Αφηρημένο

Aciculatin, μια φυσική ένωση που εξάγεται από το φαρμακευτικό φυτό

Chrysopogon aciculatus

, εμφανίζει ισχυρή δραστικότητα κατά του καρκίνου. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που αποδεικνύει ότι aciculatin επάγει κυτταρικό θάνατο σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα και ξενομοσχεύματα HCT116 ποντίκι λόγω G1 σύλληψη και μετέπειτα απόπτωση. Ο πρωταρχικός λόγος για αναστολή του κυτταρικού κύκλου και κυτταρικό θάνατο ήταν συσσώρευση ρ53 που ακολουθείται από αυξημένο επίπεδο ρ21, αποφωσφορυλίωση της Rb πρωτεΐνης, έκφραση Puma, και επαγωγή των αποπτωτικών σημάτων όπως διάσπαση της κασπάσης-9, κασπάσης-3, και PARP. Δείξαμε ότι η ρ53 αλληλόμορφο-null (- /-) (p53-KO) κύτταρα HCT116 ήταν πιο ανθεκτικά στην aciculatin από κύτταρα με άγριου-τύπου ρ53 (+ /+). Το ίδιο αποτέλεσμα επιτεύχθηκε με χτυπήσει κάτω ρ53 με siRNA σε κύτταρα άγριου τύπου ρ53, υποδεικνύοντας ότι η ρ53 παίζει ένα κρίσιμο ρόλο στην aciculatin επαγόμενη απόπτωση. Αν και βλάβη του DNA είναι η πιο συχνή εκδήλωση που οδηγούν στην ενεργοποίηση της ρ53, βρήκαμε μόνο ασθενή απόδειξη της βλάβης του DNA μετά aciculatin θεραπεία. Είναι ενδιαφέρον ότι η aciculatin επαγόμενη μειορύθμιση του MDM2, ένα σημαντικό αρνητικός ρυθμιστής της ρ53, συνέβαλε στην συσσώρευση ρ53. Η αντικαρκινική δράση και η σημασία της ρ53 μετά aciculatin θεραπεία επιβεβαιώθηκαν επίσης στα μοντέλα ξενομοσχεύματος HCT116. Συλλογικά, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι aciculatin θεραπεία προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης μέσω αναστολής της έκφρασης MDM2, προκαλώντας έτσι τη συσσώρευση ρ53 χωρίς σημαντική βλάβη στο DNA και την τοξικότητα του γονιδιώματος

Παράθεση:. Lai CY, Tsai AC, Τσεν MC, Τσανγκ LH, η Sun HL, Chang YL, et al. (2012) Aciculatin Προκαλεί p53-Εξαρτημένων απόπτωση μέσω MDM2 εξάντληση σε ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου

In Vitro

και

In Vivo

. PLoS ONE 7 (8): e42192. doi: 10.1371 /journal.pone.0042192

Επιμέλεια: Marie-Josée Boucher, Πανεπιστήμιο Sherbrooke, Καναδάς

Ελήφθη: 26, Ιανουαρίου 2012? Αποδεκτές: 4 Ιουλ 2012? Δημοσιεύθηκε: 13 Αυγούστου 2012

Copyright: © Lai et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο της Δημοκρατίας της Κίνας (NSC 99-2628-B-002-024-my3 και NSC 99 – 2.320-B-400-008-my3) (https://web1.nsc.gov. tw /). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων κατά του καρκίνου είναι μια ατελείωτη πρόκληση για βιοχημικοί και φαρμακοποιοί σε όλο τον κόσμο. Φυσικά προϊόντα είναι άφθονες πηγές του μυθιστορήματος και κυτταροτοξικών δομές που έχουν τη δυνατότητα να είναι πολλά υποσχόμενη ενώσεις μολύβδου για αντινεοπλασματικά φάρμακα.

Aciculatin είναι μια φυσική ένωση που απομονώνεται από το φαρμακευτικό φυτό,

Chrysopogon aciculatus

, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της οιδήματα, κοινό κρυολόγημα, πυρετό και διάρροια. Aciculatin αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1991 δείχνει δραστικότητα και κυτταροτοξικότητα δέσμευσης DNA

in vitro

[1], [2]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι aciculatin ασκεί διπλή ανασταλτικά αποτελέσματα επί της διεγέρσιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου (iNOS) και κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2), λόγω ρύθμιση του NF-κΒ και c-Jun Ν-τερματικής κινάσης (JNK) /οδοί ρ38 [ ,,,0],3]. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο aciculatin εξασκεί ανασταλτική επίδραση του όγκου της παραμένει ασαφής.

ογκοκατασταλτικά ρ53 παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην προκαλώντας απόκριση σε κυτταρικό στρες όπως η υποξία, βλάβη του DNA, και την ενεργοποίηση ογκογονιδίου. Υπό κανονικές συνθήκες, ρ53 αποικοδομείται ταχύτατα από το Ε3-ουβικιτίνης λιγάση διπλό λεπτά ποντικού 2 (MDM2)? ο χρόνος ημιζωής της ρ53 είναι συνεπώς μικρή και το επίπεδο της πρωτεΐνης της είναι δύσκολο να ανιχνευθεί [4]. Μόλις τα κύτταρα εκτίθενται στις προαναφερθείσες καταπονήσεις, την υποβάθμιση του p53 είναι απενεργοποιημένη. Συσσωρευμένες p53 σχηματίζει τότε τετραμερή και προσδένεται σε συγκεκριμένους τομείς του DNA, οδηγώντας σε μεταγραφική ρύθμιση γονιδίων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι επιδιόρθωση του DNA, διακοπή του κυτταρικού κύκλου, γήρανση, και την απόπτωση. Οι κατάντη κυτταρικές αποκρίσεις του p53 θα μπορούσε να καταστείλει ανεξέλεγκτη ανάπτυξη, και εάν είναι απαραίτητο, την εξάλειψη των κατεστραμμένων κυττάρων [5]. Αυτή η στρατηγική έχει χρησιμοποιηθεί σε τρέχουσες θεραπείες του καρκίνου για την επαγωγή ρ53-εξαρτώμενη απόπτωση, χρησιμοποιώντας, για παράδειγμα, παράγοντες βλάβης του DNA. Ωστόσο, οι παρενέργειες της θεραπείας αυτής είναι σοβαρές λόγω της γονιδιοτοξικότητας. Επιπλέον, ακόμη και αν και σχεδόν το 50% των ανθρώπινων καρκίνων έχουν άγριου-τύπου ρ53, κάποια επάνω ρυθμισμένη λειτουργία ρ53 οδούς μπλοκ όπως p14ARF ανεπάρκεια και ενίσχυση MDM2 [6]. Ως εκ τούτου, οι παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν ή να αποκαταστήσει τη λειτουργία του ρ53 άγριου τύπου και να διορθώνει την ανώμαλη μονοπάτι με λιγότερες παρενέργειες είναι ιδανικοί υποψήφιοι για νέα αντικαρκινικά φάρμακα [7], [8].

MDM2 ογκοπρωτεΐνη είναι μια Ε3 ubiquitin λιγάσης που ελέγχει το επίπεδο ρ53 στα κύτταρα. MDM2 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής μεσολάβηση της αποικοδόμησης της ρ53 ουβικιτίνης? MDM2 αναστέλλει επίσης την μεταγραφική δραστικότητα της ρ53 και διευκολύνει την πυρηνική εξαγωγή του [9]. Η υπερέκφραση του MDM2 που εξασθενεί την λειτουργία της ρ53 έχει βρεθεί σε πολλούς ανθρώπινους όγκους. Επιπλέον, MDM2 αλληλεπιδρά με διάφορες πρωτεΐνες καταστολής όγκου, συμπεριλαμβανομένων Rb, p21, p19 /14

ARF, E2F1, p73 και MTBP [10], [11], [12], [13], [14].

σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει τον μηχανισμό αντι-όγκου των aciculatin με

in vitro

και

in vivo πειράματα χρησιμοποιώντας

HCT116 ανθρώπινου καρκίνου του παχέος εντέρου κύτταρα. Τα αποτελέσματα παρέχουν απόδειξη της σημασίας της ρ53 και κατάντη στόχοι του όσον aciculatin επαγόμενη αναστολή του κυτταρικού κύκλου και της κασπάσης-εξαρτώμενη απόπτωση. Οι επιδράσεις της aciculatin στη μείωση MDM2 και συναφή συσσώρευση ρ53 περιγράφονται επίσης. Ίδια αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν επίσης χρησιμοποιώντας Α549, ένα ρ53 άγριου τύπου μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κυτταρική γραμμή. Συλλογικά, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι aciculatin είναι μια πολλά υποσχόμενη φυσικό προϊόν για την αντικαρκινική θεραπεία.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά