Αφηρημένο

Εισαγωγή

Τόσο τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD) και ουροθηλίου καρκίνου (UC) συνδέονται με την κατανάλωση των κινεζικών φυτικά προϊόντα που περιέχουν αριστολοχικό οξύ (ΑΑ) από το γενικό πληθυσμό. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί ο κίνδυνος UC που σχετίζονται με ΑΑ που σχετίζονται με κινέζικα βότανα προϊόντα μεταξύ των ασθενών νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Μέθοδοι

Θα διεξαχθεί μια μελέτη κοόρτης χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων επιστροφή Εθνική Ασφάλιση Υγείας για την εγγραφούν όλοι οι ασθενείς ESRD στην Ταϊβάν από 1998-2002. μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox κατασκευάστηκαν και αναλογίες κινδύνου και διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν μετά από έλεγχο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, διαμονή σε περιοχή με ενδημική ασθένεια μαύρα πόδια, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, και η χρήση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και ακεταμινοφαίνη.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 38.995 ασθενών ESRD συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση, και 320 ασθενείς ανέπτυξαν UC μετά από νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Έχει συνταγογραφηθεί Mu Tong που είχε νοθευτεί με Guan Mu Tong (

Aristolochia manshuriensis

) πριν από το 2004, ή κατ ‘εκτίμηση κατανάλωση άνω των 1-100 mg του αριστολοχικού οξέος, και οι δύο σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο UC σε αναλύει την πολυμεταβλητή. Αναλγητική κατανάλωση άνω των 150 χάπια συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο UC, αν και υπήρξε μικρή συσχέτιση μεταξύ των δύο παραγόντων κινδύνου.

Συμπέρασμα

Η κατανάλωση του αριστολοχικού οξέος που σχετίζονται με κινέζικα βότανα προϊόντα συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης UC σε ασθενείς ESRD. Η τακτική παρακολούθηση προσυμπτωματικού ελέγχου για UC σε ασθενείς ESRD που έχουν καταναλώσει κινεζικών φυτικά προϊόντα είναι επομένως απαραίτητο

Παράθεση:. Wang S-Μ, Lai Μ-Ν, Wei Α, Chen Υ-Υ, Pu Υ-S, Chen P-C, et al. (2014) Αυξημένος κίνδυνος ουροποιητικού Καρκίνος σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου ασθενείς σχετίζονται με τη χρήση των κινεζικών φυτικά προϊόντα που πιθανολογείται ότι περιέχει Αριστολοχικό οξύ. PLoS ONE 9 (8): e105218. doi: 10.1371 /journal.pone.0105218

Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: 21 Αυγ 2013? Αποδεκτές: 30 Απριλίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 29 Αύγ, 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας Έρευνας της Ταϊβάν (εντός των τειχών του έργου ΕΟ-100-ΕΟ-PP04), και μια επιχορήγηση από το Αρχηγείο του Πανεπιστημίου Πρόοδο στο Εθνικό Πανεπιστήμιο Cheng Kung. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Αριστολοχικό νεφροπάθεια-ένα οξύ προοδευτική μορφή νεφρική διάμεση ίνωση, αναφέρθηκε για πρώτη φορά σε μια ομάδα νέων του Βελγίου ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο το 1993, και πιστεύεται ότι προκαλείται από τη χρήση των κινεζικών φυτικά φάρμακα εκείνη που περιέχεται αριστολοχικό οξύ [1] – [3]. Αριστολοχικό οξύ έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με τον καρκίνο ουροφόρων (UC) σε πολλές μελέτες κλινικών περιπτώσεων σε όλο τον κόσμο, σε ζωικά μοντέλα, και με την ανίχνευση προϊόντων προσθήκης αριστολοχικό οξύ-DNA στους νεφρούς και ουρητήρα ιστούς [4], [5 ], [6]. Προηγούμενες μελέτες παρατηρήθηκε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης UC και νεφρική νόσο τελικού σταδίου στο γενικό πληθυσμό σε σχέση με την κατανάλωση των κινεζικών φυτικά προϊόντα [7], [8], και σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου έχουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών από το γενικό πληθυσμό [9] – [ ,,,0],12]. Έχουμε παρατηρήσει μια εξαιρετικά υψηλή συχνότητα εμφάνισης UC σε ουραιμικό ή ασθενείς ESRD κατά την τελευταία δεκαετία στην Ταϊβάν [13] – [16], αλλά ο λόγος για αυτό παραμένει άγνωστη. Ορισμένοι ερευνητές προτείνουν ότι ο ερεθισμός της χρόνιας κύστη, μια μειωμένη ουρική επίδραση έκπλυσης, ατροφική παλινδρόμηση της ουροδόχου κύστης, η ένωση αναλγητικό κατάχρησης [17] – [19], τη χρήση των κινεζικών βοτάνων [4], [5], [20], η πρόσληψη των υπόγειων υδάτων ( έκθεση αρσενικό) [21], [22], και ουραιμία per se [15], [16] μπορεί να παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη της UC. Μια έκθεση που δημοσιεύθηκε από τη Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον Καρκίνο (IARC) [23] ανέφερε ότι οι παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με UC περιλαμβάνει αναλγητικά (φαινακετίνη), φυτικά χρήσης (αριστοχολικού οξύ), βαρέα μέταλλα (αρσενικό) και το κάπνισμα.

Αν και η IARC κατατάσσει αριστοχολικού οξύ ως καρκινογόνο ομάδας 1, με το καλύτερο της γνώσης μας δεν έχουν υπάρξει μελέτες κοόρτης που εξετάζουν τη σχέση μεταξύ καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος και τη χρήση των βοτάνων ή φυτικά προϊόντα που περιέχουν αριστοχολικού οξύ σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Τον Μάρτιο του 1995, η Ταϊβάν θέσπισε το πρόγραμμα Εθνική Ασφάλιση Υγείας (NHI), η οποία καλύπτει περισσότερο από το 99% του πληθυσμού [24]. Η NHI επιστρέφει συνήθως εγγραφές για το κόστος των συνταγογραφούμενων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των κινεζικών φυτικά προϊόντα που περιέχουν αριστοχολικού οξύ, που συνταγογραφείται ευρέως πριν απαγορευτεί το Δεκέμβριο του 2003. Χρησιμοποιήσαμε τον τρόπο αυτό τη βάση δεδομένων επιστροφή NHI να διεξαγάγει μελέτη κοόρτης νεφρική νόσο τελικού σταδίου βασισμένη στον πληθυσμό για να εξετάσει το συσχέτιση μεταξύ έχει συνταγογραφηθεί κινεζικών φυτικά προϊόντα που περιέχουν σημαντικές ποσότητες αριστοχολικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων Guan Mu Tong και Guang fangchi, και τον κίνδυνο του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος, καθώς και τη δυνατότητα μιας σχέσης δόσης-απόκρισης μεταξύ των δύο.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτης

Ιδρύθηκε στην Ταϊβάν το Μάρτιο του 1995, το πρόγραμμα Εθνική Ασφάλιση Υγείας (NHI) καλύπτει πάνω από το 99% των κατοίκων του πληθυσμού [24]. Τα πρότυπα μίγματα των κινεζικών φυτικά προϊόντα (CHP) που περιλαμβάνονται στο κανονικό πρόγραμμα της επιστροφής. Το Εθνικό Σύστημα Υγείας Ερευνητικά Ινστιτούτα (NHRI) μετασχηματίζονται τα δεδομένα επιστροφής NHI σε αρχεία κατάλληλα για χρήση από τους ερευνητές, και τα οποία περιέχουν λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση των συμβατικών φαρμάκων και CHP [25]. Η μελέτη αυτή διεξήχθη με τη χρήση των δεδομένων του ασθενούς νεφρική νόσο τελικού σταδίου που λαμβάνονται από τη βάση δεδομένων των περίπου πάνω από 22 εκατομμύρια άνθρωποι είναι εγγεγραμμένοι στο NHI. Η περίοδος συλλογής δεδομένων ξεκίνησε το 1996, αλλά έγινε πιο ολοκληρωμένη μετά τον Ιανουάριο του 1997. Όπως προαναφέρθηκε, η NHRI ανώνυμα και να μετατραπούν τα δεδομένα επιστροφής σε αρχεία έρευνα-έτοιμο, το οποίο ονομάζεται Εθνική Βάση Δεδομένων Έρευνας Ασφάλισης Υγείας (NHIRD) [25]. Οι αριθμοί αναγνώρισης όλων των ατόμων στη βάση δεδομένων ήταν διπλά κρυπτογραφημένα να εξασφαλίσει προστασία της ιδιωτικής ζωής τους.

Το σύνολο των δεδομένων με την οποία είχαμε πρόσβαση παρείχε λεπτομερή δημογραφικά στοιχεία (συμπεριλαμβανομένης της ημερομηνίας γέννησης και το φύλο) και πληροφορίες σχετικά με τις υπηρεσίες υγείας για κάθε ασθενή, συμπεριλαμβανομένων όλων των πληρωμών για τις επισκέψεις στα εξωτερικά ιατρεία, στο νοσοκομείο, και τις συνταγές, καθώς και όπου έζησε ο κάθε ασθενής. Τα δεδομένα για κάθε νοσηλεία που περιέχονται μέχρι και πέντε διαγνώσεις που κωδικοποιήθηκαν σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων, Ένατη Αναθεώρηση (ICD-9) [26], όλα τα φάρμακα που συνταγογραφούνται και οι δόσεις (δηλαδή, τα συμβατικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των γενόσημων και των εμπορικών σημάτων της ακεταμινοφαίνη και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως επίσης και κινέζικα φυτικά προϊόντα), καθώς και την ημερομηνία κάθε συνταγή. Κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης (δηλαδή, από την 1η Ιανουαρίου του 1998, έως την 31η Δεκεμβρίου, 2002), όλα τα συνταγογραφούμενα φάρμακα καλύπτονται υπό την NHI της Ταϊβάν, και κανένα φάρμακο θα μπορούσε να διανέμεται σε φαρμακείο χωρίς συνταγή γιατρού.

για να επιλέξετε πιθανών θεμάτων περίπτωση για αυτή τη μελέτη, θα ληφθούν πρώτα τα αρχεία μητρώου καταστροφική ασθένεια NHI για όλους τους ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με τελικού σταδίου νεφρική νόσο από την 1η Ιανουαρίου, 1998, μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2002. Επειδή όλους τους ασθενείς που είναι εγγεγραμμένοι ως έχει μια καταστροφική ασθένεια που απαλλάσσονται όλων των copayments, τα στοιχεία τους είναι πολύ περιεκτική και έχει προσεκτικά επικυρωθεί. Η διάγνωση του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο γίνονται από γιατρούς και αξιωματούχους της NHI είναι συνήθως ακριβές: ο καρκίνος του ουροποιητικού συστήματος πρέπει να αποδεικνύεται με την παθολογία του ιστού, και έχει χαρακτηριστεί ως ο καρκίνος του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος, το οποίο περιλαμβάνει τα νεφρική πύελο και του ουρητήρα (ICD-9 κώδικες 189,1 και 189,2, αντίστοιχα) ή καρκίνου της ουροδόχου κύστης (ICD-9 κωδικός 188). Η βάση δεδομένων περιέχει 38.675 Μη UTC και 839 UTC διαδεδομένες περιπτώσεις τελικού σταδίου νεφρική νόσο που διαγνώστηκαν από την 1η Ιανουαρίου, 1998, μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου, 2002.Within αυτός ο πληθυσμός, εντοπίσαμε 320 ασθενείς οι οποίοι είχαν πρόσφατα διαγνωστεί με καρκίνο του ουροποιητικού συστήματος από 1 Γενάρη 2001, έως τις 31 Δεκεμβρίου 2002 για να επιτρέψει τουλάχιστον τέσσερα έτη από την 1η Ιανουαρίου, 1997, και η ημερομηνία της διάγνωσης για να δοθεί επαρκής χρόνος για τα θέματα περίπτωση να συγκεντρώσουν επαρκείς δόσεις των φυτικών προϊόντων για να προκαλέσει UTC.

Η έκθεση

αξιολόγησης

Η βάση δεδομένων επιστροφή περιείχε όλες τις λεπτομέρειες των προβλεπόμενων συμβατικών φαρμάκων, η οποία περιελάμβανε ακεταμινοφαίνη και τα εμπορικά ονόματα των 45 είδη μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), όπως φαίνεται στο Αρχείο S1.

Όπως φαινακετίνη έχει εντελώς απαγορευτεί από το Υπουργείο Υγείας από το 1986, δεν είχε συμπεριληφθεί. Οι δόσεις του κάθε φαρμάκου προσδιορίστηκαν ανάλογα με τον αριθμό των χαπιών που προβλέπονται και αθροιστικές δόσεις υπολογίστηκαν πριν από νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η χρήση των 600-1000 χάπια ακεταμινοφαίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αναλγητικά ή μικτή έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής βλάβης ή νεφρικού καρκίνου σε προηγούμενες μελέτες [27],. Έτσι συγκεντρώσει τον συνολικό αριθμό των χαπιών αναλγητικά για κάθε θέμα πριν αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια του 1998-2002.

Σύμφωνα με το πρότυπο συνταγή που συνιστάται από την Επιτροπή σχετικά με τις κινεζικές Ιατρικής και Φαρμακευτικής (CCMP) στην Ταϊβάν, τις ακόλουθες κινεζικών φυτικά προϊόντα μπορεί να περιέχουν ΑΑ: Xi-Xin (Asarum heterotoppoides), Guan-Mu-Tong (Aristolochia manshuriensis), και Guang-fangchi (Α fangchi). Ωστόσο, Guan-Mu-Tong και Guang-fangchi ήταν κάποτε προσφέρεται κάτω από τα ονόματα Mu-Tong (Akebia sp.) Και fangchi (Στεφανία sp.), Αντίστοιχα, στην Ταϊβάν πριν από το 2003, λόγω των ομοιοτήτων του ακαθάριστου μορφολογία και κοινές πρακτικές [ ,,,0],29]. Επιπλέον, σύμφωνα με μια έρευνα από το Γραφείο Ανάλυσης Τροφίμων και Φαρμάκων στην Ταϊβάν, καθώς και ορισμένες μελέτες, περίπου 89,2 έως 100% των παρασκευασμάτων fangchi ήταν στην πραγματικότητα Guang-fangchi [30] – [32] και το 84% των μ- Tong ήταν πραγματικά Guan-Mu-Tong [33]. Αυτά τα τρία βότανα ορίστηκαν ως μεμονωμένα προϊόντα ή περιλαμβάνεται ως συστατικά κάποιου μικτού CHP. Κάθε φαρμακευτική εταιρεία έχει δημοσιευθεί και θα υποβληθεί την αναλυτική σύνθεση του κάθε προϊόντος που παράγει, και τα στοιχεία για το θέμα αυτό μπορούν να ανακτηθούν από τον δικτυακό τόπο της Επιτροπής σχετικά με τις κινεζικές Ιατρικής και Φαρμακευτικής του Υπουργείου Υγείας [29]. Με αυτές τις πληροφορίες, τα αρχικά ποσά των βοτάνων, σε γραμμάρια, θα μπορούσε να καθοριστεί για κάθε μείγμα του CHP, και η σωρευτική δόση για κάθε βότανο που προβλέπονται σε ένα άτομο πριν από την ανάπτυξη νεφρική νόσο τελικού σταδίου θα μπορούσε έτσι να υπολογιστεί. Υπολογίσαμε επίσης την εκτιμώμενη σωρευτική δόση του αριστολοχικού οξέος για κάθε θέμα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες εκτιμήσεις που λαμβάνονται σε προηγούμενες μελέτες: τις εκτιμώμενες μέσες δόσεις του αριστολοχικού οξέος ανά 1 g Guan Mu Tong, Guang fangchi και Xi Xin είναι 2,59 mg, 2,04 mg και 0,042 mg, αντίστοιχα [30], [32] – [35]

Η βάση δεδομένων επιστροφή διαθέτει επίσης στοιχεία σχετικά με το πού ζούσαν όλα τα θέματα.. Εντοπίσαμε άτομα που ζούσαν σε τέσσερις δήμους στην Ταϊβάν που έχουν αναφερθεί να είναι περιοχές όπου ενδημούν μαύρο πόδι ασθένειες Pu-Τάι και Yi-Chu στην Chiayi County, και Hsueh-Chia και Πέι-Men σε Tainan County [36], [37]. Μαύρο αφθώδη είναι μια περιφερική αγγειακή νόσο που έχει ενδημικό στην παράκτια περιοχή της Ταϊβάν για τα τελευταία 60 χρόνια, και σχετίζεται με το πόσιμο νερό από αρτεσιανά πηγάδια που περιέχουν αρσενικό, και έχει τεκμηριωθεί ότι σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου της ουροδόχου κύστης [36], [37]. Εμείς ελέγχονται για αυτόν τον παράγοντα (δήμοι) ως υποκατάστατο για το αρσενικό έκθεση.

Σύμφωνα με την Επιτροπή σχετικά με τις κινεζικές Ιατρικής και Φαρμακευτικής [29], Mu Tong συνήθως συνταγογραφείται για τη θεραπεία της ηπατίτιδας, ουρολοίμωξη, ρινίτιδα , δυσμηνόρροια, και το έκζεμα. Επαναλαμβανόμενες ή χρόνια λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, που σχετίζονται με σχιστοσωμίαση ή παρατεταμένη μόνιμους καθετήρες σε ασθενείς με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού, συνδέεται με αύξηση του κινδύνου καρκίνου της ουροδόχου κύστης [38], [39], ενώ λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος από άλλες αιτίες, δεν προκύπτει καμία συνεκτική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης [38], [40]. Έτσι ορίζονται οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (ουρολοιμώξεις) και εκείνους που είχαν μια τέτοια διάγνωση τουλάχιστον 12 φορές μέχρι και ένα έτος πριν από τη διάγνωση του UC, και ελέγχεται για τα παραπάνω πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της ανάλυσης κινδύνου-εκτίμηση. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή υπέρταση Εξακριβωμένη βάσει των σχετικών αριθμών διάγνωση σε ICD-9 πριν από νεφρική νόσο τελικού σταδίου διάγνωση.

Στατιστικές Αναλύσεις

Για να εκτιμηθεί η ανεξάρτητη ένωση των διαφόρων παραγόντων κινδύνου με τις νέες εμφανίσεις της UC, μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση του πληθυσμού των ασθενών ESRD και εκείνες τις περιπτώσεις που αναπτύχθηκε UC μετά την νεφρική νόσο τελικού σταδίου διάγνωση. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου, όπως η ηλικία, το φύλο, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια UTI, και τις συνταγές του ΜΣΑΦ, ακεταμινοφαίνη ή οποιαδήποτε από τις προαναφερθείσες κινέζικα βότανα υποψία ότι περιέχουν ΑΑ, αξιολογήθηκαν για την ανεξάρτητη συσχέτιση με νέες εμφανίσεις του UC. Κατασκευάσαμε μοντέλα για δύο διαφορετικούς τύπους αξιολόγησης της έκθεσης: συνταγογραφηθεί δόσεις των κινεζικών βότανα (μοντέλο 1) και διαφορετικές εκτιμώμενες δόσεις της ΑΑ ως παράγοντες κινδύνου (υπόδειγμα 2). Η συσχέτιση δόσης-απόκρισης μεταξύ αθροιστική δόση των κινεζικών βότανα, αναλγητικά και εμφάνιση της UC ελέγχθηκε από την επέκταση Mantel-Haenszel για την τάση. Για κάθε εν δυνάμει παράγοντα κινδύνου, πολυπαραγοντική Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων κατασκευάστηκαν για να εκτιμηθεί το σχετικό κίνδυνο και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης του (CI) για την UC συχνότητα. Μια εκτίμηση με την CI 95% που δεν περιέχει τον αριθμό 1 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Τρέξαμε επίσης μια ανάλυση συσχέτισης μεταξύ του συνολικού αριθμού των χαπιών αναλγητικά και αθροιστικές δόσεις (σε mg) της ΑΑ. Όλες οι παραπάνω αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το ver SAS. 9.2 πακέτο λογισμικού (SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

Μετά τον αποκλεισμό των ατόμων με ελλιπή στοιχεία ή ηλικίας πάνω από 100 χρόνια, ένα σύνολο 39.514 διαδεδομένες περιπτώσεις τελικού σταδίου νεφρική νόσο συμπεριλήφθηκαν στα δεδομένα, με 839 από αυτές τις αναπτυσσόμενες UTC μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου, 1998 και 31 Δεκεμβρίου 2002. μεταξύ αυτών των ασθενών, υπήρξαν 38.675 περιπτώσεις χωρίς UTC και 320 περιπτώσεις UTC που είχαν πρόσφατα διαγνωστεί με καρκίνο του ουροποιητικού συστήματος από την 1η Ιανουαρίου, 2001 και στις 31 Δεκεμβρίου, 2002. συνολικά 38.995 ασθενείς ESRD ήταν επομένως περιλαμβάνονται στην τελική ανάλυση, με 18.522 (47,5%) άνδρες και 20.473 (52,5%) γυναίκες. Υπήρχαν υψηλά ποσοστά επιπολασμού της υπέρτασης (88,5%) και σακχαρώδη διαβήτη (55,7%). Το μέσο ακαθάριστο ποσοστό επίπτωσης της UTC για αυτούς τους ασθενείς νεφροπάθεια τελικού σταδίου ήταν 1.368 ανά εκατομμύριο άτομα-έτη.

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα δεδομένα συχνότητας του πληθυσμού των ασθενών ESRD σε σχέση με διαφορετικούς πιθανούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, ακολουθήστε -up φορά μετά από νεφρική νόσο τελικού σταδίου διάγνωση, τη διαμονή σε δήμο με ενδημική ασθένεια μαύρο πόδι, η υπέρταση, ο διαβήτης, χρόνια ουρολοίμωξη, και αναλγητικά (ΜΣΑΦ και ακεταμινοφαίνη) κατανάλωση. Ο πληθυσμός των ασθενών χαρακτηρίστηκε επίσης από την άποψη της κινεζικής κατανάλωσης βότανο για μεμονωμένα βότανα (Mu-Tong, fangchi και Xi-Xin), καθώς και συνολική εκτιμώμενη κατανάλωση της ΑΑ που υπολογίζεται με βάση τη συνολική κατανάλωση των κινεζικών βότανα που περιέχουν την ουσία αυτή. Η συχνότητα εμφάνισης της ώρας UTC φαίνεται να αυξάνει με το χρόνο μετά τη διάγνωση της ESRD (Πίνακας 1).

Η

Επειδή μόνο ένα UTC ασθενή και 254 μη-UTC έλεγχοι είχαν ζήσει στην περιοχή με ενδημική ασθένεια μαύρο πόδι ( Πίνακας 1), αποφασίσαμε να αποκλείσει άτομα με αυτό το χαρακτηριστικό, σε τελική ανάλυση και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους.

Ο αριθμός των νέων κρουσμάτων της ώρας UTC και προσαρμοσμένο αναλογίες κινδύνου (AHR) που υπολογίζεται από τα μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox για πολλαπλούς κινδύνους παράγοντες (φύλο, ηλικία, ο διαβήτης, η υπέρταση, χρόνια UTI, αναλγητικά και αθροιστικές δόσεις για διάφορα βότανα) συνοψίζονται στον πίνακα 2. το ακατέργαστο και ρυθμίστηκε HR (AHR) για την ανάπτυξη του UTC αυξήθηκε σημαντικά για τους ηλικιωμένους ασθενείς, ενώ το ακάθαρτο και προσαρμόζεται ΥΕ για την ανάπτυξη της UTC δεν σχετιζόταν σημαντικά είτε σε υπέρταση ή διαβήτη. Αργού ΥΕ, επίσης, αυξάνεται για ταχθείσας αθροιστικές δόσεις του Mu-Tong μεγαλύτερη από 1 g, fangchi 1-30 g, & gt? 100 g, καθώς επίσης και για συνταγογραφηθεί Xi-Xin και για την κατ ‘εκτίμηση καταναλώσεις ΑΑ 1-100 mg, 101-200 g, και & gt? 300 mg. Συνταγογράφηση αναλγητικών αύξησε επίσης το ακατέργαστο ΥΕ. Μετά τον έλεγχο των πιθανών σύγχυσης με άλλους παράγοντες κινδύνου, βρήκαμε ότι η AHR για την ανάπτυξη UTC αυξημένη για ασθενείς ESRD συνταγογραφηθεί Mu Tong, και ότι οι διάφορες αναμενόμενη καταναλώσεις του ΑΑ το καθένα συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο UTC στις πολυμεταβλητή αναλύσεις (Mu Tong: στο 1-30 g, AHR = 1,8, 95% CI = 1,3 να 2,6, και κάθε αύξηση 30 g, AHR = 1,3, 95% CI = 1,2 έως 1,5? ΑΑ: σε 1-100 mg, AHR = 2,1, 95% CI = 1,6 να 2,6, και κάθε αύξηση 100 mg, AHR = 1,6, 95% CI = 1,4 έως 1,8). Συνταγή αναλγητικών σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου ουροθηλιακά, με αυξημένη AHR του 1,3 (95% CI = 1,2 έως 1,4) για κάθε αύξηση κατά 150 χαπιών, όπως συνοψίζεται σε μοντέλα 1 και 2 του πίνακα 2. Ωστόσο, υπάρχει μικρή συσχέτιση μεταξύ των δύο αυτών αριθμών των αναλγητικών χαπιών και αθροιστικές δόσεις του ΑΑ, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1.

η

Συζήτηση

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό για να τεκμηριώσει μια γραμμική σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ συνταγογράφηση των κινεζικών φυτικά προϊόντα που περιέχουν ΑΑ και τον κίνδυνο της UTC σε ασθενείς ESRD μετά τον έλεγχο για συγχυτικούς από την ηλικία, το φύλο, που ζουν σε ένα δήμο ενδημική για το μαύρο αφθώδη (ένα υποκατάστατο αρσενικού μόλυνσης στην παροχή νερού), κατανάλωση αναλγητικών, και την ιστορία της χρόνιας λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος. Στην πραγματικότητα, επειδή η βάση δεδομένων επιστροφή NHI συλλέγει όλες τις πληροφορίες της συνταγής προοπτικά, μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο ανάκλησης προκατάληψη για τις δόσεις πρόσληψη των διαφόρων κινεζικών φυτικά προϊόντα. Από τη στιγμή που περιελάμβανε όλους τους ασθενείς ESRD που διαγνώστηκαν πρόσφατα στην Ταϊβάν 1998-2002, και τη διάγνωση του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο γίνονται από γιατρούς και αξιωματούχους της NHI είναι συνήθως ακριβείς, μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο μεροληψίας επιλογής . Επιπλέον, εξαιρούνται όλα τα θέματα που είχαν ζήσει σε δήμους ενδημική για το μαύρο αφθώδη (ένα υποκατάστατο της υψηλής έκθεσης αρσενικό) για την αποφυγή σύγχυσης των αποτελεσμάτων οφείλεται στις καρκινογόνες επιπτώσεις του αρσενικού έκθεσης. Αν και αυξημένη συνταγογράφηση αναλγητικών συσχετίστηκε επίσης με UTC (Πίνακας 2), η επίδραση έχει ελεγχθεί στο μοντέλο πολυμεταβλητών παλινδρόμησης, και το Σχήμα 1 δείχνει επίσης καμία συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των αναλγητικών χαπιών και αθροιστική δόση ΑΑ. Τέλος, αυτή η μελέτη έχει τεκμηριώσει μια δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μεταξύ της αθροιστικής εκτιμώμενη συνταγογραφούμενη δόση του ΑΑ και του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος, καθώς και μια ένωση δοσοεξαρτώμενη μεταξύ της σωρευτικής συνταγογραφούμενη δόση του Mu-Tong και UTC. Εμείς έτσι διστακτικά συμπεράνει ότι οι ουροφόρων καρκίνοι αναπτύσσονται από τους ασθενείς νεφρική νόσο τελικού σταδίου που σχετίζονται με τη συνταγή της ΑΑ που σχετίζονται με κινέζικα βότανα προϊόντα.

Αυτή η μελέτη διαπίστωσε μια συνεπή σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της εκτιμώμενης πρόσληψης ΑΑ (ή συνταγογραφούμενη δόση του AA περιέχουν CHP) και του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος σε ασθενείς ESRD, που υποδηλώνει ότι η ΑΑ μπορεί να είναι υπεύθυνη για αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ασθενών αυτών. Fangchi και Xi-Xin τόσο έδειξαν αυξημένη αναλογίες κινδύνου σε υψηλότερες δόσεις, αλλά τα αποτελέσματα αυτά δεν ήταν στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή ως προς τους παράγοντες κινδύνου, πιθανόν λόγω του μικρού αριθμού των ατόμων που υπόθεσης. Ωστόσο, οι αυξημένες αναλογίες κινδύνου για την εμφάνιση της UC βρέθηκαν να είναι σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, όταν πάνω από 1-30 g του Mu-Tong ή πάνω από 1-100 σωρευτικές AA mg είχαν συνταγογραφηθεί. Επειδή αυτές οι δόσεις είναι πολύ μικρότερες από αυτές που αναφέρθηκαν από τη βελγική μελετητές [4] και την προηγούμενη έκθεσή μας [7], αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου μπορεί να είναι πιο ευάλωτα στις καρκινογόνες επιδράσεις του ΑΑ. Αν και αυτές οι υποομάδες δεν συσχετίζονται με μια αθροιστική δόση μεγαλύτερη από 147-mg ΑΑ, όπως αναφέρεται στην έκθεση του Βελγίου [4], η παρατήρηση της αυξημένης αναλογίες κινδύνου σε χαμηλότερες αθροιστικές επίπεδα της ΑΑ που περιέχουν κινέζικα βότανα προϊόντα σε ασθενείς ESRD που καταναλώνουν τα προϊόντα αυτά υποδηλώνει δυνατότητες παθογόνες επιδράσεις σε χαμηλότερες δόσεις, και αυτό είναι ένα θέμα που αξίζει περαιτέρω έρευνα, με πιο μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών αυτών.

Σαράντα πέντε τοις εκατό των περιπτώσεων UTC σε αυτή τη μελέτη ήταν άνω του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος, η οποία είναι παρόμοια με τα ποσοστά που παρατηρήθηκαν στο γενικό πληθυσμό, όπως αναφέρθηκε από το Εθνικό Μητρώο καρκίνου και σε μια προηγούμενη κλινική έκθεση εξετάζει την παθολογία επιβεβαιωμένα ουροποιητικού κρούσματα καρκίνου στην Ταϊβάν [41]. Ωστόσο, τα ποσοστά αυτά είναι πολύ υψηλότερα από εκείνα που σε άλλες χώρες, στις οποίες λιγότερο από το 10% όλων των περιπτώσεων UTC είναι ανώτερο του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος. Σε αυτή τη μελέτη, συνταγή των κινεζικών φυτικών προϊόντων συνδέθηκε με ουροφόρων καρκίνους που σημειώθηκαν σε όλα τα μέρη του ουροποιητικού συστήματος, παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε σε μια πρόσφατη μελέτη περίπτωσης της βελγικής γυναίκες που έλαβαν μοσχεύματα νεφρού για το τελευταίο στάδιο AA νεφροπάθεια, στην οποία 44.7% είχε ανώτερη καρκίνο του ουροποιητικού συστήματος και 39.5% είχε καρκίνο της ουροδόχου κύστης [42]. έτσι υποθέτουμε ότι η ΑΑ προκαλεί ουροφόρων καρκίνων στο ανώτερο ουροποιητικό σύστημα και της ουροδόχου κύστης με περίπου ίση τάση.

Βρήκαμε επίσης μια δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ αναλγητικά και εμφάνισης UTC μεταξύ των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, επιβεβαιώνοντας προηγούμενες εκθέσεις [17 ] – [19]. Δυστυχώς, δεν είχαμε ένα αρκετά μεγάλο μέγεθος δείγματος για να διερευνήσει περαιτέρω το ζήτημα αυτό. Μελλοντικές μελέτες έτσι συνιστάται να συλλέξει περισσότερες περιπτώσεις UTC μεταξύ των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, και να καθορίσει εάν η επίδραση αυτή σχετίζεται με ακεταμινοφαίνη, ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.

Υπάρχουν κάποιοι περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη, ως εξής. Πρώτον, επειδή οι ταυτότητες των ασθενών δεν είχαν αποκτηθούν από τη βάση δεδομένων επιστροφή NHI, εκθέσεις ιστοπαθολογία ήταν διαθέσιμη για να επιβεβαιώσετε τις διαγνώσεις. Ωστόσο, ακριβής διάγνωση του UTC στη βάση δεδομένων NHI βασίζεται στην παθολογία και /ή κυτταρολογία αποδείξεις και έκανε μετά από σοβαρή μελέτη με ιστοπαθολογική απόδειξη στο 95% των καρκίνων της ουροδόχου κύστης και το 91% -92% του ανώτερου καρκίνων του ουροποιητικού συστήματος [43]. Δεύτερον, ήμασταν σε θέση να επικοινωνήσει με τους ασθενείς άμεσα για τη χρήση των βοτάνων, λόγω ανωνυμίας της βάσης δεδομένων? Ως εκ τούτου, θα ήταν σε θέση να αποκλείσει το ενδεχόμενο ότι τα άτομα μπορεί να έχουν ληφθεί πρόσθετα νεφροτοξικούς βότανα ή παράγοντες που δεν είχαν συνταγογραφηθεί. Ωστόσο, η πλήρης κάλυψη και copayment για τις συνταγές είναι καθολικά 50 NT $ (περίπου ίσο με US $ 1.5), η οποία είναι γενικά λιγότερο από το κόστος των βοτάνων που πωλούνται στις αγορές της Ταϊβάν. Επομένως, είναι απίθανο ότι τα άτομα που αγοράζονται βότανα ΑΑ που περιέχουν ή νεφροτοξικών φαρμάκων χωρίς ιατρική συνταγή. Τρίτον, έχουμε, επίσης, δεν μπορεί να επικυρώσει την πραγματική πρόσληψη της ταχθείσας φυτικό προϊόν από τους ασθενείς. Επειδή το 95% της δόσης frequenciesfor κινεζικών φυτικά προϊόντα διαρκούν μόνο μια εβδομάδα [44], ένα μεγάλο αθροιστική δόση δείχνει ότι οι ασθενείς σε μακροχρόνια συνταγές που καταναλώνεται στην πραγματικότητα το συνταγογραφούμενο φάρμακο. Ωστόσο, αν οι ασθενείς δεν λαμβάνουν όλα τα φάρμακα με συνταγή γιατρού, τα ευρήματά μας θα υποτιμά τις επιπτώσεις της ΑΑ που σχετίζονται με κινέζικα βότανα κατανάλωση. Τέταρτον, επειδή τα δεδομένα NHI δεν περιλαμβάνουν το ιστορικό καπνίσματος, δεν θα μπορούσαμε να ελέγξουμε αυτή τη μεταβλητή στα μοντέλα μας. Ωστόσο, επειδή τα ποσοστά καπνίσματος στην Ταϊβάν κατά τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχουν κυμάνθηκε από 47% έως 62% και από 2,3% σε 5,3%, για άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα, οι άνδρες ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου θα πρέπει να αναμένεται να έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης UTC αν το κάπνισμα ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου που συμβάλλουν [45]. Καθώς δεν βρήκαμε κανένα αυξημένο κίνδυνο UTC στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες, τα αποτελέσματά μας δεν φαίνεται να συγχέονται με το κάπνισμα.

Συμπεράσματα

Αυτή η μελέτη διαπιστώνει ότι AA από την κινεζική φυτικά προϊόντα και αναλγητικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης UTC σε ασθενείς ESRD, λόγω αυτών των που έχουν έλθει συνταγογραφηθεί χαμηλές δόσεις Mu-Tong. Οι γραμμικές σχέσεις δόσης-απόκρισης που βρέθηκαν σε αυτό το έργο μπορεί να είναι χρήσιμη στην εξέταση της πλήρους απαγόρευσης ή καθορισμό ορίων για την κατανάλωση των φυτικών προϊόντων μεταξύ των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και /ή χρόνια νεφρική νόσο. Οι περισσότερες μελέτες για να εξετάσει τις πιθανές καρκινογόνες επιπτώσεις των αναλγητικών σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και /ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, η τακτική παρακολούθηση προσυμπτωματικού ελέγχου για UC σε ασθενείς ESRD που έχουν καταναλώσει AA που σχετίζονται με κινέζικα βότανα προϊόντα είναι επίσης απαραίτητη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Τα εμπορικά ονόματα των 45 είδη μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα στη βάση δεδομένων επιστροφή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0105218.s001

(DOCX)