Αφηρημένο

Η ασυλία και φλεγμονώδεις μονοπάτια είναι σημαντικά για τη γένεση της μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος (NMSC). Λειτουργική γενετική παραλλαγή σε ανοσορυθμιστές έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει αιτιολογία της νόσου. Ερευνήσαμε συσχετίσεις μεταξύ κοινές παραλλαγές σε δύο βασικούς ρυθμιστές,

MIR146A

και

RNASEL

, και τη σχέση τους με NMSCs. Χρησιμοποιώντας ένα μεγάλο μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό των βασικών κυττάρων (BCC) και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC), μελετήθηκε η επίδραση του

MIR146A

SNP rs2910164 σχετικά με τον κίνδυνο του καρκίνου, και την αλληλεπίδραση με ένα SNP σε μία από τις υποθετικό τους στόχους της (

RNASEL

, rs486907). Για να εξεταστούν οι συσχετίσεις μεταξύ γονοτύπου και BCC και SCC, αναλογίες πιθανοτήτων εμφάνισης (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν με τη χρήση άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, αντιπροσωπεύοντας πολλούς παράγοντες σύγχυσης. Εμείς δεν τήρησε μια συνολική αλλαγή στις αναλογίες αποδόσεις για SCC ή BCC μεταξύ των ατόμων που μεταφέρουν είτε του

RNASEL

ή

MIR146A

των παραλλαγών σε σύγκριση με εκείνους που είχαν άγριου τύπου σε αυτούς τους τόπους. Ωστόσο, υπήρχε ένα φύλο συγκεκριμένη σχέση μεταξύ BCC και

MIR146A

στις γυναίκες (ή

GC = 0,73, [95% CI = 0,52 – 1,03]? Ή

CC = 0,29, [95 % CI = 0,14 – 0,61], p-τάση & lt? 0.001), και τη μείωση του κινδύνου, αν και όχι στατιστικά σημαντική, που συνδέονται με την

RNASEL

και SCC στους άνδρες (ή

AG = 0,88, [95 % CI = 0,65 – 1,19]? Ή

ΑΑ = 0,68, [95% CI = 0,43 – 1,08], p-τάση = 0,10). Ακόμη πιο εντυπωσιακό ήταν η ισχυρή αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο γονιδίων. Μεταξύ των ατόμων που φέρουν την παραλλαγή αλληλόμορφα των δύο rs2910164 και rs486907, παρατηρήσαμε αντίστροφη σχέση με την SCC (ή

SCC = 0,56, [95% CI = 0,38 – 0,81], p-αλληλεπίδρασης = 0,012) και BCC (ή

BCC = 0,57, [95% CI = 0,40 – 0,80], p-αλληλεπίδρασης = 0,005). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η γενετική παραλλαγή στο ανοσοποιητικό και φλεγμονώδεις ρυθμιστές μπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία στην NMSC, και τα νέα αλληλεπίδραση SNP-SNP για ένα microRNA και το στόχο της. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι RNASEL, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στον κύκλο εργασιών του RNA, ελέγχεται από miR-146a και μπορεί να είναι σημαντική για NMSC αιτιολογία

Παράθεση:. Farzan SF, Karagas MR, Christensen π.Χ., Li Ζ, Kuriger JK, Nelson HH, et al. (2014)

RNASEL

και

MIR146A

SNP-SNP Αλληλεπίδραση ως Ευαισθησία Factor για μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος. PLoS ONE 9 (4): e93602. doi: 10.1371 /journal.pone.0093602

Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, Ινδία

Ελήφθη: 7 του Νοέμβρη του 2013? Αποδεκτές: 6 Μάρτη 2014? Δημοσιεύθηκε: 3 Απριλίου, 2014

Copyright: © 2014 Farzan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από ΝΙΗ R01 CA82354, ΝΙΗ R01 CA057494, ΝΙΗ R25 CA134286, και NCI R21 CA175553. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου του δέρματος μη-μελανώματος (NMSC) είναι η πιο διαδεδομένη κακοήθεια στις ΗΠΑ, ξεπερνώντας όλους τους άλλους καρκίνους σε συνδυασμό με περίπου 2 εκατομμύρια νέες διαγνώσεις κάθε χρόνο [1], [2]. Συχνότητα των NMSC, οι οποίες περιλαμβάνουν βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκινώματα πλακωδών κυττάρων (SCC), συνέχισε να αυξάνεται. Τόσο η BCC και SCC είναι σχετικά θεραπεύσιμη και έχουν χαμηλά ποσοστά θνησιμότητας, αλλά NMSCs μπορεί να έχουν υψηλά ποσοστά υποτροπής και μπορεί να προκαλέσει σημαντική παραμόρφωση, ιδιαίτερα στο κεφάλι και το λαιμό περιοχές όπου εμφανίζονται συχνά [2] – [4]. Ενώ BCC και SCC τόσο προκύπτουν από κερατινοκύτταρα ή προδρόμων τους, υπάρχουν βασικές διαφορές στη συχνότητα και την αιτιολογία τους. BCC τείνει να είναι πιο συχνές και πιστεύεται ότι προκύπτουν

de novo

, ενώ SCC αναπτύσσεται σε μια πολλαπλών βημάτων προόδου από προκαρκινικές αλλοιώσεις πρόδρομος για πιο επιθετική δέρμα όγκους πάροδο του χρόνου [2] – [4]. SCC εμφανίζεται επίσης να είναι πιο στενά με την έκθεση στον ήλιο αθροιστική διάρκεια ζωής και έχει μια μεγαλύτερη ικανότητα να κάνουν μετάσταση [5]. NMSCs γενικά δεν περιλαμβάνονται στα μητρώα του καρκίνου, κάνοντας μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες προκλητική.

Αν και το υπεριώδες φως της έκθεσης και την ευαισθησία του δέρματος είναι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη NMSC, φλεγμονή και ανοσία είναι επίσης βασικά στοιχεία της NMSC αιτιολογίας. Ανοσοκατασταλμένα άτομα τείνουν να έχουν πολύ υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης NMSC από ανοσοεπαρκή άτομα, όπως αποδεικνύεται από 65- έως 250-φορές αυξημένα ποσοστά εμφάνισης των SCC και 10 έως 16 φορές αυξημένα ποσοστά εμφάνισης της BCC σε λήπτες μεταμόσχευσης οργάνων που συνήθως αντιμετωπίζονται με ανοσοκατασταλτικά παράγοντες για την πρόληψη της απόρριψης οργάνων, καθώς και μια πιο μέτρια αύξηση του NMSC συχνότητα μεταξύ των ατόμων χρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή [6] – [9]. Περαιτέρω, imiquimod, μια τοπική κρέμα που θεωρείται για να προκαλέσει μια τοπική ανοσολογική απόκριση, ήταν μια επιτυχημένη θεραπεία για NMSC και προκαρκινικών βλαβών του δέρματος [10]. Δεδομένου ότι η λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος έχει στενά συνδεδεμένη με την ανάπτυξη NMSC, είναι πιθανό ότι η γενετική παραλλαγή στο κλειδί του ανοσοποιητικού ρυθμιστικών μηχανισμών επιπτώσεις ευαισθησία σε αυτές τις διαδεδομένες κακοήθειες.

MiR-146a είναι ένα microRNA (miRNA) που παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην αιτιολογία NMSCs, καθώς είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής των φλεγμονωδών ανοσοαποκρίσεων, συντονίζοντας μυελοειδή και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων να επηρεάσουν τις πτυχές τόσο της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας [11]. MiRNAs είναι μικρή, μη-κωδικοποίησης RNAs που καταστέλλουν ειδικά mRNA στόχου με τη δέσμευση ατελώς με αλληλουχίες συχνά βρίσκεται στο 3′-αμετάφραστες περιοχές (UTR), και έχουν αναδειχθεί ως βασικούς ρυθμιστές της σχεδόν όλες τις κυτταρικές διεργασίες, τόσο φυσιολογικές και παθογόνων. Μετα-μεταγραφική ρύθμιση από miRNAs θεωρείται ότι επηρεάζει την πλειοψηφία των μεταγραφών mRNA και λειτουργικών γενετική παραλλαγή σε miRNAs έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό διαδικασίες ασθενειών, δεδομένου του μεγάλου αριθμού γονιδίων και μονοπατιών στοχεύονται από κάθε miRNA. Ωστόσο, υπάρχουν μόνο λίγα παραδείγματα λειτουργικών πολυμορφισμών στο miRNAs. Μεταξύ αυτών είναι rs2910164 περιέχεται στην προ-miR-146a, το οποίο μειώνει miR-146a αφθονία, με τη σειρά του, για τροποποίηση της κυτταρικής μεταγραφικό και την αύξηση των επιπέδων των στόχων του [12], [13]. rs2910164 μπορεί να παίζει ένα ρόλο σε ορισμένες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, και έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την ευαισθησία σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, και ο καρκίνος του θυρεοειδούς [12], [14] – [16].

MiR-146a έχει 224 πιθανούς στόχους δέσμευσης mRNA, συμπεριλαμβανομένου του γονιδίου ευαισθησίας στον καρκίνο

RNASEL

[17]. Η ριβονουκλεάση L (RNASEL) είναι ιντερφερόνη-ενεργοποιημένη ριβονουκλεάση, που διασπά την κυτταρική και ιικό RNA κατά την ενεργοποίηση. Αυτή η δραστηριότητα είναι κρίσιμης σημασίας για την κυτταρική άμυνα εναντίον ιικής μόλυνσης, περιορίζοντας ιικό πολλαπλασιασμό και διέγερση απόπτωσης σε κύτταρα μολυσμένα, πριν από μια πλήρη ανοσολογική απόκριση [18]. RNASEL διατηρείται σε πολύ χαμηλά επίπεδα στο κύτταρο και η ρύθμισή της είναι ασαφής, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει miRNA καταστολή της μεταγραφής του και τη στόχευση των RNASEL από miRNA, όπως miR-146a, θα χρησιμεύσει για να μειώσει τα επίπεδα του κυτταρικού RNASEL [19], [ ,,,0],20]. Η

RNASEL

rs486907 Arg σε Gln παραλλαγή έχει 3 φορές μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου, η οποία θα μπορούσε να ενισχύσει την ευαισθησία του ιού, μειώνει τον έλεγχο των κυτταρικών επιπέδων RNA, βλάπτει την κυτταρική απόκριση στρες, ή επάγει απόπτωση [21]. Ενώ υπό κανονικές συνθήκες RNASEL έχει κατασταλτική του όγκου και αντι-πολλαπλασιαστική λειτουργίες,

RNASEL

παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της κοινής παραλλαγής rs486907, έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο ενός αριθμού καρκίνων, δηλαδή του προστάτη, του παχέος εντέρου και του καρκίνου του παγκρέατος, και η συνολική κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε άτομα αφρικανικής καταγωγής [21] – [32]

για να εξεταστεί η επίδραση της γενετικής ποικιλότητας στα βασικά συστατικά του ανοσοποιητικού για την ευαισθησία NMSC.. διερευνήσαμε την επίδραση του

MIR146A

SNP rs2910164 για NMSC κινδύνου, και πιθανή αλληλεπίδραση με έναν από τους πιθανούς στόχους του του

RNASEL

(rs486907) ως μέρος ενός μεγάλου πληθυσμού με βάση, ασθενών-μαρτύρων μελέτη της BCC και SCC στο New Hampshire.

υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Όλα τα πρωτόκολλα μελέτης και τα υλικά που έχουν εγκριθεί από το Διοικητικό συμβούλιο αναθεώρηση Dartmouth College Θεσμική (ομοσπονδιακή αριθμός διασφάλισης 00003095). Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη, ενημερωμένη συγκατάθεση κατά τη στιγμή της εγγραφής. Όλες οι διαδικασίες συναίνεσης και υλικά εγκρίθηκαν από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review Dartmouth College, σύμφωνα με την Επιτροπή για την Προστασία των Ανθρωπίνων Θέματα στο Dartmouth College.

Πληθυσμός μελέτης

Τα άτομα της μελέτης περιλαμβάνονται εκείνες που περιγράφονται στο μας προηγούμενες εκθέσεις [33] – [36]. Εν συντομία, για να εντοπίσει περιπτώσεις ζήτησε τη συνεργασία των δερματολόγων και εργαστήρια παθολογίας σε όλη New Hampshire και γειτονικές περιοχές [34]. Νεοδιαγνωσθέντων περιπτώσεις ιστολογικά επιβεβαιωμένου BCC και SCC στο Νιου Χαμσάιρ εντοπίστηκαν από 1 Ιουλίου 1993 έως 30 Ιουνίου 1995 στο αρχικό στάδιο εγγραφής και 1 Ιουλ 1997 έως τις 30 Μαρτίου 2000, στην δεύτερη φάση εγγραφής. Επιλέξιμες θέματα που περιλαμβάνονται κατοίκους New Hampshire ο οποίος, κατά τη στιγμή της διάγνωσης, 1) ήταν μεταξύ 25 και 74 ετών, 2) είχε μια εισηγμένη αριθμό τηλεφώνου και 3) μιλούσε αγγλικά. Οι περιπτώσεις BCC τυχαία δειγματοληψία, προκειμένου να εξασφαλιστεί η αντιπροσωπευτικότητα της ηλικίας, του φύλου, και ανατομικό χώρο για όλα τα BCC που συμβάν στο New Hampshire. Εντοπίσαμε 1084 πιθανούς συμμετέχοντες. Από αυτά caess, ήρθαμε σε επαφή και επιβεβαίωσε την επιλεξιμότητα στο 1036 (96%), εκ των οποίων το 80% συμφώνησε να συμμετάσχει. Τα άτομα με βλάβες των γεννητικών περιοχές αποκλείστηκαν λόγω πιθανό διαφορές στην αιτιολογία.

Οι έλεγχοι ηλικίας 25-64 ετών εντοπίστηκαν από το Στέιτ Ντιπάρτμεντ New Hampshire των αρχείων μεταφοράς και τα άτομα ηλικίας 65-74 ετών ελήφθησαν από τις λίστες εγγραφής από το Κέντρο για Medicaid και Medicare Services. Πιθανοί έλεγχοι ήταν συχνότητας-συμφωνημένα στην ηλικία (25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69 και 70-74 ετών) και των δύο φύλων στη συνδυασμένη κατανομή των ομάδων περίπτωση (περίπου δύο σε μία σχέση στις περιπτώσεις κατά την πρώτη φάση και αναλογία ένα προς ένα στην δεύτερη φάση) [33], [34]. Όπως και με τις περιπτώσεις, οι απαιτούμενες διαδικασίες για να μιλούν αγγλικά και να έχουν μια εισηγμένη αριθμό τηλεφώνου. Για τους σκοπούς του συνέντευξη, οι έλεγχοι τυχαιοποιήθηκαν ημερομηνίες αναφοράς που αντιστοιχεί στις ημερομηνίες διάγνωση των περιπτώσεων ». Από τους 1527 δυνητικούς ελέγχους, 1462 (96%) είχαν επαφή και επιβεβαιώθηκε ως επιλέξιμες, και 1066 (73%) εκείνων που ερωτήθηκαν.

Προσωπική συνέντευξη

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη ολοκληρώθηκε μια δομημένη προσωπική συνέντευξη , συνήθως στα σπίτια τους. Για να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη αναφοράς, δεν είχαμε αποκαλύψει τις συγκεκριμένες υποθέσεις που ενδιαφέρουν είτε τον ερευνητή ή συμμετέχοντα, και δεν ενημερώνει τις συνεντεύξεις του καθεστώτος περίπτωση ελέγχου των συμμετεχόντων. Η συνέντευξη που περιλαμβάνεται κοινωνικο-δημογραφικές πληροφορίες (επίπεδο εκπαίδευσης), η χρήση του καπνού, η παρατεταμένη χρήση των φαρμάκων γλυκοκορτικοειδών (για ένα μήνα ή περισσότερο) και οι λόγοι για τη χρήση, αξιολόγηση των χαρακτηριστικών της μελάγχρωσης και σπίλων, και ζητήματα που σχετίζονται με την ευαισθησία του δέρματος στον ήλιο και την έκθεση στον ήλιο χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο εργαλείο που αναπτύχθηκε για μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων που διεξάγονται στην Αυστραλία [37], [38].

Γονοτυπικές

Έχουμε συλλέξει δείγμα φλεβικού αίματος (20-30 ml) σε σωλήνες με ηπαρίνη και διαχωρίζεται το πλάσμα, τα λευκά αιμοσφαίρια και ερυθρά αιμοσφαίρια με φυγοκέντρηση στις 3000 rpm για 20 λεπτά στους 4 ° C. Τα κύτταρα πλύθηκαν δύο φορές σε αλατούχο διάλυμα, δειγματίστηκε και φυλάχθηκε στους -80 ° C μέχρι την ανάλυση. Κάθε δείγμα επισημαίνονται και να δοθεί ένα μοναδικό αναγνωριστικό που δεν αποκαλύπτουν την κατάσταση περίπτωση ελέγχου του ατόμου. DNA εκχυλίστηκε χρησιμοποιώντας κιτ εκχύλισης Qiagen Genomic DNA (Valencia, CA). Για σκοπούς διασφάλισης της ποιότητας, το 10% του αίματος και της στοματικής δείγματα χρησιμοποιήθηκαν ως ολοκληρωμένα αντίγραφα. Γονοτυπική για το

MIR146A

SNP (rs2910164) έγινε χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία διάκρισης αλληλομόρφων. Η

RNASEL

SNP (rs486907) ήταν γονότυπου στο Πανεπιστήμιο της Μινεσότα Βιοϊατρικής Γονιδιωματική Κέντρο χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom.

Στατιστική Ανάλυση

Είμαστε κατατάσσονται περιπτώσεις ανάλογα με την ιδιότητά τους ως της η ημερομηνία της πρώτης καρκίνο του δέρματος τους διαγνωστεί κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης, ή για τους ελέγχους, από την ημερομηνία αναφοράς τους. Αυτό το σχέδιο υπόκειται ταξινόμηση οδηγεί σε σχετική εκτιμήσεις κινδύνου αναλογίες πυκνότητα επίπτωσης [39]. Εξετάσαμε κίνδυνο τόσο BCC και SCC σύμφωνα με

MIR146A

και

RNASEL

γονότυπους, σε σύγκριση με τον έλεγχο θέματα. Εξετάσαμε τις κύριες επιπτώσεις για κάθε γονότυπο, καθώς και τη στατιστική αλληλεπίδραση μεταξύ των γονότυπων, υπολογίζοντας τις προσαρμοσμένες αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) της SCC και BCC που σχετίζονται με

MIR146A

και

RNASEL

γονότυπους. Σε κάθε μία από αυτές τις αναλύσεις, που χρησιμοποιείται άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, λαμβάνοντας υπόψη πολλούς παράγοντες σύγχυσης [40]. Αυτές οι συμμεταβλητές περιλάμβαναν την ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο (εκτός από τις αναλύσεις στρωματοποιημένη ανά φύλο), το επίπεδο εκπαίδευσης, η ευαισθησία του δέρματος στον ήλιο, και τον αριθμό της ζωής των επώδυνων ηλιακά εγκαύματα. Αναλύσεις SCC περιλαμβάνονται επιπλέον προσαρμογή για το κάπνισμα τσιγάρων 1 χρόνος πριν από την ημερομηνία αναφοράς, όπως το κάπνισμα έχουν βρεθεί να αυξάνουν τον κίνδυνο SCC, αλλά δεν BCC [41]. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Όλα

P

τιμές είναι δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Η μελέτη μας περιελάμβανε 920 περιπτώσεις BCC, 682 περιπτώσεις SCC, και 824 ελέγχους, με τους άνδρες που περιλαμβάνει την πλειοψηφία όλων των ομάδων ( Τραπέζι 1). Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης μας ήταν 61,4 χρόνια. Περισσότερα από τα δύο τρίτα των συμμετεχόντων ήταν νυν ή πρώην καπνιστές (n = 1524), με τις περιπτώσεις BCC πιο πιθανό να είναι μη καπνιστές (p = 0,002) σε σχέση με τους ελέγχους. Περίπου οι μισοί από όλους τους συμμετέχοντες (n = 1164) έδειξε έχουν τρία ή περισσότερα σοβαρά εγκαύματα στη διάρκεια της ζωής τους, με μεγαλύτερο αριθμό των ηλιακών εγκαυμάτων ζωής αναφερθεί μεταξύ των δύο BCC και SCC περιπτώσεις, σε σύγκριση με τους μάρτυρες (BCC: p & lt? 0.001, SCC: p & lt? 0.001). Μεγαλύτερη ευαισθησία του δέρματος, όπως υποδεικνύεται από την τάση να καίγονται, έχει επίσης αναφερθεί πιο συχνά τόσο για BCC (p & lt? 0.001) και SCC (p & lt? 0.001)., Σε σύγκριση με τους μάρτυρες

Η

Κεντρικό Εφέ

Εμείς δοκιμάστηκε για πρώτη φορά τις ανεξάρτητες ενώσεις

RNASEL

(rs486907) και

MIR146A

(rs2910164) με κίνδυνο SCC ή BCC (Πίνακας 2). Περισσότερο από το ήμισυ του συνόλου των συμμετεχόντων πραγματοποιείται τουλάχιστον ένα αντίγραφο του

RNASEL

παραλλαγή A-αλληλόμορφο, ενώ το

MIR146A

παραλλαγή C-αλληλόμορφο ήταν λιγότερο συχνές και να παρουσιάσει σε περίπου το ένα τρίτο των συμμετεχόντων . Εμείς δεν τήρησε μια συνολική αύξηση ή μείωση της ΕΑΠ για SCC ή BCC μεταξύ των ατόμων που μεταφέρουν είτε του

RNASEL

ή

MIR146A

παραλλαγές σε σύγκριση με εκείνους που είχαν άγριου τύπου σε αυτούς τους τόπους. Ωστόσο, σε μια ανάλυση των κυριότερων αποτελεσμάτων στρωματοποιημένη ανά φύλο, οι γυναίκες που έφερε το

MIR146A

παραλλαγή C-αλληλόμορφο είχαν μειωμένο ποσοστό πιθανότητας για BCC (ή

GC = 0,73, [95% CI = 0.52- 1.03]? Ή

CC = 0,29, [95% CI = 0,14 – 0,61], p για τάση & lt? 0.001), αλλά η συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στους άνδρες (Πίνακας 3). Επιπλέον, παρατηρήσαμε κάτω, αλλά όχι στατιστικά σημαντική, αναλογίες αποδόσεις για SCC για τους άνδρες που φέρουν το

RNASEL

αλληλόμορφο παραλλαγή Α- (ή

AG = 0,88, [95% CI = 0,65 – 1,19]? Ή

ΑΑ = 0,68, [95% CI = 0,43 – 1,08], p για τάση = 0,10) σε σύγκριση με τους άνδρες που είχαν άγριου τύπου? αλλά αυτό δεν παρατηρήθηκε στις γυναίκες (Πίνακας 3).

Η

Gene-γονιδίου αλληλεπίδρασης Επιδράσεις

Στη συνέχεια, αξιολόγησε κατά πόσο η παρουσία και των δύο παραλλαγών επηρέασε τον κίνδυνο BCC ή SCC (Πίνακας 4). Μεταξύ των άγριου τύπου για

MIR146A

, εμείς δεν παρατηρούμε μια αλλαγή σε κίνδυνο για τα άτομα που έφερε ένα

RNASEL

παραλλαγή A-αλληλόμορφο (ή

BCC = 1,07, [95% CI = 0,82 – 1,41]? Ή

SCC = 1,02, [95% CI = 0,75 – 1,39]), σε σύγκριση με εκείνους που είχαν άγριου τύπου, ενώ, μεταξύ εκείνων που έφερε ένα

MIR146A

παραλλαγή C -allele, εκείνοι με μια παραλλαγή αλληλόμορφο στο

RNASEL

είχε μειωμένη απόδοση και των δύο BCC (OR = 0,57, [95% CI = 0,40 – 0,80], p αλληλεπίδρασης = 0,005) και SCC (OR = 0,56 , [95% CI = 0,38 – 0,81], p αλληλεπίδρασης = 0,012), σε σύγκριση με εκείνους που είχαν άγριου τύπου για

RNASEL

.

Η

Συζήτηση

στη μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό, περίπτωση ελέγχου μας BCC και SCC, βρήκαμε στοιχεία που αλληλεπιδρούν επιπτώσεις των κοινών παραλλαγές σε δύο γονίδια που εμπλέκονται στην πτυχές της φλεγμονής και της ασυλίας,

RNASEL

και

MIR146A

, σχετικά με τον κίνδυνο της NMSCs. Ενώ καμία από αυτές τις παραλλαγές φάνηκε να επηρεάζει τον κίνδυνο της BCC ή SCC όταν εξετάζονται μεμονωμένα στο σύνολο του πληθυσμού, ενώσεις με βάση το φύλο παρατηρήθηκαν, δηλαδή σημαντική μείωση του κινδύνου της BCC σε γυναίκες που έφερε το

MIR146A

παραλλαγή C- αλληλόμορφο, και μια οριακή μείωση του κινδύνου SCC σε άνδρες που έφερε το

RNASEL

παραλλαγή A-αλληλόμορφο. Αυτό είναι σύμφωνο με την προηγούμενη εργασία μας δείχνει ανοσογενετικό επιπτώσεις του κινδύνου φύλο για NMSCs, η οποία ανέφερε ότι ενώ ο τύπος του δέρματος και τον αριθμό διάρκεια ζωής των ηλιακών εγκαυμάτων ήταν σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για SCC και BCC σε άνδρες και γυναίκες, η σχετική συμβολή των γενετικών παραλλαγών που εμπλέκονται στην UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή με κίνδυνο SCC και BCC διαφέρουν ανάλογα με το φύλο [42], [43].

Η rs486907

RNASEL

παραλλαγή έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου [21], [25] – [32]. Αυτό Arg σε Gln παραλλαγή έχει δειχθεί ότι αναστέλλει διμερισμό RNASEL στην ενεργό μορφή της, με αποτέλεσμα ένα 3-φορές μείωση στη δραστικότητα του ενζύμου που επηρεάζει έντονα την ικανότητα ενδονουκλεάσης του και έτσι προ-αποπτωτική δραστηριότητα του [21]. Ωστόσο, υπάρχουν αντιφάσεις μεταξύ των μελετών όσον αφορά την κατεύθυνση του κινδύνου για rs486907. Μελέτες σποραδικούς καρκίνους του προστάτη έδειξαν ότι η παραλλαγή Α αλληλόμορφο rs486907 μπορεί να σχετίζεται με χαμηλότερη όγκους βαθμού, όπως αξιολογείται με Gleason score [28], [44]. Είναι πιθανό ότι η μείωση της δραστηριότητας που συνδέεται με rs486907 μπορεί να έχει διαφορετικές επιδράσεις σε διάφορα πλαίσια ιστό, συμπεριλαμβανομένων των τύπων όγκων, και όταν βρεθεί σε συνδυασμό με άλλες γενετικές παραλλαγές, όπως

MIR146A

rs2910164.

RNASEL διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ιική κάθαρση και έχει προταθεί ότι η μεταβολή στο

RNASEL

μπορεί να μεταβάλλει τον κίνδυνο της ιογενούς που σχετίζονται με καρκίνους, όπως το κεφάλι και το λαιμό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων και του καρκίνου του τραχήλου, καθώς και μη ιογενείς καρκίνους όπως ο καρκίνος του μαστού [45], [46]. Διαφορές μεταξύ μεγάλων μελετών κληρονομικού καρκίνου του προστάτη δείχνουν ότι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η ιογενής λοίμωξη, μπορεί να διαμορφώνει τον αντίκτυπο της

RNASEL

παραλλαγή στην καρκινογένεση [18]. Πράγματι, ιογενής λοίμωξη με τον ιό ξενοτροπικών που σχετίζονται με ιό λευχαιμίας ποντικού (XMRV) έχει παρατηρηθεί να είναι πιο συχνές σε καρκίνους του προστάτη ατόμων ομόζυγο για το

RNASEL

rs486907 παραλλαγής [47]. Ενώ

RNASEL

μπορεί να είναι ένα πιο γενικό δείκτη κίνδυνο καρκίνου, είναι πιθανό ότι

RNASEL

παραλλαγές θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει την ιική ευαισθησία, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο ανάπτυξης μιας επίμονης λοίμωξης με δυνητικά ογκογόνων ιών όπως ως ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Όπως δερματικές HPVs έχουν προηγουμένως συνδέονται με την εμφάνιση της SCC, μια μελλοντική περιοχή της έρευνας ήταν να εξετάσει τη σχέση αυτή, σύμφωνα με

RNASEL

γονότυπους στον πληθυσμό μελέτη μας [48] – [51].

Το ανοσοποιητικό σύστημα επιβάλλει αυστηρές ρυθμίσεις ελέγχου multi-level μετά τις απαντήσεις της στις παθογόνο και miR-146a διαδραματίζει καίριο ρόλο στη διαμόρφωση αυτών των λειτουργιών. Ενώ η φλεγμονώδης απόκριση είναι ουσιώδης για την εκκαθάριση παθογόνο μόλυνση, θα πρέπει να ρυθμίζονται-ένα σφικτά ρόλο που πληρούται εν μέρει από miR-146a σε απόκριση στην ενεργοποίηση TLR4 [52]. Όπως καταδεικνύεται στο

MIR146A

knockout ποντίκια, οι επιπτώσεις miR-146a τόσο έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία, με την απώλεια του miR-146a που οδηγεί σε υπερ-απόκριση σε LPS πρόκληση, έναν ενεργοποιημένο φαινότυπο των Τ-κυττάρων, μια υπεραφθονία των προ- φλεγμονωδών κυτοκινών, και τελικά να αιμοποιητικών κακοήθειας [53]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αυξημένη ανοσολογική απόκριση χαρακτηριστική knockout ποντικών miR-146a καθιστά πιο ανθεκτικό σε βακτηριακή λοίμωξη από ζώα άγριου τύπου [54].

MIR146A

μεταγραφή διεγείρεται από την προ-φλεγμονώδη ανοσολογική αντίδραση και NF-kB ενεργοποίηση και με τη σειρά του, miR-146a στοχεύει NF-kB συνιστώσα σηματοδότησης IRAK-1 και TRAF, δημιουργώντας μια αρνητική αλληλεπίδραση να ρυθμίσει προς τα κάτω το ανοσοποιητικό ανταπόκριση και την πρόληψη της φλεγμονώδους βλάβης [55]. Με άλλα λόγια, η αναποτελεσματική σύνδεση του miR-146a για τους στόχους της στο μονοπάτι σηματοδότησης ΝΡ-κΒ, όπως IRAK-1, ή μειωμένη ενδογενή επίπεδα του miR-146a μπορεί τόσο προωθήσει ανοσοποιητικό υπερενεργοποίηση και φλεγμονή [11], [56], [57]. Αυτά τα αποτελέσματα έχουν δειχθεί να συμβεί με την παρουσία rs2910164, η οποία οδηγεί σε μειωμένη επίπεδα του ώριμου miR-146a, το οποίο με τη σειρά του ανακουφίζει την αναστολή των στόχων του στο κύτταρο [12], [13]. Ως εκ τούτου, η

MIR146A

rs2910164 παραλλαγή θα υποτεθεί να επηρεάσει το ανοσοποιητικό σύστημα με την αύξηση του ανοσοποιητικού υπερ-ανταπόκρισης.

Ως βασικό ρυθμιστή της φλεγμονής, δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι

MIR146A

παραλλαγή έχει επίσης ενοχοποιηθεί στην ογκογένεση και αγγειακά ενδοθηλιακά ενεργοποίησης, καθώς και άλλων φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας και ερυθηματώδους συστημικού λύκου (SLE) [52], [56] – [59]. Συγκεκριμένα, rs2910164 έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων του θυρεοειδούς [12], [13], [16]. Μια πρόσφατη μελέτη σε ένα ουγγρικό πληθυσμό βρεθεί η σύνδεση μεταξύ rs2910164 και αυξημένη ευαισθησία στο κεφάλι και το λαιμό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα [60]. Άλλοι έχουν αναφέρει παρόμοια συσχετίσεις μεταξύ rs2910164 και καρκίνων του προστάτη, του τραχήλου, του μαστού και του πεπτικού σωλήνα [15], [61] – [64]. Ωστόσο, ένα μικρό σώμα της εργασίας έχει αρχίσει να δείχνουν ότι rs2910164 μπορεί να είναι προστατευτική σε ορισμένους πληθυσμούς και σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου. Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων διαπίστωσε ότι η παραλλαγή rs2910164 στην πραγματικότητα μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε ένα κινεζικό πληθυσμό [65]. Μια μετα-ανάλυση 29 μελετών έδειξε σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των Ασιατών που σχετίζονται με rs2910164, ενώ η ανάλυση μίας υποομάδας όγκου τύπου έδειξε ότι το αλληλόμορφο rs2910164 C σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας πλακωδών κυττάρων [66]. Μια άλλη μετα-ανάλυση ανέφερε ότι rs2910164 συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε Καυκάσιους, αλλά με αυξημένους κινδύνους σε ορισμένες υποομάδες, όπως οι Ασιάτες, οι άνδρες και οι καπνιστές [67]. Παρομοίως, είναι πιθανό ότι η υποκείμενη μοριακή φαινότυπο και αιτιολογία των SCC και BCC μπορεί να επηρεάσουν την δραστικότητα αυτών των ρυθμιστικών ανοσοποιητικού SNPs, ενδεχομένως αντιπροσωπεύοντας μείωση των κινδύνων που παρατηρήσαμε για αυτούς τους τύπους όγκου στη μελέτη μας. Περαιτέρω εργασίες είναι απαραίτητες για τη διαλεύκανση των συγκεκριμένων παραγόντων που μπορεί επιπλέον να επηρεάζουν τον κίνδυνο της νόσου στο πλαίσιο του rs2910164 γενετικής παραλλαγής.

Σε αυτή τη μελέτη, παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου του καρκίνου του δέρματος μόνο όταν και οι δύο παραλλαγές, rs486907 em

RNASEL

και

MIR146A

rs2910164, ήταν παρόντες. RNASEL είναι ένα προβλεπόμενο στόχο του miR-146a [17], αλλά σήμερα, με τις γνώσεις μας, άμεσες αποδείξεις για το miR-146a ως μεταγραφικός ρυθμιστής του

RNASEL

mRNA είναι ανύπαρκτη. Η μελλοντική εργασία είναι απαραίτητη για την περαιτέρω αποσαφήνιση του κανονιστικού σχέση μεταξύ miR-146a και

RNASEL.

Αν RNASEL πράγματι στόχαστρο miR-146a, τα μειωμένα επίπεδα του miR-146a, λόγω του αλληλόμορφου παραλλαγής rs2910164 πιθανότατα θα οδηγήσει σε η παραγωγή των περισσοτέρων από RNASEL, αν και σε μια μικρότερη δραστική μορφή με την παρουσία rs486907, καθώς αυτή η παραλλαγή παράγει μια κολοβωμένη μορφή RNASEL με μειωμένη λειτουργικότητα. Σε αυτό το σενάριο, θα μπορούσε κανείς να προβλέψει μια μειωμένη ή αμετάβλητη κίνδυνο καρκίνου. Ωστόσο, δεδομένου αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι δύο παραλλαγές μαζί μειώνουν NMSC κίνδυνος, είναι πιο πιθανό ότι αυτά τα δύο ανοσορυθμιστές μπορούν να ενεργούν το ένα πάνω στο άλλο σε ένα λιγότερο άμεσο τρόπο και ότι η παρατηρούμενη μείωση του κινδύνου καρκίνου του δέρματος στη μελέτη μας μπορεί να προκύψει από ανεξάρτητες αλλαγές που προβλέπεται από κάθε μία από αυτές τις παραλλαγές (δηλ αλλοιωθεί ανοσολογική λειτουργία ή μειωμένη απόπτωση). Σε αυτό το εναλλακτικό σενάριο της έμμεσης σχέσης, η αλληλεπίδραση μεταξύ των miR-146a και

RNASEL

μπορεί όχι μόνο να εξαρτάται από τα επίπεδα έκφρασής τους, αλλά και για τα επίπεδα έκφρασης των άλλων μεταγραφές στόχο miR-146a. Μία μείωση της δραστηριότητας RNASEL παρουσία rs486907 θα προβλέπεται να αυξήσουν την ευαισθησία σε ιούς και να βλάπτουν την απόπτωση, και τελικά να αυξήσει κυτταρικό στρες και στόχευση από το ανοσοποιητικό σύστημα. Ταυτόχρονα, η

MIR146A

rs2910164 παραλλαγή πιθανόν μεταβάλλει τη συνολική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξάνει το ανοσοποιητικό υπερ-ανταπόκρισης. Λίγα είναι γνωστά σχετικά με το πώς αυτές οι δύο ανοσολογικών μεσολαβητών μπορεί να επηρεάσει το ένα το άλλο στο πλαίσιο της NMSC, αλλά είναι πιθανό ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ RNASEL και miR-146a μπορεί να αντανακλά την αλληλεπίδραση μεταξύ σημαντικούς τύπους κυττάρων στο επιθήλιο δερματική, όπως μεταξύ T- κύτταρα, όπου miR-146a είναι κρίσιμη για τη λειτουργία καταστολέα, και κερατινοκύτταρα, όπου RNASEL μπορεί να παίζει ρόλο στην ιική άμυνα ή τη ρύθμιση της κυτταρικής απόκρισης στρες. ανοσολογική απάντηση ή την επιτήρηση ενός ατόμου μπορεί να ενισχύεται με την παρουσία του

MIR146A

rs2910164 και μπορεί καλύτερα κύτταρα που τόνισε οφείλεται σε μεταβολή των επιπέδων RNA ή που έχουν μολυνθεί με τον ιό του δέρματος, λόγω της μειωμένης δραστηριότητας RNASEL στόχο.

Παρατηρήσαμε κάποια φύλο διαφορές στην ευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της σημαντικής μείωσης του κινδύνου της BCC σε γυναίκες που έφερε το

MIR146A

παραλλαγή C-αλληλόμορφο, και μια οριακή μείωση του κινδύνου SCC στους άνδρες που έφερε το

RNASEL

παραλλαγή A-αλληλόμορφο. Ήμασταν σε θέση να εξετάσει την αλληλεπίδραση SNP-SNP για τους άνδρες και τις γυναίκες ξεχωριστά, λόγω των περιορισμών μεγέθους του δείγματος. Σε προηγούμενη εργασία, παρατηρήσαμε διαφορές φύλου στην ευαισθησία στην SCC και BCC, σε σχέση με άλλες συνδέονται με το ανοσοποιητικό γενετικές παραλλαγές [42], [43]. Συγκεκριμένα, ενώ κοινούς παράγοντες κινδύνου για SCC και BCC, όπως τον τύπο του δέρματος και τον αριθμό διάρκεια ζωής των ηλιακών εγκαυμάτων, ήταν σημαντικές τόσο στους άνδρες όσο και τις γυναίκες, βρήκαμε φύλο διαφορές στην σχετική συμβολή των γενετικών παραλλαγών που εμπλέκονται στην υν επαγόμενη ανοσοκαταστολή σε κίνδυνο της SCC και BCC [42], [43]. Είναι πιθανό ότι τα οιστρογόνα θα μπορούσαν κάπως να παίζει ρόλο σε αυτές τις παρατηρούμενες διαφορές σε NMSC κινδύνου. Οι υποδοχείς οιστρογόνων, ειδικά υποδοχέα οιστρογόνου-β, που εκφράζεται σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, και τα οιστρογόνα μπορούν να επηρεάσουν τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων, επούλωση τραυμάτων και αγγείωση του δέρματος [68]. Είναι ενδιαφέρον, γονίδιο εξωνουκλεάση ιντερφερόνη-διεγερμένα 20 kDa (ISG20), η οποία είναι μέλος της 3 ‘έως 5’ εξωνουκλεάση οικογένεια που περιλαμβάνει επίσης RNASEL, μπορεί να προκληθεί τόσο από την ιντερφερόνη και τα οιστρογόνα [69], [70]. Αν και πολύ θεωρητικό, θα μπορούσε κανείς να οραματίζονται έναν μηχανισμό με τον οποίο είναι πιθανό ότι RNASEL θα μπορούσε επίσης να είναι διπλή-ρυθμίζεται από ιντερφερόνη και τη σηματοδότηση των οιστρογόνων, που παρέχει μια σύνδεση μεταξύ των δύο φύλων και την RNASEL SNP.

Η δύναμη των ψεμάτων μελέτης μας του πληθυσμού με βάση το σχεδιασμό περίπτωση ελέγχου του, ο μεγάλος αριθμός των ιστολογικά επιβεβαιωμένα κρούσματα της SCC και BCC προσδιορίζονται μέσω ενός δικτύου επιτήρησης των δερματολόγων, dermopathologists και παθολόγους, καθώς και τη διαθεσιμότητα των συμμεταβλητή δεδομένων σχετικά με τους παράγοντες του τρόπου ζωής και τα χαρακτηριστικά του δέρματος, όπως η έκθεση στον ήλιο και την ευαισθησία του δέρματος. Ενώ αυτός ο πληθυσμός με βάση το σχεδιασμό είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού και λιγότερο επιρρεπή σε σφάλμα από την επιλογή από το νοσοκομείο και μελέτες κλινική με βάση, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο ότι μπορεί να υπάρχουν μη συμμετοχή εισάγεται μεροληψία επιλογής ή υπολειπόμενη συγχυτική δράση. Περαιτέρω, η μελέτη μας έχει τη δυνατότητα για την έλλειψη γενίκευσης οφείλεται στο γεγονός ότι βρίσκεται σε υψηλότερες γεωγραφικό πλάτος σε σχέση με άλλους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου.

Για τις γνώσεις μας, η μελέτη μας είναι η πρώτη που εξετάζει τα αποτελέσματα του

RNASEL

και

MIR146A

γενετικές παραλλαγές σε μη-μελάνωμα ευαισθησία του καρκίνου του δέρματος. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι οι πολυμορφισμοί σε αυτές τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις ρυθμιστές μπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία σε μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος. Περαιτέρω, η δουλειά μας είναι μεταξύ των πρώτων που δείχνουν μια αλληλεπίδραση SNP-SNP για miRNA και γονιδίου-στόχου της. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι RNASEL, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στην κυτταρική και το ιικό κύκλο εργασιών RNA, ελέγχεται από miR-146a και ότι αυτή η διαδικασία μπορεί να είναι σημαντικές στην αιτιολογία του καρκίνου του δέρματος.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς είναι χρεωμένες στους δερματολόγους που περιλαμβάνει το δέρμα New Hampshire Cancer Study Group. Οι παρακάτω γιατροί είναι μέλη: Duane R Anderson, MD? Robert W Averill, MD? Anthony J Aversa, MD? Stephen Brady, MD? Bruce Ένα Bairstow, MD? Richard D Baughman, MD? Lawrence G Blasik, MD? Τζέιμς Κάμπελ, MD? Carolyn Carroll, MD? M. Shane Chapman, MD? William Ε Clendenning, MD? Daniel W Collison, MD? Jorge L Crespo, MD? Frederick W Danby, MD? Stephen M Del Guidice, MD? Robert L Dimond, MD? James Ο.Η. Dinulos, MD? Wilmot S Draper, MD? Jeremy P Finkle, MD? Judith Fisher, MD? Jacqueline Fournier, PA? William Ε Frank, MD? John L Fromer, MD? Norman C Goldberg, MD? David Goldminz, MD? Robert Gordon, MD? David S Greenstein, MD? Thomas P Habif, MD? Charles Hammer, MD? Tom Hokanson, PA? Steve Ένα Joselow, MD? George Lewis, PA? Michael D Lichter, MD? Maritza O Liranzo, MD? Lynette Margesson, MD? Μιχαήλ Α Mittleman, MD? Jose Peraza, MD? Robert B Posnick, MD? Warren Μ Pringle, MD? Mark Quitadamo, MD? Pauline B Reohr, MD? Ν Chester Reynolds, MD? Άννα Ryan, MD? Peter Sands, MD? Μίτσελ E Schwartz, MD? Gregory Seymour, MD? Lisa D. Sherman, MD? Joan Α Sisto, MD? Steven Κ Spencer, MD? James C Starke, MD? Margaret I. Stewart, MD? Susan Sullivan, MD? Ν Hakan Thyresson, MD? Andrew P Truhan, MD? Mauray J Tye, MD? John Watson, MD, Κ William Waterson, MD? Robert Willer, MD? Kathryn Zug, MD

Συντελεστές

Οι παρακάτω γιατροί είναι μέλη:. Duane R Anderson, MD? Robert W Averill, MD? Anthony J Aversa, MD? Stephen Brady, MD? Bruce Ένα Bairstow, MD? Richard D Baughman, MD? Lawrence G Blasik, MD? Τζέιμς Κάμπελ, MD? Carolyn Carroll, MD? M. Shane Chapman, MD? William Ε Clendenning, MD? Daniel W Collison, MD? Jorge L Crespo, MD? Frederick W Danby, MD? Stephen M Del Guidice, MD? Robert L Dimond, MD? James Ο.Η. Dinulos, MD? Wilmot S Draper, MD? Jeremy P Finkle, MD? Judith Fisher, MD? Jacqueline Fournier, PA? William Ε Frank, MD? John L Fromer, MD? Norman C Goldberg, MD? David Goldminz, MD? Robert Gordon, MD? David S Greenstein, MD? Thomas P Habif, MD? Charles Hammer, MD? Tom Hokanson, PA? Steve Ένα Joselow, MD? George Lewis, PA? Michael D Lichter, MD? Maritza O Liranzo, MD? Lynette Margesson, MD? Μιχαήλ Α Mittleman, MD? Jose Peraza, MD? Robert B Posnick, MD? Warren Μ Pringle, MD? Mark Quitadamo, MD? Pauline B Reohr, MD? Ν Chester Reynolds, MD? Άννα Ryan, MD? Peter Sands, MD? Μίτσελ E Schwartz, MD? Gregory Seymour, MD? Lisa D. Sherman, MD? Joan Α Sisto, MD? Steven Κ Spencer, MD? James C Starke, MD? Margaret I. Stewart, MD? Susan Sullivan, MD? Ν Hakan Thyresson, MD? Andrew P Truhan, MD? Mauray J Tye, MD? John Watson, MD, Κ William Waterson, MD? Robert Willer, MD?