Αφηρημένο

Είναι καθιερωμένη ότι η ανώμαλη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση διακόπτοντας μια ποικιλία φυσιολογικών διεργασιών όπως την ανάπτυξη των κυττάρων, μεταγωγή σήματος και κυτταρική κινητικότητα. Επιπλέον, αύξηση του αριθμού των παραλλαγών φωσφορυλίωσης σχετίζονται έχουν ταυτοποιηθεί σε σχέση με καρκίνους. ADD1 (α-adducin), ένα ευέλικτο πρωτεΐνη εκφράζεται παντού σε ευκαρυωτικά, ασκεί σημαντική επίδραση στην κυτταροσκελετό μεμβράνη, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και της επικοινωνίας κυττάρου-κυττάρου. Πρόσφατα, μια παραλλαγή εσφαλμένου νοήματος στο κωδικόνιο του site φωσφορυλίωσης ADD 1, το rs4963 (Ser586Cys), αναφέρθηκε για την τροποποίηση του κινδύνου μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο. Για να διερευνήσουν το ρόλο του

ADD 1

-rs4963 σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με συνολικά 1054 περιπτώσεις CRC και 1128 μάρτυρες σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Μετά από προσαρμογή για μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το ποτό, αποδείχθηκε ότι αυτή η παραλλαγή που παρέχει σημαντικά την ευαισθησία στην CRC (G έναντι Γ: OR = 1.16, 95% CI = 01.03 έως 01.31, Ρ = 0,016? CG έναντι CC: Ή = 1.25, 95% CI = 1,02 – 1,55, P = 0,036? GG έναντι CC: OR = 1.35, 95% CI = 1,06 – 1,72, P = 0,015). Ερευνήσαμε περαιτέρω την αλληλεπίδραση του

ADD 1

-rs4963 με το κάπνισμα ή την κατανάλωση έκθεσης, αλλά δεν βρήκε κανένα σημαντικό αποτέλεσμα. Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη αναφορά της συσχέτισης μεταξύ της

ADD 1

και τον κίνδυνο CRC, προώθηση της γνώσης μας για τη γενετική της CRC

Παράθεση:. Shen Ν, Liu C, Li J, Chen X, Yang Υ, Zhu Y, et al. (2015) Μια φωσφορυλίωση που σχετίζονται με παραλλαγή

ADD 1

-rs4963 Τροποποιεί τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (3): e0121485. doi: 10.1371 /journal.pone.0121485

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Yifeng Zhou, Ιατρικό Κολέγιο του Πανεπιστημίου Soochow, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 9 του Δεκέμβρη 2014? Αποδεκτές: 2 του Φεβρουαρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 27 Μαρτίου 2015

Copyright: © 2015 Shen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα για την υποστήριξη του Top-notch Νέοι Επαγγελματίες, Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας NSFC-81001275, 81171878, 81222038? το Ίδρυμα Φωκ Ying Tung για Νέους Εκπαιδευτικοί στα Ανώτατα Εκπαιδευτικά Ιδρύματα της Κίνας-131038 και το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών του Hubei-2012FFA011 επιπλωμένα υποστήριξη για XM. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC), που αντιπροσωπεύουν περίπου το 10% της παγκόσμιας συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, κατέχει την τέταρτη θέση μεταξύ των ανθρώπινων καρκίνων σε όλο τον κόσμο [1,2]. Στην Κίνα, εκτιμάται ότι περίπου 253.000 νέες περιπτώσεις εμφανίζονται ετησίως, αντιπροσωπεύοντας μια ανοδική τάση αυτά τα χρόνια [1,3]. Αρκετοί παράγοντες κινδύνου για το περιβάλλον έχει αναφερθεί να σχετίζεται με CRC [4-7], όπως το κάπνισμα, το ποτό και την παχυσαρκία. Ωστόσο, μόνο λίγα άτομα που έχουν εκτεθεί τελικά αναπτύσσουν CRC, και υπάρχει οικογενειακή συνάθροιση [8], πράγμα που σημαίνει ότι οι γενετικές συνιστώσες έχουν επίσης σημαντικό ρόλο στην CRC κινδύνου.

Οι πρόσφατες εκρήξεις των ερευνών υποψήφιων γονιδίων και μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο (GWAS) έχουν προωθήσει σημαντικά την κατανόηση των γενετικών συνιστωσών του CRC και εντόπισε αρκετούς τόπους σε όλη την ολόκληρο το γονιδίωμα, αλλά αυτά τα ευρήματα μπορούν να εξηγήσουν μόνο ένα τμήμα της ευαισθησίας. Κατά συνέπεια, υπάρχει μία ανάγκη να προσδιοριστούν περισσότερες δυνατότητες παραλλαγών για να γεμίσει τα κενά του CRC γενετική αρχιτεκτονικής. φωσφορυλίωση πρωτεΐνη είναι ένα από τα πιο σημαντικά μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις υφιστάμενων πανταχού σε ευκαρυωτικά? ρυθμίζει σχεδόν το 30% του συνόλου των κυτταρικών πρωτεϊνών και παίζει ουσιαστικό ρόλο σε πολλές φυσιολογικές διεργασίες, όπως μεταγωγή σήματος, το μεταβολισμό της ενέργειας και την κυτταρική πλαστικότητα [9-11]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η μη φυσιολογική φωσφορυλίωση σχετίζεται με πολύπλοκες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος [12-14]. Επιπλέον, η αύξηση της λειτουργικής παρατηρήσεις πειράματα έχουν δείξει ότι η μη συνώνυμες ενιαίας πυρηνικής πολυμορφισμούς (nsSNPs) θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα ρόλο στην ογκογένεση με άμεσο ή έμμεσο επηρεασμό της φωσφορυλίωσης πρωτεΐνης [15-19]. Για παράδειγμα, Luna, et al. διαπίστωσε ότι η

hOGG1

Ser326Cys πολυμορφισμός (rs1052133) θα μπορούσε να διαταράξει την πυρηνισκικό εντοπισμό αυτής της πρωτεΐνης, αλλάζοντας την κατάσταση φωσφορυλίωσης της στον κυτταρικό κύκλο? Αυτή η λειτουργική παραλλαγή έχει αναφερθεί να τροποποιήσει τον κίνδυνο μιας ποικιλίας καρκίνων [15]. Πιο πρόσφατα, Chellappa, et al. διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ Src κινάσης και HNF4α σε ανθρώπινο καρκίνο του παχέος εντέρου και διαπίστωσε επίσης ότι τρεις λειτουργικές παραλλαγές φιλοξενούνται σε HNF4α (rs6093980, rs6031602 και rs1063239) θα μπορούσε να αυξήσει τη φωσφορυλίωση από Src κινάση και μειώνουν τη σταθερότητα της πρωτεΐνης HNF4α [19]. Όλη αυτή η συσσωρευμένη στοιχεία δείχνουν έντονα ότι παραλλαγές φωσφορυλίωση σχετίζονται θα μπορούσε να επηρεάσει την παθογένεια και θα μπορούσε να είναι ένα καλό σημείο κοπής να διερευνήσει τις πιθανές παραλλαγές συνάφεια της CRC κινδύνου.

Adducin, που αποτελείται από α- με β- ή γ-υπομονάδες , είναι μία πρωτεΐνη δεσμεύσεως της ακτίνης που παίζει κρίσιμο ρόλο στη συναρμολόγηση του κυτταροσκελετού μεμβράνης και προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου. Η δραστικότητα αυτής της πρωτεΐνης ρυθμίζεται από φωσφορυλίωση μέσω αρκετών κλασική κινάσες όπως την πρωτεϊνική κινάση Α (ΡΚΑ), πρωτεϊνική κινάση C (PKC) και κινάση Src [20,21]. Το ουσιώδες συστατικό, α- adducin, κωδικοποιείται από το

ADD1

γονίδιο και εκφράζεται παντού. Το 2003, Bowen, et al. ανέφεραν ότι η έκφραση του

ADD1

ήταν ρυθμισμένη σε όγκους και συνοδεύεται από αυξημένη έκφραση του Κί67, συνδέοντας αυτή την πρωτεΐνη με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων [22]. Στη συνέχεια, Chen, et al. Βρέθηκε ότι η εξάντληση των α- adducin θα μπορούσε να επηρεάσει διασταυρώσεις κυττάρου-κυττάρου και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [23]. Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι φωσφορυλιωμένη ADD 1 ασκείται επίσης μια σημαντική λειτουργία κατά τη διάρκεια της μίτωσης [24].

Είναι ενδιαφέρον, Wang, et al. έχουν πρόσφατα συνδυασμένα δεδομένα από τις βάσεις δεδομένων PhosphoSitePlus και dbSNP για διαλογή παραλλαγών φωσφορυλίωση σχετίζεται σε όλον τον

ADD1

γονιδιακή περιοχή, και έχουν εντοπιστεί μόνο μία παραλλαγή εσφαλμένου νοήματος με μικρές συχνότητα αλληλόμορφου (MAF) μεγαλύτερη από 0.05 στο Κινέζων Χαν του πληθυσμού, δηλαδή, rs4963 (Ser586Cys) [25]. Αυτή η C /G παραλλαγή παράγει το υποκατάσταση αμινοξέος κυστεΐνη για σερίνη στο κωδικόνιο 586, και η φωσφοσερίνη έχει ανιχνευθεί από προηγούμενες μελέτες [26,27]. Wang, et al. πραγματοποιήθηκε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με 1998 περιπτώσεις και τους ελέγχους του 2008 και διαπίστωσε ότι

ADD 1

-rs4963 (MAF = 0,496) μπορεί να σχετίζεται με την ευαισθησία σε μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο (CG έναντι CC: OR = 1.24, 95 % CI = 1,06 – 1,46,

P

= 0,008? GG έναντι CC: OR = 1,49, 95% CI = 1,25 – 1,78,

P

& lt? 0.001) [25]. Πληροφοριακά, υποθέσαμε ότι

ADD 1

-rs4963 θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στη CRC κίνδυνο επηρεάζοντας την φωσφορυλίωση της ADD 1. Ως εκ τούτου, μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων συμπεριλαμβανομένων των 2182 ατόμων διεξήχθη σε ένα κινεζικό πληθυσμό να εξετάσει την υπόθεση αυτή.

Υλικά και Μέθοδοι

Τα άτομα της μελέτης

Αυτή η μελέτη ασθενών-μαρτύρων που προσλαμβάνονται 1054 πρωτοβάθμια ασθενείς CRC και 1128 χωρίς καρκίνο ελέγχους. Όλα αυτά τα θέματα ήταν άσχετα Κινέζων Χαν. Περιπτώσεις παθολογικά επιβεβαιωθεί και διαδοχικά προσλαμβάνονται μεταξύ Ιουνίου 2009 και Φεβρουαρίου 2013 από Νοσοκομείο Tongji σε Wuhan, κεντρική Κίνα. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν ιστορικό οποιουδήποτε άλλου καρκίνου ή όγκου εξαιρέθηκαν. Έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από τους ανθρώπους που συμμετείχαν στις εξετάσεις υγείας στην περιοχή Γουχάν κατά την ίδια περίοδο κατά την οποία είχαν προσληφθεί περιπτώσεις. Ένα μέρος αυτών των ελέγχων έχουν περιγραφεί σε προηγούμενες μελέτες μας [28-32]. Τα inclusive κριτήρια για τους ελέγχους ήταν ότι τα άτομα θα πρέπει να είναι χωρίς καρκίνο και η συχνότητα ταιριάζει στις περιπτώσεις κατά ηλικία (± 5 ετών) και των δύο φύλων. Κατά τη διάρκεια της πρόσληψης, τα δείγματα αίματος και δημογραφικά στοιχεία ελήφθησαν από κάθε συμμετέχοντα μετά αυτός /αυτή υπέγραψε ενημερωμένη συγκατάθεση εθελοντικά. Ορισμοί των ανοιγμάτων το κάπνισμα και το ποτό ήταν λεπτομερώς προηγουμένως [28]. Η μελέτη μας διεξήχθη με την έγκριση των θεσμικών πίνακες ελέγχου του Tongji Medical College από Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας.

δοκιμασία Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από το αντιπηκτικό περιφερικό αίμα του κάθε γνωστικού αντικειμένου χρησιμοποιώντας RelaxGene Σύστημα DNA του αίματος (TIANGEN, Πεκίνο, Κίνα).

ADD 1

-rs4963 ήταν γονότυπου με τη δοκιμασία TaqMan SNP Γονοτυπικές (τεχνολογίες ζωής, Carlsbad, Καλιφόρνια) μέσω 7900HT Fast Real-Time PCR System (τεχνολογίες ζωής, Carlsbad, Καλιφόρνια) .Negative ελέγχους και 5% διπλότυπα ελέγχθηκαν για τον έλεγχο της ποιότητας. Σε αυτή τη μελέτη, το ποσοστό σύμπτωση των διπλών ήταν 100%. Ο συντελεστής προσδιορισμού του γονότυπου για

ADD 1

-rs4963 ήταν 98,4%.

Η στατιστική ανάλυση

Μια καλοσύνη-of-fit χ

2 τεστ χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει το Hardy -Weinberg ισορροπίας (HWE) για τον γονότυπο του

ADD 1

-rs4963 σε ελέγχους (

P

= 0,808). Οι διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αξιολογήθηκαν από τον ανεξάρτητο t-test ή χ Pearson ‘s

2 τεστ στην κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών. Η ένωση του

ADD 1

-rs4963 με CRC κινδύνου υπολογίστηκε με την αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI), με τη χρήση ανάλυσης άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης (LR) με ή χωρίς διόρθωση για το φύλο , την ηλικία, το κάπνισμα και το ποτό. Το δυναμικό γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπίδραση μεταξύ

ADD 1

-rs4963 και το κάπνισμα ή το αλκοόλ εκτιμήθηκε από το γονότυπο το κάπνισμα ή γονότυπο-πόσιμο συνδυασμένο αποτέλεσμα και τη διάρκεια πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση. Ένα δύο όψεων

P

& lt? 0,05 χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο στατιστικής σημασίας. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με PASW Statistics 18.0 (IBM Corporation, New York). Επιπλέον, μια δύναμη μελέτη των 0,94 εκτιμήθηκε μέσω v3.0 ισχύος [33,34] για να ανιχνεύσει μια Ή 1,35 δεδομένο το μέγεθος του δείγματος μας.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη

Ένα σύνολο των 1054 υποθέσεων CRC και 1128 χωρίς καρκίνο έλεγχοι που περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων, καθώς και τα χαρακτηριστικά τους καταδεικνύεται στον πίνακα 1. Εμείς δεν τήρησε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων ως προς την ηλικία (

P

= 0,388), το φύλο (

P

= 0.576) ή το κάπνισμα κατάσταση (

P

= 0,201). Ωστόσο, σημαντικά περισσότεροι πότες παρατηρήθηκαν μεταξύ των περιπτώσεων από ό, τι μεταξύ των μαρτύρων (33,2% έναντι 28,3%,

P

= 0,013).

Η

Σύνδεσης μεταξύ

ADD 1

-rs4963 και CRC

κινδύνου

Ο σύλλογος αναλύσεις

ADD 1

-rs4963 με CRC κινδύνου συνοψίζονται στον πίνακα 2. Η συχνότητα αλληλόμορφο διέφεραν σημαντικά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (

P

= 0,011). Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα φαίνεται επίσης για τη διανομή γονότυπο (

P

= 0,028). Μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το ποτό, αυξημένος κίνδυνος της CRC ήταν στατιστικά που σχετίζονται με CG (OR = 1,25, 95% CI = 1,02 – 1,55,

P

= 0.036) και GG γονότυπο (OR = 1.35, 95% CI = 1,06 – 1,72,

P

= 0,015) σε σύγκριση με το CC γονότυπο. Στο κυρίαρχο μοντέλο, CG και GG άτομα έδειξε 1,28 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από ό, τι τα άτομα CC με βάση την πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής (OR = 1,28, 95% CI = 1,05 – 1,57,

P

= 0,014). Επιπλέον, το αλληλόμορφο G αποδειχθεί πιο ευαισθησία σε CRC, με μια προσαρμογή OR 1,16 (95% CI = 01.03 έως 01.31,

P

= 0,016), σύμφωνα με το μοντέλο πρόσθετο.

Η

Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί η αλληλεπίδραση αναλύει μεταξύ

ADD 1

-rs4963 και το κάπνισμα ή το πόσιμο έκθεσης, αλλά δεν βρήκε κανένα σημαντικό αποτέλεσμα (Πίνακας 3).

Η

Συζήτηση

μας έρευνας που αναφέρονται εδώ βασίζεται σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων που εκτελούνται με συνολικά 1054 περιπτώσεις CRC και 1128 μάρτυρες για να εξερευνήσετε τη σύνδεση των

ADD 1

-rs4963 με ευαισθησία σε CRC σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι το αλληλόμορφο G αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο CRC σε σύγκριση με το αλληλόμορφο C για αυτή την παραλλαγή. Προηγούμενη έρευνα έχει επίσης δείξει επανειλημμένως ότι το αλληλόμορφο G είναι το αλληλόμορφο κινδύνου που συνδέεται με μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο [25]. Για το καλύτερο της γνώσης μας, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη αναφορά μιας σχέσης μεταξύ

ADD 1

και τον κίνδυνο CRC.

φωσφορυλίωση πρωτεΐνη που απαντάται συνήθως σε σερίνη, θρεονίνη και τυροσίνης, αποδεικνύεται η λειτουργία ή δραστηριότητα πολλών πρωτεϊνών και να σβήνουν, επιτρέποντας τον έλεγχο επίδραση των κυτταρικών διεργασιών ζωής, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης, διαφοροποίησης και απόπτωσης. Η σημαντική αύξηση των μελετών στο γονιδιωματικό εποχή είχε ως αποτέλεσμα την ταυτοποίηση πολλών nsSNPs απέναντι στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Αν και αντιπροσωπεύουν ένα πολύ μικρό ποσοστό των γνωστών ανθρώπινων παραλλαγών (& lt? 1%), οι εν λόγω nsSNPs θα μπορούσαν να αλλάξουν τα αμινοξέα, επηρεάζουν μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, και να επηρεάσουν τη σταθερότητα και την λειτουργία των πρωτεϊνών, παίζοντας έτσι έναν ρόλο στην παθογένεση των πολύπλοκων ασθένειες. Το 2006, Erxleben, et al. πρότεινε για πρώτη φορά «phosphorylopathy» για να περιγράψει τις ανθρώπινες παραλλαγές που συμβάλλουν στην πρωτεΐνη φωσφορυλίωσης παρεκκλίνουσα [35]. Αργότερα, Yang, et al. αναφερθεί 64 γνωστές ασθένειες που σχετίζονται με θέσεις φωσφορυλίωσης από την ενσωμάτωση πληροφοριών σχετικά με nsSNPs από dbSNP με πληροφορίες για θέσεις φωσφορυλίωσης από πειραματικά δεδομένα [36]. Ryu, et al. πραγματοποιείται μια πρόβλεψη γονιδιώματος πάνω από γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν θέσεις φωσφορυλίωσης ή κινάσες [37]. Πρόσφατα, Ren, et al. αναπτύξει τη βάση δεδομένων PhosSNP για να βοηθήσει τους ερευνητές οθόνη σημαντικό nsSNPs επηρεάζει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης [38]. Εκτός από τα ευρήματα in silico, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες έχουν επίσης εντοπιστεί αύξηση του αριθμού των παραλλαγών φωσφορυλίωσης που σχετίζονται εμπλέκονται στην ογκογένεση, συμπεριλαμβανομένων CRC [15-19,25]. Παραλλαγές περιλαμβάνουν φωσφορυλίωση πρωτεΐνης έχουν προσελκύσει αυξανόμενη προσοχή.

ADD1

, που βρίσκεται στο 4p16.3, κωδικοποιεί α- adducin, η οποία εκφράζεται παντού σε μία ποικιλία ιστών και η οποία είναι ένα σημαντικό συστατικό του κυτταροσκελετού μεμβράνης, τροποποιώντας την κυτταρική μίτωση, πρόσφυση, και την επικοινωνία [20-24]. Είναι γνωστό ότι η φωσφορυλίωση παίζει ένα ρόλο κλειδί στη ρύθμιση της λειτουργίας αυτής της πρωτεΐνης. Για παράδειγμα, η φωσφορυλίωση του Ser716 της ADD 1 έχει βρεθεί ότι καταστέλλουν importin α να συνδεθούν με το σήμα πυρηνικού εντοπισμού (NLS) του α-adducin, ως εκ τούτου, φυσιολογικά εμποδίζει την πυρηνική μετατόπιση της πρωτεΐνης αυτής? Ωστόσο, η μεταλλαγμένη Ser716Ala συσσωρευτεί κυρίως στον πυρήνα και σπάνια εξάγονται στο κυτταρόπλασμα για να συμμετάσχουν στο σχηματισμό συμφύσεων, επηρεάζοντας έτσι την επικοινωνία κυττάρου-κυττάρου [23]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι

ADD 1

πιθανώς παίζει ρόλο σε όγκους [22-24]. Ειδικά, Wang, et al. ανέφερε μια συσχέτιση της

ADD 1

-rs4963 (Ser586Cys) με τον κίνδυνο της μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο [25]. Η

ADD 1

-rs4963 C αλληλόμορφο είναι στο κωδικόνιο TCT που κωδικοποιεί σερίνη, ενώ το αλληλόμορφο G είναι στο κωδικόνιο TGT κωδικοποιεί κυστεΐνη. Αρκετές μελέτες έχουν εντοπίσει το φωσφοσερίνης στο κωδικόνιο 586 του ADD 1 [26,27]. Όταν συμβεί η μετάλλαξη C → G, το υπόλειμμα σερίνης θα αλλάξει σε ένα υπόλειμμα κυστεΐνης, και αυτή η περιοχή δεν μπορεί να φωσφορυλιωθεί λόγω έλλειψης ομάδες υδροξυλίου. Επιπλέον, αυτή η παραλλαγή ανήκει στο ΟΟΟΗ-τερματική ουρά του α- adducin (αμινοξύ 430-737), η οποία είναι μια περιοχή συχνά ρυθμίζονται από κινάσες [23,24]. Έτσι, πιθανολογείται ότι το αλληλόμορφο κινδύνου G του

ADD 1

-rs4963 μπορεί να επηρεάσει τη φωσφορυλίωση της α- adducin και στη συνέχεια να διαταράξει τη δραστηριότητά της, συμπεριλαμβανομένων του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της επικοινωνίας, επηρεάζοντας έτσι την ανάπτυξη της CRC.

Αρκετές οι περιορισμοί θα πρέπει να αναγνωριστεί εδώ. Πρώτον, μόνο μία παραλλαγή σε ή κοντά σε

ADD 1

γονίδιο γονότυπος στη μελέτη μας. Αυτό ήταν επειδή

ADD 1

-rs4963, βρίσκεται σε πειραματικά επαληθεύονται θέση φωσφορυλίωσης, ήταν ο μοναδικός υποψήφιος παραλλαγή προσδιορίζονται από Wang, et al. συνδυάζοντας στοιχεία από τις PhosphoSitePlus και dbSNP βάσεων δεδομένων [25]. Συμφωνήσαμε ότι θα ήταν ενδιαφέρον να αξιολογήσει άλλες παραλλαγές μέσα ή κοντά στην

ADD 1

γονίδιο, το οποίο βοήθησε να καθορίσει αν αυτή η παραλλαγή ήταν «πραγματική» ένα στην περιοχή αυτή σχετίζεται με CRC. Εμείς θα προσπαθήσουμε να διερευνήσουμε σε μελλοντικές μελέτες μας. Δεύτερον, αυτό ήταν μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων. Η αναδρομική παρατήρησης σχεδιασμός οδηγεί αναπόφευκτα σε δύο κύριους τύπους προκατάληψη, το ένα είναι μεροληψία της επιλογής οφείλεται σε μη-τυχαία, και η άλλη είναι οι πληροφορίες προκατάληψη, όπως η προκατάληψη ανάκληση. Έτσι, οι συμμετέχοντες μας δεν θα μπορούσε να είναι απολύτως αντιπροσωπευτικά του συνόλου του πληθυσμού. Τρίτον, τα στοιχεία για ορισμένους άλλους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων οικογενειακό ιστορικό, η παχυσαρκία και η ελκώδης κολίτιδα δεν ήταν πλήρως συγκεντρώθηκαν κατά την έρευνα, με αποτέλεσμα οι ΕΑΠ της CRC κίνδυνος δεν θα μπορούσε να προσαρμοστεί κατάλληλα για να εκτιμηθεί η επίδραση του κινδύνου της

ADD 1

-rs4963. Επιπλέον,

ADD 1

-rs4963 δεν βρισκόταν σε τόπους ευαισθησία που προσδιορίζονται από CRC GWAS. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι τα δεδομένα GWAS απαιτούν αυστηρότερες επίπεδο σημαντικότητας (

P

& lt? 5 × 10

-8) για την ανάλυση, έτσι συνήθως αφήνοντας έξω πολλές πιθανές θέσεις ευαισθησίας. Δυστυχώς, δεν μπορέσαμε να πάρει τα αρχικά δεδομένα CRC GWAS για περαιτέρω εξέταση. Κατανοούμε πλήρως τους περιορισμούς μας και οι περισσότερες μελέτες ήθελε να ελέγξει τα αποτελέσματά μας.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη επισημαίνεται ότι η παραλλαγή φωσφορυλίωση που σχετίζονται με

ADD 1

-rs4963 θα μπορούσε να προσδώσει CRC κίνδυνο. Αυτό το εύρημα περαιτέρω προκαταβολές κατανόηση της γενετικής αυτής ασθένειας. Ανεξάρτητες μελέτες αντιγραφής και πειράματα σε λειτουργική βιολογία εξακολουθούν να χρειάζονται για την επαλήθευση αποτέλεσμα μας και την περαιτέρω διερεύνηση του μηχανισμού που διέπουν τη σύνδεση.