% CI, 0,92 – 1,08? P = 0,90? I

2 = 0,0%, P

ετερογένεια = 0,88), και ORR (OR, 1.34? 95% CI, 0,86 -2.08? P = 0,20? I

2 = 73,1%, P

ετερογένεια & lt? 0.001). Ωστόσο, η ανάλυση υποομάδας με βάση την κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR έδειξε ότι η χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής βελτίωσε σημαντικά PFS (HR, 1,35? 95% CI, 1,09 – 1,66? P = 0,01? I

2 = 55,7%, P

ετερογένεια = 0,046) για EGFR Μ

– ασθενείς, ενώ η OS ήταν ίση (HR, 0,96? 95% CI, 0,77 – 1,19? P = 0,69? I

2 = 0,0%, P

ετερογένεια = 0,43)? EGFR-TKIs σημαντικά βελτιωμένη PFS (HR, 0,28? 95% CI, 0,15 – 0,53? P & lt? 0.001? I

2 = 4,1%, P

ετερογένεια = 0,35) για EGFR Μ ασθενείς

+, ενώ OS ήταν ίση (HR, 0,86? 95% CI, 0,44 – 1,68? P = 0,65? I

2 = 0,0%, P

ετερογένεια = 0,77). Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, EGFR-TKIs οδήγησε σε πιο βαθμό 3-4 εξάνθημα, αλλά λιγότερο διαταραχή κόπωση /εξασθένιση, λευκοπενία και θρομβοπενία.

Συμπεράσματα

Η ανάλυσή μας δείχνει ότι η χημειοθεραπεία στη δεύτερη γραμμή ρύθμιση μπορεί να παρατείνει PFS σε EGFR Μ

– ασθενείς, ενώ δεν έχει καμία επίπτωση στο λειτουργικό σύστημα. EGFR-TKIs φαίνεται ανώτερη πάνω από τη χημειοθεραπεία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για EGFR Μ ασθενείς

+. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν την απόκτηση πληροφοριών σχετικά με EGFR κατάστασης μεταλλάξεων πριν την έναρξη της θεραπείας δεύτερης γραμμής

Παράθεση:. Λι Ν, Γιανγκ L, Ou W, Zhang L, Ζανγκ Sl, Wang Σάι (2014) Μετα-Ανάλυση του EGFR Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης σύγκριση με τη χημειοθεραπεία ως δεύτερης γραμμής θεραπεία σε προηγούμενη αγωγή προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 9 (7): e102777. doi: 10.1371 /journal.pone.0102777

Επιμέλεια: Ρόμπερτ Κ Hills, Πανεπιστήμιο του Cardiff, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 20 Ιουλίου 2013? Αποδεκτές: 17 Ιουνίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 16 Ιουλ 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις. ο κόσμος και περίπου αντιπροσωπεύει το 13% του συνόλου των περιπτώσεων και το 18% του συνόλου των θανάτων σε παγκόσμιο επίπεδο [1]. Παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς έλαβαν τυπική χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, οι περισσότεροι από αυτούς προχώρησε τελικά. Docetaxel θεωρείται ως πρότυπο θεραπεία δεύτερης γραμμής του προχωρημένου καρκίνου μη μικρού κυττάρου του πνεύμονα (NSCLC) [2], [3]. Πεμετρεξίδη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής του προχωρημένου NSCLC μετά ευρήματα μιας μελέτης φάσης ΙΙΙ από Hanna et al. έδειξε ισοδύναμα αποτελέσματα. Πεμετρεξίδη σχετίστηκε με λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με docetaxel και συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα [4].

του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα έχουν αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα (EGFR-TKIs, συμπεριλαμβανομένης της erlotinib και οι Gefitinib) έχουν εγκριθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής [5 ], [6], [7]. Η δίκη BR.21 αναφερθεί παρατεταμένη επιβίωση με την erlotinib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση επιβίωση, 7,9 έναντι 3,7 μήνες) σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC μετά την αποτυχία της προηγούμενης χημειοθεραπείας [5].

Ωστόσο, η συζήτηση σχετικά με την επιλογή των EGFR-TKIs ή χημειοθεραπεία στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής έχει ζεσταθεί, ακόμα κι αν έχουν αρκετές μετα-αναλύσεις που έχουν πραγματοποιηθεί για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος. Η συντακτική το 2012 έδωσε μια εικόνα αυτής της συζήτησης [8]. Αν και η μετα-ανάλυση από Qi et al. αποδεικνύεται τόσο EGFR-TKIs και χημειοθεραπεία είχαν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής, η πιθανή επίδραση της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR για επιβίωση δεν αναλύθηκε [9]. Η επακόλουθη περιεκτική μετα-ανάλυση από τον Lee et al. έδειξε ότι η μετάλλαξη του EGFR είναι μια έξυπνη δείκτης της PFS με EGFR-TKIs σε όλες τις ρυθμίσεις, αλλά περιλαμβάνεται μόνο 5 μελέτες που συγκρίνουν EGFR-TKIs με χημειοθεραπεία στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής [10]. Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η χημειοθεραπεία είχε την υπεροχή σε ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) πάνω EGFR-TKIs για μετάλλαξη του EGFR-αρνητικούς (EGFR Μ

-) ασθενείς [11], [12], [13]. Μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 3 δοκιμές στην ετήσια συνάντηση του 2013 ASCO αποδειχθεί χημειοθεραπεία μπορεί να βελτιώσει την PFS σε σύγκριση με EGFR-TKIs για EGFR Μ

– ασθενείς [14]. Για να διερευνήσουν περαιτέρω τη βέλτιστη θεραπεία και ο ρόλος της κατάστασης μετάλλαξης EGFR σε ρύθμιση δεύτερης γραμμής, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του EGFR-TKIs έναντι χημειοθεραπεία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προεπεξεργασμένων προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Μια αναζήτηση στο διαδίκτυο του PubMed, η βάση δεδομένων Embase, ο Cochrane Κεντρικό Μητρώο βάσης δεδομένων ελεγχόμενες μελέτες (ΚΕΝΤΡΙΚΟ), της αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) και η Παγκόσμια Διάσκεψη του καρκίνου του πνεύμονα (WCLC) πραγματοποιήθηκε τον Ιούλιο του 2013, μέσω των διαφόρων συνδυασμών τους ακόλουθους όρους: «ο καρκίνος του πνεύμονα», «gefitinib», «erlotinib», «EGFR- ΤΚΙ «,» δεύτερης γραμμής «,» τυχαία «. Η γλώσσα αυτή περιορίζεται στα αγγλικά. Τα σχετικά άρθρα ανασκόπησης και μετα-αναλύσεις σχετικά με τη θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα εξετάστηκαν για αποκλεισμούς δοκιμές και εισήχθηκαν.

Κριτήρια Επιλογής

Οι σχετικές κλινικές δοκιμές περιελήφθησαν και αν πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: (1) ότι σε σύγκριση με ένα EGFR-ΤΚΙ με το πρότυπο χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (docetaxel ή πεμετρεξίδη)? (2) που ήταν υποψήφιο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs)? (3) εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ενώσεις πλατίνας? (4) ανέφεραν επαρκή στοιχεία για εξαγωγή ή επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του μέτρου αποτελέσματος. Δύο κριτές (LN και YL) με έλεγχο ανεξάρτητα από κάθε αναφορά για την αξιολόγηση της επιλεξιμότητας τους για την ένταξη με διαφωνίες επιλύονται με την τρίτη κριτικός (W.SY.) έως ότου επετεύχθη συναίνεση.

Εξόρυξη Δεδομένων

πληροφορίες από μελέτες εκχυλίζεται ανεξάρτητα από 2 ερευνητές (LN και YL) και τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν: στοιχεία δημοσίευσης (όπως το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα στην οποία πραγματοποιήθηκε η μελέτη), η δίκη των πληροφοριών (όπως σχεδιασμός της μελέτης, τα κριτήρια ένταξης, ο αριθμός των ασθενών, σχήματα χημειοθεραπείας, τον τύπο του τελικού σημείου που χρησιμοποιείται), τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (όπως η ηλικία, το φύλο, το στάδιο, την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR), μετρήσεις έκβασης (όπως HR για PFS και OS και τους 95% ΚΠ, log-rank τιμές δοκιμή P, ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4). PFS και τη συνολική επιβίωση (OS) ορίσθηκαν ως ξεκινώντας από την τυχαιοποίηση. Η ποιότητα της μελέτης εκτιμήθηκε με το σκορ Jadad [15] για την αξιολόγηση των δοκιμών σύμφωνα με την τυχαιοποίηση (0-2), κατάλληλη μέθοδο τυφλώνει (0-2), αναλήψεις και εγκαταλείψεις (0-1). Οι πληροφορίες που προέρχονται από τις δύο ερευνητές επιτευχθεί άριστη συνοχή.

Στατιστική Ανάλυση

Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε μια βάση την πρόθεση για θεραπεία. Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν ως αναλογίες κινδύνου (HR) και αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ). Για time-to-event δεδομένων, οι ώρες και 95% ΚΠ τους υπολογίστηκαν από τις μεθόδους που προτείνονται από Tierney et al. ελλείψει δημοσιεύονται HRs ή ΠΙ τους [16]. Οι συνοπτικές ώρες και 95% ΚΠ τους εκτιμήθηκαν με μια γενική μέθοδο διακύμανσης που βασίζεται. Τα ναρκωτικά ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) αναλύθηκαν ως ποιότητες 3 ή παραπάνω τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου κοινή τοξικότητα (NCI-CTC) έκδοση 3. ΕΑΠ υπολογίστηκαν για διχοτομικές μεταβλητές από τις μεθόδους που αναφέρθηκαν από Mantel και Haenszel [17 ]. Προσχεδιασμένη αναλύσεις υποομάδων για να διερευνήσει την πιθανή επίδραση στην PFS, είχαν προγραμματιστεί OS βασίζεται στην κατάσταση μετάλλαξης του EGFR. Ετερογένεια της επίδρασης της θεραπείας μεταξύ των μελετών εκτιμήθηκε από την στατιστική Q και η ετερογένεια I

2 Στατιστική [18]. Αν ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, τυχαίες επιδράσεις μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά σταθερά μοντέλα αποτελέσματα. δοκιμή Egger και οικόπεδα χοάνη Begg είχαν χρησιμοποιηθεί για να ελέγξει για πιθανή προκατάληψη δημοσίευση [19], [20]. Όλα τα αναφερόμενα P τιμές είναι 2 όψεων. STATA (έκδοση 12.0) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις αναλύσεις.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Ένα σύνολο των 10 δημοσιεύσεις συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση, εκ των οποίων 6 μελέτες [7], [21], [22], [23], [24], [25] ταυτοποιήθηκαν από την προηγούμενη μετα-αναλύσεις, 4 μελέτες [11], [12], [13], [26] ταυτοποιήθηκαν από αναζήτηση στο διαδίκτυο. Το διάγραμμα ροής της μελέτης μας φαίνεται στο Σχήμα 1. Επτά μελέτες αναφέρθηκαν σε πλήρες κείμενο [7], και το άλλο 3 σε περιλήψεις διάσκεψη [11], [12], [13]. Ο συνολικός αριθμός των τυχαιοποιημένων ασθενών σε αυτές τις δοκιμές ήταν 3825, με 1.905 στο σκέλος EGFR-ΤΚΙ και 1920 στο σκέλος χημειοθεραπεία. Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν κάθε δοκιμής κυμαίνονταν από 135 έως 1466. Κανένα από τα 10 που περιλαμβάνονται δοκιμές ήταν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διπλά τυφλή δοκιμές και επομένως κανένας από αυτούς δεν δέχεται Jadad βαθμολογία 4 ή παραπάνω. Οκτώ [7], [11], από τις 10 μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ, και οι άλλες 2 μελέτες [13], [21] ήταν δοκιμές φάσης ΙΙ. Τέσσερις μελέτες [21], [22], [23], [24] σε σύγκριση με gefitinib και docetaxel, 2 [11], [12] σε σύγκριση με erlotinib και docetaxel, 2 [13], [25] σε σύγκριση με gefitinib και πεμετρεξίδη, 1 [ ,,,0],26] σε σύγκριση με erlotinib και πεμετρεξίδη, και 1 [7] σε σύγκριση με erlotinib και docetaxel /πεμετρεξίδη. Τα αρχικά χαρακτηριστικά αυτών των μελετών παρατίθενται στον Πίνακα 1. Η παρούσα μετα-ανάλυση ακολούθησε τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση. Το Διάγραμμα ροής PRISMA και πίνακας ελέγχου παρουσιάζονται στο Σχήμα S1 και πίνακας ελέγχου S1.

Η

Αποτελεσματικότητα Ανάλυση Αποτελέσματα

Όλα τα 10 μελέτες ανέφεραν στοιχεία PFS. Συνολικά, η συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου για την PFS έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ ενός EGFR-ΤΚΙ και χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (HR, 1,03? 95% CI, 0,87 – 1,21? P = 0.73, Σχήμα 2). Τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκε από την ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν σημαντική (Ι

2 = 78,7%, P & lt? 0.001).

Η

Τα στοιχεία για το OS ήταν διαθέσιμα από τις 8 μελέτες [7], [12 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], και η συγκεντρωτική HR για το OS έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ ενός EGFR-ΤΚΙ και χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής ( HR, 1,00? 95% CI, 0,92 – 1,08? P = 0.90, Σχήμα 3). Σταθερό μοντέλο αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκε από την ετερογένεια μεταξύ των μελετών δεν ήταν σημαντική (Ι

2 = 0,0%, P = 0,88).

Η

Τα στοιχεία για το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν διαθέσιμα από τα 10 δοκιμές. Το συγκεντρωμένο OR για ORR έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ ενός EGFR-ΤΚΙ και χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (OR, 1,34? 95% CI, 0,86 – 2,08? Ρ = 0.20, Σχήμα 4). Μεταξύ μελέτη ετερογένεια ήταν σημαντική (Ι

2 = 73,1%, P & lt? 0.001), και η συγκεντρωτική ή ORR έγινε με το μοντέλο τυχαία επίδραση

Η

υποομάδα ανάλυση με βάση EGFR Mutation Κατάσταση.

Έξι μελέτες [7], [11], [12], [13], [22], [25] ανέφεραν HR για PFS του EGFR Μ

– καρκίνο του πνεύμονα και 2 [7], [22] ανέφεραν HR για OS του EGFR Μ

– καρκίνο του πνεύμονα. Εντελώς, ο καταγεγραμμένος αριθμός των EGFR Μ

– ασθενών ήταν 1119. Η συγκεντρωτική HR για το PFS και OS έδειξε ότι υπήρχε σημαντική βελτίωση στο PFS για χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής σε σχέση με τη θεραπεία με EGFR-ΤΚΙ για EGFR Μ

– ασθενείς (HR, 1,35? 95% CI, 1,09 – 1,66? P = 0.01, Σχήμα 5), ενώ το λειτουργικό σύστημα μεταξύ τους δεν διέφερε σημαντικά (HR, 0,96? 95% CI, 0,77 – 1,19? P = 0.69, Σχήμα 5 ).

Η

τα στοιχεία για το PFS του EGFR με θετικό στη μετάλλαξη (EGFR Μ

+) καρκίνου του πνεύμονα ήταν διαθέσιμα από 3 μελέτες [7], [22], [25] και τα δεδομένα για το OS της EGFR M καρκίνος

+ πνεύμονα ήταν διαθέσιμα από 2 δοκιμές [7], [22]. Εντελώς, ο καταγεγραμμένος αριθμός των EGFR Μ ασθενείς

+ ήταν 150. Τα συγκεντρωτικά HR για PFS και OS έδειξε ότι υπήρχε σημαντική βελτίωση στο PFS για τη θεραπεία του EGFR ΤΚΙ σε σύγκριση με χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής για EGFR Μ

+ ασθενείς (HR, 0,28? 95% CI, 0,15 – 0,53? P & lt? 0.001, Εικόνα 6), ενώ το λειτουργικό σύστημα μεταξύ τους δεν διέφερε σημαντικά (HR, 0,86? 95% CI, 0,44 – 1,68? P = 0.65, Σχήμα 6 ).

η

τοξικότητα ανάλυση Αποτελέσματα

τοξικότητα σχετίζονται με τα ναρκωτικά είχε χαρακτηριστεί ως ασθενής με εμπειρία βαθμού 3-4 τοξικότητα σε αυτή την ανάλυση. Οι κύριες τοξικότητες αυτών των δοκιμών παρατίθενται στον πίνακα 2. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, EGFR-TKIs οδήγησε σε περισσότερες βαθμού 3-4 εξάνθημα (OR, 7,55? 95% CI: 3,97 έως 14,37? Ρ & lt? 0.001). Επιπλέον, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, μια στατιστικά σημαντική μείωση στην κόπωση /εξασθένιση διαταραχή, λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία παρατηρήθηκε (Ή, 0,45? 95% CI: 0,32 – 0,64? P & lt? 0.001? Ή, 0,04? 95% CI: 0,01 – 0,10? P & lt? 0.001? Ή, 0,25? 95% CI: 0,08 – 0,83? P = 0,02, αντίστοιχα). Όσον αφορά τον κίνδυνο βαθμού 3-4 διάρροια, ναυτία, έμετος, και αναιμία, ισοδύναμες συχνότητες βρέθηκαν μεταξύ του βραχίονα EGFR-ΤΚΙ και του βραχίονα χημειοθεραπεία. Οι αναλύσεις τοξικότητας πραγματοποιήθηκαν κατά το πρότυπο σταθερό αποτέλεσμα εκτός από λευκοπενία (λόγω της ετερογένειας).

Η

Bias Δημοσίευση και Ανάλυση Ευαισθησίας

τεστ Egger χρησιμοποιήθηκε για να ελέγξετε την πιθανή προκατάληψη δημοσίευση και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπάρχουν αποδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης (P = 0,95 για το PFS, P = 0,11 για το OS και P = 0,73 για ORR). οικόπεδα χοάνη η συμμετρία Begg έδειξε ότι δεν υπήρχαν αποδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης μας μετα-ανάλυση (Εικόνα S2). ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι τα αποτελέσματα αυτής της συγκεντρωτική ανάλυση δεν επηρεάστηκαν από τον αποκλεισμό μιας συγκεκριμένης δίκης από την ανάλυση.

Συζήτηση

Τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για τον προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα αποτελείται συνήθως από πλατίνα με βάση διπλή χημειοθεραπεία, αλλά εξέλιξη συμβαίνει τελικά για τους περισσότερους ασθενείς [27], [28]. Οι διαθέσιμες επιλογές θεραπείας δεύτερης γραμμής για τους ασθενείς που έχουν αποτυχίας της θεραπείας πρώτης γραμμής περιλαμβάνουν στοχευμένη θεραπεία ή την περαιτέρω χημειοθεραπεία. Στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής, η εξέταση κατάσταση μετάλλαξης του EGFR πιστεύεται ότι είναι χρονοβόρα και περιττή. Πρόσφατες μελέτες σχετικά με τη θεραπεία δεύτερης γραμμής διαπίστωσε ότι η χημειοθεραπεία ήταν ανώτερη σε EGFR-TKIs στο PFS για EGFR Μ

– NSCLC [11], [12], [13]. μετα-ανάλυση μας, σε συνδυασμό 3825 ασθενείς από 10 τυχαιοποιημένες μελέτες. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι ανεξάρτητα από την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, EGFR-TKIs και δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία είχαν ισοδύναμη αποτελεσματικότητα για την προεπεξεργασία ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, η ανάλυσή μας έδειξε ότι από την άποψη της PFS, χημειοθεραπεία παρουσίασαν σημαντική βελτίωση για EGFR Μ

– ασθενείς σε σύγκριση με EGFR-TKIs, και EGFR-TKIs ήταν ανώτερη από την χημειοθεραπεία για EGFR Μ ασθενείς

+. Συνολικά, τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι η απόκτηση πληροφοριών σχετικά με EGFR κατάστασης μεταλλάξεων πριν την έναρξη της θεραπείας δεύτερης γραμμής είναι αξίζει τον κόπο.

Στο παρελθόν, η μετα-ανάλυση από Qi et al. έδειξαν επίσης τόσο EGFR-TKIs και χημειοθεραπεία είχαν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, η πιθανή επίδραση της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR σε PFS, OS δεν ήταν αναλύθηκε στην ανάλυση [9]. Στη συνέχεια, η μετα-ανάλυση από τους Lee et al. διερευνήθηκε η επίδραση του EGFR-TKIs για PFS και OS σε NSCLC και έδειξε ότι μια μετάλλαξη του EGFR είναι μια έξυπνη δείκτης της PFS σε όλες τις ρυθμίσεις. Ωστόσο, από τις μελέτες 7 δευτερόλεπτα-line περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυσή τους, μόνο 5 μελέτες συνέκριναν ένα EGFR-ΤΚΙ με χημειοθεραπεία [10]. Μια μετα-ανάλυση συγκρίνοντας EGFR-TKIs με χημειοθεραπεία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με καρκίνο του EGFR πνεύμονα άγριου τύπου παρουσιάστηκε το μέρος στο ετήσιο συνέδριο του 2013 ASCO και αποδεικνύεται επίσης χημειοθεραπεία είχαν την υπεροχή στο PFS πάνω EGFR-TKIs για EGFR Μ

– ασθενείς. Ωστόσο, η μετα-ανάλυση περιλάμβανε μόνο 3 μελέτες [14]. μετα-ανάλυση μας, σε συνδυασμό 1269 ασθενείς με ρητή κατάσταση μετάλλαξης του EGFR. Αν και οι ασθενείς ο καταγεγραμμένος αριθμός των EGFR Μ

+ ήταν μόνο 150 σε αυτές τις δοκιμές και θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτά τα αποτελέσματα ερμηνεύονται, μας μετα-ανάλυση παρέχει πληροφορίες για την καλύτερη τη σχέση της θεραπείας δεύτερης γραμμής και την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR.

η ανάλυσή μας προτείνει ότι PFS ευνόησε χημειοθεραπεία μεταξύ των προεπεξεργασμένων EGFR Μ

– ασθενείς, ενώ ευνοείται EGFR-TKIs μεταξύ εκείνων με EGFR Μ

+ όγκους. Η πιθανή εξήγηση είναι ότι η μετάλλαξη του EGFR μπορεί να είναι μια έξυπνη βιοδείκτη για όφελος του EGFR-TKIs πάνω χημειοθεραπείας πέρα ​​από τη θεραπεία πρώτης γραμμής. Η δίκη IPASS πρότεινε ότι η παρουσία μιας μετάλλαξης του EGFR είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για όφελος του gefitinib στη ρύθμιση πρώτης γραμμής [29]. Σε IPASS, η PFS όφελος της gefitinib περιορίστηκε σε EGFR Μ + ασθενείς

και gefitinib συνδέθηκε με φτωχότερες PFS από καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη για EGFR Μ

– ασθενείς [30]. Τα παραπάνω σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν ότι η προγνωστική αξία της μετάλλαξης του EGFR μπορεί να εφαρμοστεί σε δύο πρώτης γραμμής και τη θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Στην ανάλυσή μας, η παρατεταμένη πλεονέκτημα PFS σε διαφορετικές EGFR κατάστασης μεταλλάξεων δεν μεταφράζεται σε πλεονέκτημα OS. Αυτό είναι κυρίως λόγω του υψηλού ποσοστού crossover μετά την εξέλιξη. Καμία από αυτές τις δοκιμές απαγορεύονται οι ασθενείς από το πέρασμα στην άλλη ομάδα. Για παράδειγμα, στη δίκη ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ, των ασθενών στο σκέλος gefitinib, 31% έλαβαν docetaxel ως επακόλουθη θεραπεία, καθώς και των ασθενών στο σκέλος της docetaxel, το 37% έλαβε EGFR-ΤΚΙ στη συνέχεια [22]. Επιπλέον, στη μελέτη V-15-32, το 36% των ασθενών στην gefitinib βραχίονα έλαβε μετέπειτα docetaxel, το 53% των ασθενών στο σκέλος της docetaxel έλαβαν επακόλουθη gefitinib [23]. Το υψηλό ποσοστό crossover κατέρριψε την ερμηνεία του OS. Δεδομένου ότι υπάρχουν όλο και περισσότερες δραστικές ουσίες που ανακύπτουν κατά την επεξεργασία των NSCLC, ένα πλεονέκτημα PFS σπάνια σχετίζεται με ένα πλεονέκτημα OS πια [31], [32]. Λαμβάνοντας υπόψη όφελος των ασθενών και ηθικά ζητήματα, η θεραπεία crossover μπορεί να είναι αναπόφευκτη. Έτσι PFS πρέπει να θεωρείται ως ένα καλό σημείο τερματισμού. Περισσότερες εργασία εξακολουθεί να υποχρεούται να αποδείξει την επίδραση της PFS σε OS.

Όσον αφορά τα δεδομένα τοξικότητας βαθμού 3-4, η ανάλυσή μας αποδείξει ότι, παρότι EGFR-TKIs παράγεται περισσότερο εξάνθημα, παρήγαγαν λιγότερη διαταραχή κόπωση /εξασθένιση, λευκοπενία και θρομβοπενία από χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής. Δεδομένου ότι μπορεί να διαχειρίζεται περισσότερα από εξάνθημα, όσον αφορά τα προφίλ τοξικότητας, ένας EGFR-ΤΚΙ είναι ευνοϊκή. Από τα προφίλ τοξικότητας του EGFR-TKIs είναι διαχειρίσιμη, και ο συνδυασμός των EGFR-TKIs με χημειοθεραπεία έχει δείξει πλεονέκτημα ως θεραπεία πρώτης γραμμής [33] και ως επικουρική θεραπεία [34], αυτή η θεραπευτική μοτίβο θα πρέπει να διερευνηθούν σε αυτή τη ρύθμιση.

Αρκετές οι περιορισμοί θα πρέπει να σημειωθεί από αυτή την μετα-ανάλυση. Κατ ‘αρχάς, όπως και πολλές άλλες μετα-αναλύσεις, αυτό είναι μια μετα-ανάλυση με βάση δημοσιευμένα στοιχεία, καθώς, έτσι πρέπει να δίνεται προσοχή όταν τα αποτελέσματα ερμηνεύονται. Δεύτερον, η αξιολογούνται EGFR Μ ασθενείς

+ ήταν μόλις 150, το οποίο περιόριζε τα αποτελέσματά μας. Τρίτον, οι μέθοδοι για την ανίχνευση EGFR μετάλλαξη αυτών των δοκιμών δεν ήταν ενωμένη. Για παράδειγμα, η άμεση αλληλούχιση γονίδιο χρησιμοποιήθηκε για να ανιχνεύσει μετάλλαξης EGFR στις περισσότερες δοκιμές, ενώ αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης χρησιμοποιήθηκε στη δοκιμή HORG [26]. Διαφορετικές μέθοδοι έχουν διαφορετική ευαισθησία στην ανίχνευση μεταλλάξεων του EGFR. Επιπλέον, αρκετές μελέτες δεν ήταν 100% δεύτερης γραμμής ρύθμιση μελέτες, και τη γεωγραφική καταγωγή ήταν μια άλλη ανησυχία. . Οι περαιτέρω προοπτικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί η καλύτερη θεραπεία στη δεύτερη γραμμή ρύθμιση για προχωρημένο NSCLC

Εν κατακλείδι, με βάση αυτή την μετα-ανάλυση, η θεραπεία με χημειοθεραπεία μπορεί να παρατείνει PFS σε EGFR Μ

– ασθενείς , έχει ενώ δεν επηρεάζει την OS. EGFR-TKIs φαίνεται ανώτερη πάνω από τη χημειοθεραπεία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για EGFR Μ ασθενείς

+. Αξίζει τον κόπο να λάβουν πληροφορίες σχετικά με EGFR κατάστασης μεταλλάξεων πριν την έναρξη της θεραπείας δεύτερης γραμμής. Τα αποτελέσματα αυτά, σε συνδυασμό με τις τοξικότητες, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη στη θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

PRISMA Διάγραμμα Ροής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0102777.s001

(DOC)

Εικόνα S2. χοάνη οικόπεδα

Begg της προκατάληψης δημοσίευση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0102777.s002

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0102777.s003

(DOC)