αναστολέας μικρό μόριο κινάσης με μεγάλη συγγένεια σύνδεσης για ΖΑΚ είναι nilotinib


Σε ένα ενιαίο τεστ για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, οι ασθενείς οι οποίοι απέκτησαν sorafenib και δοξορουβικίνη μαζί είχαν κάπως μεγαλύτερη μέση εποχή του επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση των ασθενών που ελάμβαναν doxorubicin και μόνο. Ακόμη ένα άλλο μικρό μόριο αναστολέα κινάσης με μεγάλη συγγένεια δέσμευσης για ΖΑΚ είναι nilotinib, το οποίο σταματά επίσης breakpoint cluster Abelson περιοχή και συμβαίνει να είναι σε κλινική χρήση για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Ακόμα κι αν οι συγγένειες πρόσδεσης του sorafenib και nilotinib για ΖΑΚ έχουν αναφερθεί, ούτε παράγοντας έχει δοκιμαστεί για την ικανότητά τους να περιορίζουν τη δραστηριότητά ΖΑΚ. Αυτοί οι παράγοντες χορηγήθηκαν από εμάς σε κύτταρα HaCaT 30 λεπτά πριν από τη θεραπεία με δοξορουβικίνη για 24 ώρες, για να μάθετε εάν το sorafenib ή nilotinib θα μπορούσε να περιορίσει κατάντη δράσεις του ΖΑΚ. Η σαφής παρουσία είτε χημικών εξαιρετικά καταστέλλεται δοξορουβικίνη τονωθεί φωσφορυλίωση της p38 και JNK MAPK. Ακριβώς όπως σε κύτταρα HaCaT εκτίθενται σε ΖΑΚ siRNA, την κάλυψη αυτών των κυττάρων στο sorafenib ή nilotinib μείωσε το βασικό φωσφορυλίωση της ρ38 ΜΑΡΚ. κατασκευαστής Romidepsin

Sorafenib και nilotinib μείωσε επίσης τη διάσπαση της κασπάσης 3 και PARP, υποδεικνύοντας ότι η δοξορουβικίνη απόπτωση επίσης κατασταλεί. αναστολείς ΖΑΚ μπλοκ που προκαλείται δαουνορουβικίνη υπηρεσία Κ MAP και την απόπτωση στα κύτταρα HaCaT. Δαουνορουβικίνη μπορεί να είναι μια ανθρακυκλίνη που είναι θεωρείται ότι λειτουργούν με παρόμοιους μηχανισμούς, όπως η δοξορουβικίνη αλλά δείχνει λιγότερο ισχυρή αντικαρκινική δράση. Για να διαπιστωθεί αν η αναστολή της ΖΑΚ αποτελεσμάτων που προκαλούνται νταουνορουμπικίνη απόπτωση και ενεργοποίηση ΜΑΡΚ, εμείς προεπεξεργασία κύτταρα HaCaT με sorafenib ή nilotinib παρακολουθείται στενά από δαουνορουβικίνης για 24 ώρες.

Παρόμοια με τα ευρήματα με δοξορουβικίνη, η σαφής παρουσία είτε χημικά έντονα καταστέλλεται δαουνορουβικίνη τονωθεί φωσφορυλίωση της JNK και της p38 MAPK. Sorafenib και nilotinib καταβάλλονται επίσης από την διάσπαση της κασπάσης 3 και PARP, υποδεικνύοντας ότι δαουνορουβικίνη απόπτωση επίσης κατασταλεί. Doxorubicininduced απόπτωση είναι μερικώς μπλοκαριστεί από αναστολείς του JNK ή ρ38 σε κύτταρα HaCaT. ΖΑΚ είναι απλά μια MAP3K που έχουν αποδειχτεί ότι προκαλεί τη φωσφορυλίωση της p38 MAPK και JNK.

Για να καθοριστεί εάν απόσυρση του JNK ή ρ38 ΜΑΡΚ θα μπορούσαν να εμποδίσουν δοξορουβικίνη ενεργοποιείται απόπτωση, χρησιμοποιήσαμε SB 203580, SP 600 125, ή και τα δύο σε συνδυασμό με κύτταρα HaCaT 30 λεπτά πριν από τη θεραπεία με 25 M δοξορουβικίνη για 24 ώρες. Η παρουσία είτε αναστολέα ή ίσως ένα μίγμα και των δύο κατέληξε σε διάσπαση της κασπάσης 3 και PARP, υποδεικνύοντας ότι η ρ38 ΜΑΡΚ και ΙΝΚ συμμετείχαν σε κάποιο βαθμό στο διαμεσολαβείται δοξορουβικίνη απόπτωση. Με την παρουσία του χημικού κασπάσες zVAD fmk, doxorubicininduced απόπτωση ανεστάλη ολοκληρωτικά. αναστολείς ΖΑΚ siRNA και ΖΑΚ δεν εμποδίζουν doxorubicininduced απόπτωση σε κύτταρα HeLa. Για να δοκιμάσετε αν οι αναστολείς ΖΑΚ θα μειώσει τον κυτταρικό θάνατο σε ένα καρκινικό κύτταρο γραμμή που προεπεξεργασία κύτταρα HeLa με sorafenib ή nilotinib ακολουθείται από δοξορουβικίνη για 24 ώρες.

Σε αντίθεση με την ικανότητά τους να περιορίσουν την PARP και διάσπαση της κασπάσης 3 σε HaCaT κύτταρα, nilotinib και sorafenib έκανε όχι χαμηλότερη PARP ή διάσπαση της κασπάσης 3 σε κύτταρα HeLa. Σε κύτταρα HeLa, δοξορουβικίνη απέτυχε να αυξήσει τη φωσφορυλίωση της JNK και ρ38 ΜΑΡΚ, πιθανώς επειδή τα βασικά επίπεδα αυτών των φωσφορυλιωμένων SAPKs είχαν ήδη αυξημένα εν απουσία ενός επαγωγέα. Παρ ‘όλα αυτά, η φωσφορυλίωση της SAPKs κατεστάλη με sorafenib και nilotinib, υποδεικνύοντας ότι οι αναστολείς ήταν αποτελεσματική στον έλεγχο ΖΑΚ σε αυτά τα κύτταρα. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ενδογενής έθεσε άσκηση ΖΑΚ στα κύτταρα HeLa μπορεί να είναι υπόλογη για την αυξημένη βασική φωσφορυλίωση της JNK και της p38 MAPK.

You must be logged into post a comment.