Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ της εγκάρσιας συμπληρώνοντας ομάδα επισκευής ακτινών Χ 3 (XRCC3) Thr241Met πολυμορφισμό και κλινικά αποτελέσματα στον καρκίνο μη-μικρών κυττάρων ( NSCLC), ενώ η ολοκλήρωση εξακολουθεί να είναι αντικρουόμενες.

Υλικά και Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση για να αξιολογήσουν την προγνωστική αξία της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού με την ανταπόκριση και τη συνολική επιβίωση των ασθενών με NSCLC. αναλογίες Συγκεντρωτικά πιθανοτήτων (OR) και αναλογίες κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (95% ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής του συνεταιρίζεσθαι.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 14 επιλέξιμων μελετών με 2828 ασθενείς προσδιορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης μας. αποτελέσματα μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι μεταφορείς της παραλλαγής 241Met αλληλόμορφο ήταν σημαντικά σχετίζονται με την καλή ανταπόκριση, σε σύγκριση με εκείνα που φέρει το άγριο 241Thr αλληλόμορφο (Met εναντίον Thr, OR = 1.453, 95% CI: 1,116 – 1,892, P

ετερογένεια = 0,968 και ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, OR = 1.476, 95% CI: 1,087 – 2,004, P

ετερογένεια = 0.696). Αυτή η σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε Καυκάσιους πληθυσμό, αλλά όχι στις ασιατικές πληθυσμού. Από την άλλη πλευρά, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού με την επιβίωση (ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, HR = 1,082, 95% CI: 0,929 – 1,261, P

ετερογένεια = 0.564), και δεν υπήρχε καμία διαφορά μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου πληθυσμού.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν μια έξυπνη ρόλο της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού σε απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, έχουμε την πρώτη αναφορά ότι ο πολυμορφισμός XRCC3 Thr241Met συνδέεται με ανταπόκριση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και τονίζει την προγνωστική αξία του πολυμορφισμού XRCC3 Thr241Met

Παράθεση:. Qiu M, L Xu, Yang Χ, Ding Χ, Χου J, Jiang F, et al. (2013) XRCC3 Thr241Met συνδέεται με την απάντηση σε χημειοθεραπεία με πλατίνα αλλά όχι επιβίωσης σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 8 (10): e77005. doi: 10.1371 /journal.pone.0077005

Συντάκτης: Raffaele Α Calogero, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία

Ελήφθη: 30, Ιουνίου 2013? Αποδεκτές: 26 Αύγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 8 Οκτωβρίου 2013

Copyright: © 2013 Qiu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81201830), Φυσικών Επιστημών Ίδρυμα Ερευνών Κλειδί της επαρχίας Jiangsu (BK2011036) και Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Jiangsu (BK2010589, BK2011857), Κίνα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των πρωτογενών καρκίνων του πνεύμονα, οι περισσότεροι εκ των οποίων είχαν διαγνωστεί σε προχωρημένο στάδιο [1]. Η χημειοθεραπεία είναι η κύρια θεραπεία επιλογής για προχωρημένο NSCLC [2], [3]. Μεταξύ των διαφόρων κυτταροτοξικών φαρμάκων, η πλατίνα είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο χημειοθεραπευτικό παράγοντα στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ζεύγος έχει προταθεί από τα μέρη των κλινικών κατευθυντήριων οδηγιών. Παρά τη βελτίωση που έγινε στη χημειοθεραπεία κατά τα τελευταία 2 δεκαετίες, το τρέχον ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπευτική αγωγή με βάση την πλατίνα είναι περίπου 19% σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC και η μέση επιβίωση είναι μόλις 7-9 μήνες. Επιπλέον, η απόκριση σε πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων [4], [5].

Πολλές κλινικές μελέτες έχουν προτείνει ότι οι γενετικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα και συσχετίζονται με πρόγνωση των ασθενών [6] – [8]. Μεταξύ αυτών των γενετικών παραγόντων, πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) στην οδό επιδιόρθωσης του DNA έχουν ως επί το πλείστον διερευνηθεί. επισκευή ακτίνων Χ εγκάρσια συμπλήρωση ομάδα 3 πρωτεΐνη (XRCC3), ένα μέλος της οδού επιδιόρθωσης διπλό σκέλος διάλειμμα (DSB), παίζει άμεσο ρόλο στην ομόλογο ανασυνδυασμό που είναι σημαντική για την ακεραιότητα του χρωμοσώματος και επισκευή των κατεστραμμένων DNA. Έχει προταθεί ότι το λειτουργικό SNP στο κωδικόνιο 241 (Thr με Met, rs861539 C & gt? Τ) του XRCC3 συνδέεται με κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων [9], [10] και την επιβίωση των NSCLC [11], [12]. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη παρατήρησης 358 ασθενείς με NSCLC, Chen Χ και συνεργάτες [12] διαπιστώθηκε ότι οι μεταφορείς της παραλλαγής 241Met αλληλόμορφο συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη επιβίωση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα-gemcitabine αγωγή. Ενώ de las Peñas R et al έδειξε ότι οι ασθενείς με MetMet και ThrMet γονότυπους συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με εκείνους που υποθάλπουν ThrThr γονότυπο [11]. Επιπλέον, άλλες μελέτες δεν βρήκαν καμία συσχέτιση της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού με την επιβίωση [13] – [15]. Έτσι, το συμπέρασμα είναι αντικρουόμενες και χρειάζεται μια συστηματική ανασκόπηση δημοσιευμένων στοιχείων.

Ως εκ τούτου, η παρούσα μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η προγνωστική αξία της XRCC3 Thr241 πολυμορφισμού με την ανάλυση της σχέσης μεταξύ XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και την επιβίωση των NSCLC.

Υλικά και Μέθοδοι

πηγές δεδομένων και την αναζήτηση στρατηγικής

Αυτή η μετα-ανάλυση διεξήχθη και να αναφέρονται σύμφωνα με την PRISMA κατευθυντήριες γραμμές (Checklist S1. PRISMA λίστες ελέγχου) [16]. Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη σε απευθείας σύνδεση βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE και Υποδομών China National Γνώσης (CNKI) να εντοπίζουν δυνητικά σχετικές μελέτες. Η στρατηγική έρευνα αποτελούνταν από συνδυασμούς των ιατρικών διακρίσεων και λέξεις κλειδιά όπως «νεοπλάσματα του πνεύμονα» ή «ο καρκίνος του πνεύμονα» και «ομάδα cross-συμπλήρωση επισκευής ακτίνων Χ 3″ ή «XRCC3» και «πολυμορφισμούς, μόνο νουκλεοτίδιο» ή «πολυμορφισμός» . Εξετάστηκαν επίσης άλλες εναλλακτικές ορθογραφίες. Η τελευταία έρευνα πραγματοποιήθηκε σε Μαΐου 2013. Οι αναφορές καταλόγους των σχετικών άρθρων ανασκόπησης και πρωτότυπες μελέτες με το χέρι αναζήτηση για τον εντοπισμό μελέτες έχασε από την αναζήτηση της βάσης δεδομένων.

Κριτήρια

ταυτοποίηση Μελέτη και την ένταξη

Εγγραφές προσδιορίζονται από βάσεις δεδομένων ελέγχθηκαν κυρίως από τίτλους και περιλήψεις, και στη συνέχεια πλήρη κείμενα των άρθρων ανακτήθηκαν για την περαιτέρω αξιολόγηση της καταλληλότητας. Μελέτες συναντήθηκε είχαν συμπεριληφθεί τα ακόλουθα κριτήρια: 1) NSCLC ασθενείς? 2) τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία ή την επιβίωση? 3) για την απόκριση σε χημειοθεραπεία, η θεραπευτική περιορίστηκε σε πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση? 4) για την επιβίωση, δεν υπήρχε περιορισμός σχετικά με τις μεθόδους θεραπείας? 5) τα διαθέσιμα δεδομένα για την ποσοτική σύνθεση, δηλαδή γονότυπο δεδομένα κατανομής για την αναλογία απόκρισης ή κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) για επιβίωση. περιλήψεις συνέδριο αποκλείστηκαν και συμπεριλήφθηκαν μόνο πλήρες κείμενο δημοσιευμένα άρθρα. Μελέτες χωρίς διαθέσιμα δεδομένα αποκλείστηκαν. Όλοι ψάχνουν τα αρχεία σαρώθηκαν από δύο συγγραφείς (Qiu και Yang), με διαφορές επιλύονται από συζήτηση με άλλο συγγραφέα (Γιν).

Αποτελέσματα ορισμό

Απάντηση σε με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και η συνολική επιβίωση ήταν τα κύρια αποτελέσματα σε αυτό το μετα-ανάλυση. Απόκριση στη χημειοθεραπεία εκτιμήθηκε με RECIST (κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους) κριτήρια, δηλαδή, «καλή απόκριση» ορίστηκε ως «πλήρης απόκριση + μερική απόκριση» και «κακή απόκριση» ήταν «σταθερή νόσος + προοδευτική ασθένεια». Τα δεδομένα της συνολικής επιβίωσης (ΥΕ και 95% ΠΙ) έχουν εξαχθεί από μελέτες απευθείας σύμφωνα με το δικό του ορισμό μελέτες ».

Δεδομένα εξόρυξη

Τα στοιχεία των επιλέξιμων μελετών εξήχθησαν από δύο συγγραφείς (Qiu και Xu ) ανεξάρτητα εις διπλούν με ένα προ-σχεδιασμένη μορφή συλλογής δεδομένων. Οι δύο συγγραφείς κατέληξαν σε συναίνεση για κάθε στοιχείο. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν, το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, τη θεραπεία (σχήματα χημειοθεραπείας), τον αριθμό των ασθενών, ΤΝΜ τα στάδια, την ηλικία, το ποσοστό των ανδρών, SNPs διερευνώνται, τα στοιχεία διανομής γονότυπο μεταξύ ανταποκρίθηκαν και δεν ανταποκρίθηκαν και ΥΕ και αντιστοιχεί το 95% των πιστωτικών ιδρυμάτων της OS. Για το OS, συλλέξαμε ΥΕ και των πιστωτικών ιδρυμάτων της κάθε σύγκριση. καταβάσεις εθνότητα απλώς κατηγοριοποιούνται ως Ασίας ή του Καυκάσου. Σε τρεις μελέτες [11], [12], [17], η ΥΕ και 95% ΚΠ δεν παρουσιάστηκε, αλλά καμπύλες Kaplan-Meier ήταν διαθέσιμα, έτσι, οι ώρες και το 95% ΚΠ υπολογίστηκαν από τις καμπύλες Kaplan-Meier με τη χρήση της μεθόδου θεσπίστηκε με Tierney [18].

η στατιστική ανάλυση

Συγκεντρωτικά αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το αντίστοιχο 95% ΠΙ υπολογίστηκαν για την εκτίμηση της αντοχής συσχέτιση των πολυμορφισμών XRCC3 Thr241Met με απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία . Τα 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για τη δοκιμή στατιστικής σημαντικότητας και ένα CI 95% χωρίς 1 προταθεί σημαντική διαφορά. Για απάντηση, συνολικά 5 μοντέλα γενετικές συγκρίσεις υπολογίστηκαν (Α: αλληλόμορφο σύγκρισης, Met εναντίον Thr? Β: σύγκριση ετεροζυγώτες, ThrMet εναντίον ThrThr? C: ομοζυγώτες σύγκρισης, MetMet εναντίον ThrThr? D: κυρίαρχο μοντέλο, ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr? Ε: υπολειπόμενο μοντέλο, MetMet εναντίον ThrThr + ThrMet? α, παραλλαγή αλληλόμορφου? ​​α, άγριο αλληλόμορφο? ο 241Met θεωρήθηκε ως το αλληλόμορφο παραλλαγή). Τα δεδομένα κατανομής γονότυπο χρησιμοποιήθηκε απ ‘ευθείας για την εκτίμηση των συγκεντρωμένων ΕΑΠ και 95% ΠΙ. Για το OS, ώρες και ΠΙ που ανακτώνται από κάθε μελέτη υπολογίστηκαν για την εκτίμηση των συγκεντρωμένων ώρες και 95% ΠΙ. Επίσης, οι 95% ΚΠ συγκεντρώθηκαν HRs χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική δοκιμασία. Συγκεντρωτικά HR για σύγκριση ομοζυγώτες, ετεροζυγώτες σύγκριση και κυρίαρχο μοντέλο υπολογίστηκαν

Από μελέτες ετερογένεια μετρήθηκε με δοκιμασία με βάση chi-τετράγωνο Q, και η P & lt?. 0.10 έδειξε την ύπαρξη σημαντικής ετερογένειας [19]. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων μοντέλο και τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκαν για να συγκεντρώσουν στοιχεία από τις επιλέξιμες μελέτες. Το σταθερό εφέ μοντέλο χρησιμοποιήθηκε στην απουσία σημαντικών ετερογένεια? Αλλιώς, εφαρμόστηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με εθνότητες. οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger για διεξήχθησαν για την ανίχνευση προκατάληψη δημοσίευση, και ένα ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική [20]

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό STATA (έκδοση 11,0, StataCorp, College Station. , Τέξας ΗΠΑ). Όλες οι τιμές p είναι δύο από την πλευρά

Αποτελέσματα

Μετά την αρχική διαλογή, εντοπίστηκαν 774 δυνητικά σχετικών άρθρων πλήρους κειμένου, εκ των οποίων 14 μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης [11] – [15]. [17], [21] – [28]. Η διαδικασία αναγνώρισης μελέτης φαίνεται στο Σχήμα 1. Ως αποτέλεσμα, συνολικά 2.828 ασθενείς με NSCLC συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς ήταν σε προχωρημένο στάδιο (IIIB-IV). Οι μέθοδοι θεραπείας που περιλαμβάνονται με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία + χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα, στη μελέτη αναφέρθηκε από Liao WY [23], ένα μικρό ποσοστό των ασθενών έλαβαν bevacizumab (13 από 62). Τα αρχικά χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία

Οκτώ μελέτες [12], [14], [17], [22] – [25], [28] του 1289 οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για την ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των 5 ασιατικές μελέτες και 2 του Καυκάσου μελέτες. Doublet σχήματα χρησιμοποιήθηκαν στις περισσότερες μελέτες. Η σισπλατίνη και η καρβοπλατίνη ήταν οι πιο κοινές παράγοντες πλατίνας. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, σε σύγκριση με το αλληλόμορφο 241Thr, το αλληλόμορφο XRCC3 241Met συσχετίστηκε σημαντικά με την καλή απόκριση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε συνολική ανάλυση. Αυτή η σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε σύγκριση αλληλόμορφο (Met εναντίον Thr, OR = 1.453, 95% CI: 1,116 – 1,892, p = 0,968 για την ετερογένεια? Σχήμα 2), η σύγκριση ομοζυγώτη, ετεροζυγώτη σύγκριση και κυρίαρχο μοντέλο (ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, OR = 1.476, 95% CI: 1,087 – 2,004, p = 0,696 για την ετερογένεια). Σε ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, το αλληλόμορφο XRCC3 241Met συσχετίστηκε σημαντικά με καλή απόκριση σε Καυκάσιο πληθυσμό (Met εναντίον Thr, OR = 1.421, 95% CI: 1,028 – 1,964, p = 0,868 για την ετερογένεια), αλλά δεν παρατηρήθηκε η ένωση στην ασιατική πληθυσμού. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε (p = 1 για τη δοκιμή και σ Begg είναι = 0,934 για τη δοκιμή Egger στο κυρίαρχο μοντέλο, στο οποίο συμπεριλήφθηκαν όλες οι 8 μελέτες? Σχήμα S1).

OR = 1.453, 95% CI : 1,116 – 1,892, p = 0,968 για την ετερογένεια

Η

XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και τη συνολική επιβίωση

για τη συνολική επιβίωση, δεν είχαμε περιορίσει τις μεθόδους θεραπείας.. Έτσι, 10 μελέτες [11] – [15], [17], [21], [23], [26], [27] με 2.196 ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και την επιβίωση του NSCLC χειρουργική λήψη , με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία + chmotherapy. Σε συνολική ανάλυση, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, 3 μοντέλα σύγκριση διεξήχθησαν και καμία σημαντική συσχέτιση του πολυμορφισμού Thr241Met με την επιβίωση παρατηρήθηκε σε οποιοδήποτε από τα 3 συγκρίσεις (ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, HR = 1,082, 95% CI: 0.929- 1,261, ρ = 0,564 για την ετερογένεια, Σχήμα 3? ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,220, 95% CI: 0,957 – 1,555, p = 0,056 για την ετερογένεια, Εικόνα S2). Ωστόσο, σε σύγκριση με ετερόζυγο, όταν η συγκέντρωση του σταθερού επιπτώσεις μοντέλο, ο γονότυπος ThrMet συσχετίστηκε με σημαντικά κακή επιβίωση (ThrMet εναντίον ThrThr, HR = 1,357, 95% CI: 1,211 – 1,521, Εικόνα S3). Στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα δεν έδειξε καμία συσχέτιση ούτε στις ασιατικές ούτε σε Καυκάσιο πληθυσμό. Αναλύσαμε περαιτέρω το ρόλο της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού σε διαφορετική μεταχείριση. Η ανάλυση των υποομάδων αποκάλυψε ότι ο πολυμορφισμός Thr241Met δεν συσχετιζόταν με την επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία + χημειοθεραπεία. Ομοίως, δεν υπάρχουν στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε (p = 0,806 για τη δοκιμή και p Begg είναι = 0.722 για τη δοκιμή Egger στο κυρίαρχο μοντέλο)

HR = 1,082, 95% CI:. 0,929 – 1,261, p = 0,564 για ετερογένεια.

η

Συζήτηση

σε αυτό το μετα-ανάλυση, έχουμε στοιχεία που αποδεικνύουν ότι, σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, η παραλλαγή XRCC3 241Met αλληλόμορφο θα μπορούσε να προβλέψει καλή απάντηση στην πλατίνη χημειοθεραπεία με βάση, ιδίως σε Καυκάσιο πληθυσμό? ενώ δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού με την επιβίωση. Επιπλέον, αναφέρθηκε για πρώτη φορά ότι ο πολυμορφισμός XRCC3 Thr241Met συνδέεται με ανταπόκριση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

Έχει καλά τεκμηριωμένο ότι μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA που προκαλούνται από λειτουργικές SNPs των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA συνδέεται με την επιβίωση του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [6], [29], [30]. Διαπιστώθηκε ότι το επίπεδο της σισπλατίνης προσαγωγών DNA ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με μακρύτερη επιβίωση [31]. μελέτες μοριακής επιδημιολογίας διαπίστωσε επίσης ότι σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση, τα άτομα με μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA είχε πλέον επιβίωσης [32]. Το γονίδιο XRCC3 είναι κρίσιμη επισκευή DSB και προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το γονότυπο XRCC3 Met241Met σχετίζεται με υψηλότερο επίπεδο ογκώδη προϊόντα προσθήκης DNA ανεξάρτητα από το καθεστώς του καπνίσματος [33]. Έτσι, ο πολυμορφισμός XRCC3 Thr241Met θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός βιολογικός δείκτης για την πρόβλεψη οι κλινικές εκβάσεις των ασθενών με NSCLC αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και πολλές κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί για να αξιολογήσουν την προγνωστική αξία της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού [11], [12], [23], [25].

Η συσχέτιση μεταξύ XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία έχει ερευνηθεί εκτενώς [13], [17], [18], αλλά καμία σημαντική συσχέτιση έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας προτείνει ότι οι μεταφορείς της παραλλαγής 241Met αλληλόμορφο συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την καλή ανταπόκριση σε σύγκριση με εκείνα που φέρει το άγριο 241Thr αλληλόμορφο (Met εναντίον Thr, OR = 1.453, 95% CI: 1,116 – 1,892 και ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, OR = 1.476, 95% CI: 1,087 – 2,004). Ο λόγος για τον οποίο δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση σε προηγούμενες μελέτες μπορεί να έγκειται στο ότι το μέγεθος του δείγματος σε αυτές τις μελέτες ήταν μικρή και δεν θα μπορούσε να παρέχει αρκετή στατιστική δύναμη. Ότι μας μετα-ανάλυση μπορεί να προσφέρει αρκετή στατιστική δύναμη από συμπεριλαμβανομένων των 1289 συμμετεχόντων και τη χρήση σταθερών αποτελεσμάτων μοντέλο [34] (επειδή δεν παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια). Επιπλέον, τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ ήταν ακόμα σημαντική, όταν υπολογίζεται με τυχαία εφέ μοντέλο (Met εναντίον Thr, OR = 1.454, 95% CI: 1,117 – 1,893 και ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, OR = 1.468, 95% CI: 1.074- 2,006), γεγονός που υποδηλώνει τη σταθερότητα των αποτελεσμάτων μας. Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας έδειξε ότι η σχέση ήταν σημαντική σε Καυκάσιο πληθυσμό, αλλά όχι στις ασιατικές πληθυσμού, η οποία πρότεινε τις εθνοτικές διαφορές. Ωστόσο, η σημαντική συσχέτιση βασίστηκε σε ένα μικρό αριθμό μελετών και μπορεί εύκολα να επηρεαστεί από προκατάληψη και άλλους παράγοντες, όπως χημειοθεραπευτικά σχήματα, την ηλικία και το φύλο. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επικυρώσει αυτή τη διαπίστωση.

Για τη συνολική επιβίωση, δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και την επιβίωση των ασθενών με NSCLC σε συνολική ανάλυση (ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr, OR = 1.074, 95% CI: 0,904 – 1,277). Στις υποομάδες με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία + χημειοθεραπεία, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση ούτε. Αξίζει να σημειωθεί ότι, στη σύγκριση ετεροζυγώτη, παρατηρήσαμε μια σημαντική συσχέτιση του γονότυπου ThrMet με κακή επιβίωση με τυχαίων δράσεων μοντέλο αλλά όχι με σταθερό επιδράσεις μοντέλο. Έχει αποδειχθεί ότι, σε σύγκριση με τυχαίων δράσεων μοντέλο, σταθερών επιδράσεων μοντέλο αυξάνει στατιστική δύναμη του μετα-αναλύσεις [34]. Ως εκ τούτου, μπορούμε να υποθέσουμε ότι αυτό μπορεί να επικυρωθεί στο μέλλον μετά από περισσότερες μελέτες που δημοσιεύθηκαν.

δημοσιευμένα στοιχεία έδειξαν ότι ο πολυμορφισμός XRCC3 Thr241Met μπορεί να προβλέψει την επιβίωση των ασθενών με NSCLC σε χημειοθεραπεία σχήμα-εξαρτώμενο τρόπο [11], [ ,,,0],12]. Σε μια μελέτη παρατήρησης των 135 NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη + γεμσιταβίνη, de las Peñas και οι συνεργάτες του [11] βρέθηκε ασθενείς με γονότυπο MetMet (16 μήνες) συσχετίστηκαν με σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση συγκριτικά άτομα με ThrMet (10 μήνες) ή ThrThr (14 μήνα) γονότυπο. Η συσχέτιση αυτή επιβεβαιώθηκε από τον Chen X et al [12]. Επιπλέον, ο Τσεν Χ διαπίστωσε ότι στην υπο-πληθυσμό των ασθενών με NSCLC που λαμβάνουν μη γεμσιταβίνη σχήματα, η επιβίωση σε ασθενείς με γονότυπο της XRCC3 ThrThr ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι τα άτομα με ThrMet ή MetMet. Το παραπάνω στοιχεία έδειξαν ότι ο πολυμορφισμός XRCC3 Thr241Met θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα ρόλο στην φαρμακολογία της γεμσιταβίνης. Περιορίζεται από τον αριθμό των μελετών, στρωματοποιημένη ανάλυση συντάγματα χημειοθεραπεία ήταν αδύνατο.

Παρά την προσπάθεια για να εκτελέσει μια περιεκτική μετα-ανάλυση, οι περιορισμοί των μας μετα-ανάλυση θα πρέπει να σημειωθεί. Για την ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, συμπεριλάβαμε ασθενείς με χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία εκτός από την με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η οποία μπορεί να εισαγάγει ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, η ετερογένεια ήταν αποδεκτή στις περισσότερες συγκρίσεις και σημαντική ετερογένεια βρέθηκε μόνο σε σύγκριση ομοζυγώτη. Δεύτερον, περιορίζεται από τον αριθμό των επιλέξιμων μελέτες και δεν έχουν πρόσβαση σε μεμονωμένα στοιχεία, δεν είχαμε εκτελέσει στρωματοποιημένη ανάλυση με χημειοθεραπευτικά σχήματα. Τρίτον, η ασφάλεια είναι μια σημαντική ανησυχία για τη διαχείριση του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία? Ωστόσο, δεν είχαμε αξιολογήσει την προγνωστική αξία της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού στο προφίλ τοξικότητας. Επιπλέον, λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμό και τοξικότητα, και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες.

Για την περίληψη, τα αποτελέσματα από μας μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι ο πολυμορφισμός XRCC3 Thr241Met μπορεί να προβλέψει καλή απάντηση στην πλατίνη χημειοθεραπεία βασισμένη σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, ειδικά σε Καυκάσιο πληθυσμό? ενώ δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού με την επιβίωση του NSCLC. Τα καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγάλο μέγεθος δείγματος, επιβεβλημένη προκειμένου να επικυρωθούν τα συμπεράσματά μας και να αξιολογήσουν την προγνωστική αξία της XRCC3 Thr241Met πολυμορφισμού για την τοξικότητα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδο της σύγκρισης των ThrMet + MetMet εναντίον ThrThr για απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Ο κάθε κύκλος αντιπροσωπεύει μία συμπεριλαμβάνονται μελέτη και το βάρος του. p = 1 για τη δοκιμή και σ Begg είναι = 0,934 για τη δοκιμή Egger του

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077005.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Δάσος οικόπεδο της σύγκρισης των ThrMet εναντίον ThrThr για τη συνολική επιβίωση εκτιμάται από τυχαίες ενέργειες μοντέλο. HR = 1,220, 95% CI:. 0,957 – 1,555, p = 0,056 για την ετερογένεια

doi: 10.1371 /journal.pone.0077005.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Δάσος οικόπεδο της σύγκρισης των ThrMet εναντίον ThrThr για τη συνολική επιβίωση εκτιμάται από σταθερό επιπτώσεις μοντέλο. HR = 1,357, 95% CI:. 1,211 – 1,521, p = 0,056 για την ετερογένεια

doi: 10.1371 /journal.pone.0077005.s003

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστες ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077005.s004

(DOC)