Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν εξετάσει τις ενώσεις των γενετικών παραλλαγών στο

LEP

(G2548A, -2548 νουκλεοτιδίων ανοδικά της θέσης έναρξης ATG) και

LEPR

(Q223R, nonsynonymous SNP στο εξόνιο 6) με την ευαισθησία του καρκίνου? Ωστόσο, τα ευρήματα είναι ασυνεπής. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να αξιολογήσει πλήρως τις εν λόγω ενώσεις.

Μέθοδοι

Ψάξαμε δημοσιευμένη βιβλιογραφία από MEDLINE, EMBASE, Web of Science και ΜΟΕ για τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις. Πρέπει επίσης να αξιολογηθούν τα δεδομένα έκφρασης mRNA γονότυπο με βάση από HapMap για rs7799039 (G2548A) και rs1137101 (Q223R) σε κανονικές κυτταρικές σειρές που προέρχονται από 270 άτομα με διαφορετικές εθνότητες.

Αποτελέσματα

συμπεριληφθεί Η τελική ανάλυση 16 δημοσιευμένες μελέτες του 6569 περιπτώσεις και 8405 ελέγχους για την

LEP

G2548A και 19 μελέτες του 7504 περιπτώσεις και 9581 ελέγχους για το

LEPR

Q223R. Συνολικά,

LEP

G2548A ήταν στατιστικά σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συνολικής καρκίνου (AA εναντίον GG: OR = 1.27, 95% CI = 1,05 – 1,54? Υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,19, 95% CI = 1,00 έως 1,41). Περαιτέρω διαστρωμάτωση με βάση τον τύπο του καρκίνου, έδειξε αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη (υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,26, 95% CI = 1,05 – 1,51), αλλά όχι για άλλους καρκίνους. Για

LEPR

Q223R, καμία στατιστικά στοιχεία για μια συσχέτιση με τον κίνδυνο του καρκίνου βρέθηκε για όλους? Ωστόσο, περαιτέρω διαστρωμάτωση από την εθνικότητα, έδειξε αυξημένο κίνδυνο για τους Αφρικανούς, αλλά όχι για άλλες εθνικότητες. Δεν σημαντικά διαφορές στο

LEP

και

LEPR

έκφρασης του mRNA βρέθηκαν μεταξύ των γονότυπων ή εθνικότητα.

Συμπεράσματα

Παρά ορισμένους περιορισμούς, αυτή την μετα-ανάλυση βρέθηκε κάποια στατιστικά στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του

LEP

2548AA γονότυπος και συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, ιδίως για τον καρκίνο του προστάτη, αλλά με δεδομένο αυτή η παραλλαγή δεν έχει επίδραση στην έκφραση του mRNA, η συσχέτιση αυτή δικαιολογεί πρόσθετη επικύρωσης σε μεγάλες και καλά σχεδιασμένες μελέτες

Παράθεση:. Αυτός J, Xi Β, Ruiter R, Shi ΤΥ, Zhu ML, Wang ΜΟΥ, et al. (2013) Ένωση

LEP

G2548A και

LEPR

Q223R πολυμορφισμοί με Καρκίνο Ευαισθησία: Στοιχεία από μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (10): e75135. doi: 10.1371 /journal.pone.0075135

Επιμέλεια: Qingyang Huang, Κεντρική Κίνα Normal University, η Κίνα

Ελήφθη: 4 του Μάη 2013? Αποδεκτές: 12 Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 17 του Οκτώβρη 2013

Copyright: © 2013 Ο et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Χίλιες Κίνας πρόσληψη Ταλέντα Πρόγραμμα στο Πανεπιστήμιο Fudan και το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81101808). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι αναγνωρισμένη ως μία από τις κύριες αιτίες θανάτου στις οικονομικά ανεπτυγμένες χώρες, καθώς και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Με την εκτιμώμενη 12,7 εκατομμύρια κρούσματα καρκίνου και 7,6 εκατομμύρια των θανάτων από καρκίνο συνέβη το 2008, ο καρκίνος έχει γίνει μια σημαντική πρόκληση για τη δημόσια υγεία [1]. Λόγω του συνδυασμού έγκαιρη ανίχνευση και βελτιωμένη θεραπεία, η συνολική θνησιμότητα από καρκίνο μειώνεται κατά την τελευταία δεκαετία. Ωστόσο, η παγκόσμια άχθους του καρκίνου συνεχίζει να αυξάνεται, κυρίως λόγω της αύξησης της μακροζωίας και η επακόλουθη ανάπτυξη των παγκόσμιων πληθυσμών που υιοθετούν ολοένα και προκαλούν καρκίνο συμπεριφορές [1]. Ενώ ο μηχανισμός της καρκινογένεσης δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός, έχει προταθεί ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, αλληλεπιδρούν με γονίδια ευαισθησίας χαμηλής διεισδυτικότητας, μπορεί να είναι σημαντική στην ανάπτυξη του καρκίνου [2,3].

λεπτίνη (LEP , που ονομάζεται επίσης OB για τους παχύσαρκους), ένα λιποκύτταρο προερχόμενο ορμόνη, που παράγεται κυρίως από λευκό λιπώδη ιστό, ρυθμίζει την όρεξη και το βάρος, το μεταβολισμό του σώματος και των αναπαραγωγικών λειτουργιών μαζί με τον υποδοχέα λεπτίνης (LEPR) (Σχήμα 1) [4]. Η

LEP

γονίδιο, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q31.3, κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 16 kDa που έχει αποδειχθεί με συνέπεια να σχετίζεται με ενδοκρινολογικές μεταβολισμό [5]. Έχει επίσης προταθεί ότι η λεπτίνη θα μπορούσαν να συμβάλουν σε ορό επίπεδα ινσουλίνης και την ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 2 [6] και ότι η λεπτίνη εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας [7,8] και καρκινογένεση [9-14]. Η λεπτίνη ασκεί φυσιολογική δράση της μέσω του υποδοχέα της (LEPR, που ονομάζεται επίσης CD295, και το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1p31), η οποία είναι ένα ενιαίο διαμεμβρανική πρωτεΐνη διανέμεται σε πολλούς τύπους ιστών [15].

Οι θέσεις του

LEP

G2548A (Α) και

LEPR

Q223R (Β) με πιθανές λειτουργίες λεπτίνη και η οδός της ρύθμισης λιπώδη μάζα ιστού (C).

η

LEP

και

LEPR

είναι εξαιρετικά πολυμορφικά, και μια σειρά από ενιαίο νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) έχουν εντοπιστεί σε αυτά τα δύο γονίδια [6,8,16,17]. Για παράδειγμα, υπάρχουν τουλάχιστον 383 αναφερθεί SNPs στο

LEP

περιοχή του γονιδίου και 3117 αναφέρθηκαν SNPs στο

LEPR

γονιδίου περιοχής (https://www.ncbi.nlm.nih.gov /έργα /SNP). Ωστόσο, λίγοι μόνο από αυτούς δήλωσαν SNPs είναι δυνητικά λειτουργικά και σπούδασε ποτέ για τις ενώσεις τους με την ευαισθησία του καρκίνου. Για

LEP

, υπάρχουν δύο SNPs που αλλάζουν φέρεται αμινοξέων της πρωτεΐνης, αλλά μόνο G2548A (rs7799039) ήταν ερευνηθεί εκτενώς για τη σχέση της με τον κίνδυνο καρκίνου? για

LEPR

, υπάρχουν πέντε κοινά (ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο & gt? 0,05) SNPs που μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές αμινοξέων, αλλά μόνο Q223R (rs1137101) μελετήθηκε για την ένωσή της με την ευαισθησία στον καρκίνο. Επειδή τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες είναι ασυνεπής [9-14,16,18-40], πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων εκθέσεων για την αξιολόγηση περαιτέρω τη σύνδεση αυτών των δύο SNPs με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

οι δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν, εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα τρία κριτήρια ένταξης: (α) την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ

LEP

G2548A (ή A19G) και /ή

LEPR

Q223R SNPs και τον κίνδυνο του καρκίνου, (β) χρησιμοποιώντας ένα σχέδιο-μαρτύρων, (γ) την παροχή επαρκών στοιχείων για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) με 95% εμπιστοσύνη διάστημα (CI).

Ψάξαμε ηλεκτρονικές MEDLINE λογοτεχνία, EMBASE, Web of Science και κινέζικα Βιοϊατρική (ΜΟΕ) (https://www.imicams.ac.cn) βάσεις δεδομένων για όλα τα σχετικά άρθρα που χρησιμοποιούν τους όρους αναζήτησης : «λεπτίνη ή LEP», «γονίδιο υποδοχέα λεπτίνης ή LEPR», «παραλλαγή, παραλλαγή ή πολυμορφισμός» και «καρκίνος, καρκίνωμα ή όγκου» (η τελευταία έρευνα ενημερώθηκε στις 10 Μαρτίου, 2013). Όλες οι επιλέξιμες μελέτες ανακτήθηκαν και βιβλιογραφίες τους ήταν το χέρι ελέγχονται για άλλες σχετικές δημοσιεύσεις. άρθρα ανασκόπησης και βιβλιογραφίες άλλων συναφών μελετών που εντοπίστηκαν στο χέρι έψαξε καθώς και να βρείτε πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες. συμπεριλήφθηκαν μόνο δημοσιευμένες μελέτες με άρθρα πλήρους κειμένου στα αγγλικά ή στα κινέζικα. Εάν περισσότερα από ένα άρθρο δημοσιεύτηκε χρησιμοποιώντας το ίδιο πληθυσμό ασθενών, μόνο η τελευταία ή η μεγαλύτερη μελέτη που χρησιμοποιούνται στην παρούσα μετα-ανάλυση. Δύο συγγραφείς ανεξάρτητα αξιολόγησε τα άρθρα για τη συμμόρφωση με τα κριτήρια ένταξης, και η διαφωνία επιλύθηκε από συζητήσεις μέχρι να επιτευχθεί η συναίνεση

Δεδομένα εξόρυξη

Οι παρακάτω πληροφορίες συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη:. Το πρώτο συγγραφέα επώνυμο, ημερομηνία δημοσίευσης, την εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης, το είδος του καρκίνου, πηγή που χρησιμοποιείται για τους ελέγχους, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και ελέγχων, καθώς και τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων με την ΑΑ, AG και GG γονότυπους για

LEP

G2548A και

LEPR

Q223R, αντίστοιχα.

γονότυπου και του γονιδίου συσχέτιση της έκφρασης ανάλυση

Τα στοιχεία για

LEP

και

LEPR

γονότυπο και απομαγνητοφώνηση επίπεδα έκφρασης (mRNA) ήταν διαθέσιμα στο διαδίκτυο (https://app3.titan.uio.no/biotools/help.php?app=snpexp) [41]. Τα δεδομένα του γονότυπου προήλθαν από το HapMap φάση απελευθέρωσης ΙΙ σύνολο 23 στοιχεία που αποτελείται από 3.960.000 SNP γονοτύπων από 270 άτομα από τέσσερις πληθυσμούς (CEU: 90 Γιούτα κάτοικοι με καταγωγή από τη βόρεια και δυτική Ευρώπη? CHB: 45 άσχετες Κινέζων Χαν στο Πεκίνο? JPT : 45 άσχετες Ιάπωνες στο Τόκιο? YRI: 90 Γιορούμπα σε Ibadan, Νιγηρία) [42,43]. Η μεταγραφή (mRNA) δεδομένα έκφρασης από γονότυπους ήταν από EBV-μετασχηματισμένα Β λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές από τα ίδια 270 άτομα [44,45].

Στατιστικές μέθοδοι

Η δύναμη των ενώσεων

LEP

G2548A και

LEPR

Q223R SNPs με τον κίνδυνο καρκίνου αξιολογήθηκε με υπολογισμό ΕΑΠ με ​​τα αντίστοιχα 95% ΠΙ. Για

LEP

G2548A, τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ πραγματοποιήθηκαν για την ομόζυγη μοντέλο (ΑΑ έναντι GG), ετερόζυγο μοντέλο (AG έναντι GG), υπολειπόμενο μοντέλο (ΑΑ έναντι AG + GG), και κυρίαρχο μοντέλο (AA + AG έναντι GG). Για

LEPR

Q223R, τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ πραγματοποιήθηκαν επίσης για την ομόζυγη μοντέλο (ΦΕΚ έναντι ΑΑ), ετερόζυγο μοντέλο (AG έναντι ΑΑ), υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ εναντίον AG + AA), και κυρίαρχο μοντέλο ( GG + AG έναντι ΑΑ). Η υπόθεση ομοιογένεια επαληθεύθηκε με τη χρήση ενός Q-test Chi τετράγωνο που βασίζεται. Εάν οι μελέτες βρέθηκαν να είναι ομοιογενείς (με

P

& gt? 0,10 για τη δοκιμή Q), η συγκεντρωτική Ή εκτίμηση όλων των μελετών που υπολογίστηκε από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [46 ]. Εάν δεν μπορεί να θεωρηθεί ομοιογένεια, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε [47]. Αναλύσεις υποομάδων έγιναν από τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, το σχεδιασμό της μελέτης και το μέγεθος του δείγματος (δηλαδή, καμία των περιπτώσεων ≥150 εναντίον καμία των περιπτώσεων & lt?.. 150). Για να επαληθεύσετε την παρουσία πιθανή προκατάληψη δημοσίευση, ένα τυπικό σφάλμα του log (OR) για κάθε μελέτη συναρτήσει του log (ή). οικόπεδο Χωνί ασυμμετρία αξιολογήθηκε με δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [48]. Για να εκτιμηθεί η επίδραση των μεμονωμένων μελετών στο συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των ΕΑΠ και 95% CI. Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA μεταξύ των στρωμάτων αξιολογήθηκαν με τη χρήση

t

δοκιμή ενός μαθητή, και οι δοκιμές εξέλιξης των επιπέδων έκφρασης μεταγραφής από γονότυπους αξιολογήθηκαν με τη χρήση Γενικής γραμμικό μοντέλο. Αυτή η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας την έκδοση STATA λογισμικού 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) και του λογισμικού SAS (έκδοση 9.1? SAS Institute, Cary, NC). Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων, και

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, συνολικά 115 που δημοσιεύθηκε αρχεία ανακτήθηκαν, εκ των οποίων 85 είχαν αποκλειστεί αφού οι περιλήψεις βρέθηκαν να είναι άσχετο, και τα τρία χαρτιά αποκλείστηκαν, για δύο [49,50] από τις οποίες καλύφθηκαν από ένα άλλο μελέτη [11], και το ένα ήταν γραμμένο στα ρωσικά [26]. Τέλος, 27 χαρτιά πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση (Πίνακας 1). Συνολικά, 16 μελέτες με 6569 περιπτώσεις και 8405 ελέγχους διερευνηθεί το

LEP

G2548A (ή A19G) SNP, και ένα άλλο 19 μελέτες με 7504 περιπτώσεις και 9581 ελέγχους διερευνηθεί το

LEPR

Q223R SNP. Η μελέτη των Teras et al. [29] για τα δύο SNP είχε συμπεριληφθεί στον υπολογισμό του κυρίαρχου μοντέλου, επειδή η κατανομή γονότυπος δεν παρουσιάστηκε σε αρκετή λεπτομέρεια.

Η Επώνυμο

Έτος

Χώρα

Εθνότητα

ο τύπος του καρκίνου

περιπτώσεις /ελέγχους

Πηγή των ελέγχων

μέθοδο γονότυπου

πολυμορφισμοί

Kote-Jarai2003UKCaucasianProstate cancer273 /262PB * ΡΟΚ-RFLPQ223RRibeiro2004PortugalCaucasianProstate cancer143 /118HBPCR-RFLPG2548ARibeiro2006PortugalCaucasianLung cancer102 /342HBPCR-RFLPG2548AWoo2006KoreaAsianBreast cancer45 /45HBPCR -sequencingQ223RSnoussi2006TunisiaAfricanBreast cancer308 /222HBPCR-RFLPG2548A, Q223RGallicchio2007USACaucasianBreast cancer53 /872PBTaqManQ223RHan2008ChinaAsianBreast cancer240 /500HBPCR-RFLPQ223ROkobia2008NigeriaAfricanBreast cancer209 /209HBPCR-RFLPQ223RUlybina2008RussiaCaucasianBreast cancer110 /105HBReal χρόνο PCRQ223RSlattery2008USAMixedColorectal cancer1565 /1965MixedTaqManG2548ADoecke2008AustraliaCaucasianEsophageal cancer261 /1352PBSequenom Iplex G2548A, Q223RUlybina2008RussiaCaucasianEndometrial cancer191 /105HBReal χρόνο PCRQ223RTeras2009USACaucasianBreast cancer641 /650PBSNPstreamG2548A, Q223RMoore2009FinlandCaucasianProstate cancer947 /863PBTaqManG2548AWang2009USACaucasianProstate cancer253 /257PBTaqManG2548AYapijakis2009Greece & amp? GermanyCaucasianOral cancer150 /152HBPCR-RFLPG2548A, Q223RPechlivanis2009CzechCaucasianColorectal cancer659 /711HBTaqManG2548A, Q223RVašků2009CzechCaucasianColorectal cancer100 /100HBPCR-sequencingG2548A, Q223RTsilidis2009USAMixedColorectal cancer204 /362PBTaqManG2548AChovanec2009CzechCaucasianEndometrial cancer66 /66HBUnknownG2548ACleveland2010USACaucasianBreast cancer1059 /1101PBUnknownG2548A, Q223RPartida-Perez2010MexicoLatin AmericanColorectal cancer68/102HBPCR-RFLPG2548ADai2010ChinaAsianHepatocellular82/102HBPCR-RFLPQ223RNyante2011USAMixedBreast cancer1972 /1775PBIlluminaQ223RKim2012KoreaAsianBreast cancer390 /447HBMassARRAYQ223RLi2012ChinaAsianLung cancer744 /832PBPCR-RFLPQ223RKim2012KoreaAsianGastric cancer48 /48HBPCR-RFLPG2548A, Q223RTable 1. Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση

Σημειώσεις:. LEP G2548A είναι σε μεγάλη ανισορροπία σύνδεσης με A19G? * Οι σύζυγοι των ασθενών με CRC.HB, Νοσοκομείο βάση? PB, με βάση τον πληθυσμό? RFLP, μήκους θραύσματος περιορισμού πολυμορφισμοί αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. CSV Λήψη CSV

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Τα συνολικά αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

LEP

G2548A (ή A19G) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (AA εναντίον GG: OR = 1,27 , 95% CI = 1,05 – 1,54? AA εναντίον AG + GG: OR = 1,19, 95% CI = 1,00 – 1,41) (Πίνακας 2, Σχήμα 3). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για Καυκάσιους (AA εναντίον GG: OR = 1.24, 95% CI = 1,01 – 1,53? Υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,23, 95% CI = 1,01 – 1,51) και οι Αφρικανοί (AA εναντίον GG: OR = 3.17, 95% CI = 1,54 – 6,51? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 2.62, 95% CI = 1.31 – 5.26), αλλά όχι για άλλες εθνοτικές ομάδες. Στην ανάλυση υποομάδων ανά τύπο του όγκου, η

LEP

2548A (ή 19G) αλληλόμορφο συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη (ΑΑ έναντι AG + GG: OR = 1,26, 95% CI = 1,05 – 1,51) αλλά όχι με καρκίνους των μαστών και του παχέος ή άλλων συγκεκριμένων καρκίνων. Στην ανάλυση υποομάδας με το μέγεθος του δείγματος, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για τις μελέτες με τα μεγέθη δείγματος & lt? 150 (ΑΑ έναντι GG: OR = 1.78, 95% CI = 1,24 – 2,54? AA εναντίον AG + GG: OR = 1,33 , 95% CI = 1,00 – 1,78), αλλά όχι για εκείνους με το δείγμα μεγέθη ≥150.

μεταβλητές

No. μελετών

α

Ομόζυγος συν-κυρίαρχο

P

het

β

Ετερόζυγος co-dominant

P

het

b

Recessive

P

het

b

Dominant

P

het

b

AA εναντίον GGAG εναντίον GG (ΑΑ έναντι AG + GG) (ΑΑ + AG έναντι GG) All151.27 (1,05 – 1,54) 0,003 1,04 (0,96 – 1,13) 0,154 1,19 (1,00 – 1,41) 0.000 1,08 (0,97 – 1,20 ) 0.089 Καρκίνος typeBreast21.91 (0,82 – 4,45) 0,025 1,02 (0,86 – 1,21) 0,033 1,74 (0,96 – 3,17) 0.088 1,12 (0,85 – 1,46) 0.030 Colorectal50.97 (0,78 – 1,20) 0.216 1,03 (0,92 – 1,17) 0.188 0,92 (0,81 – 1,05) 0.532 1,02 (0,84 – 1,23) 0.160 Prostate31.42 (0,94 – 2,12) 0.138 1,13 (0,94 – 1,36) 0,068 1,26 (1,05 – 1,51) 0.501 1,30 (0,92 – 1,84) 0.060 Others51.32 (0,91 – 1,92 ) 0,270 0,96 (0,74 – 1,24) 0,736 1,27 (0,79 – 2,08) 0,004 1,02 (0,80 – 1,32) 0,952 EthnicityCaucasian101.24 (1.01-1.53) 0,036 0,99 (0.89-1.10) 0,333 1,23 (1.01-1.51) 0,003 1,03 (0.93- 1.15) 0.299 Λατινική American12.53 (0.89-7.18) /2.97 (1.17-7.50) /1.08 (0.53-2.21) /2.83 (1.15-6.98) /African13.17 (1.54-6.51) /1.45 (1.01-2.07) /2,62 (1.31-5.26) /1.62 (1.14-2.29) /Asian10.88 (0,05 – 14,69) 1,29 (0,07 – 22,42) 0,69 (0,30 – 1,61) 1,00 (0,06 – 16,46) /Mixed20.94 (0,79 – 1,13) 0.455 1,05 (0,91 – 1,22) 0.796 0,96 (0,76 – 1,19) 0,213 1,02 (0,89 – 1,17) 0.899 Πηγή controlsHospital91.70 (1.10-2.61) 0,002 1,10 (0.94-1.29) 0.0281.39 (0.99-1.95) 0,003 1,28 (0,97 -1.69) 0.011 Population51.22 (1.05-1.41) 0.604 0,99 (0,88 – 1,13) 0,894 1,15 (0,95 – 1,38) 0.074 1,03 (0,93 – 1,15) 0.923 Mixed10.92 (0.76-1.11) /1.06 (0.91-1.23) /0,89 (0.75-1.05) /1.02 (0.88-1.17) /το μέγεθος του δείγματος σε περιπτώσεις & lt? 15.061,78 (1,24 – 2,54) 0,677 1,29 (0,98 – 1,71) 0,060 1,33 (1,00 – 1,78) 0,397 1,44 (0,98 – 2,13) ​​0,120 & gt? = 15.091,16 (0,95 – 1,43) 0,003 1,02 (0,94 – 1,11) 0.588 1,16 (0,95 – 1,41 ) 0.000 1.03 (0.95-1.12) 0.360 Πίνακας 2. μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ του

LEP

G2548A πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

α Μόνο παρουσίασε τη μελέτη με αρκετή λεπτομέρεια, μια μελέτη ήταν περιλαμβάνονται στον υπολογισμό του κυρίαρχου μοντέλου.

b

P

τιμή της Q-test για τη δοκιμή ετερογένεια. CSV CSV Κατεβάστε

Για το

LEPR

Q223R SNP, καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε (Πίνακας 3, Σχήμα 4). Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, ωστόσο, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε για τους Αφρικανούς (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ: OR = 1.85, 95% CI = 1,23 – 2,79? GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.48, 95% CI = 1.08- 2,01? GG εναντίον GA + AA: OR = 1.48, 95% CI = 01.07 – 02.05? GG + GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.58, 95% CI = 1.14 έως 2.20), αλλά όχι για τους Καυκάσιους και άλλων εθνοτικών πληθυσμών. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε στην περαιτέρω διαστρωμάτωση με βάση τον τύπο του όγκου, την πηγή των ελέγχων, καθώς και το μέγεθος του δείγματος.

Μεταβλητές

No. μελετών

α

Ομόζυγος συν-κυρίαρχο

P

het

β

Ετερόζυγος co-dominant

P

het

b

Recessive

P

het

b

Dominant

P

het

b

GG εναντίον AAAG εναντίον ΑΑ (ΦΕΚ εναντίον AG + AA) (GG + AG έναντι ΑΑ) All181.02 (0,76 – 1,39) 0.000 1,08 (0,88 – 1,34) 0.000 0,98 (0,82 – 1,18) 0.000 1,03 (0,83 – 1,29 ) 0.000 Καρκίνος typeBreast90.94 (0,62 – 1,42) 0.000 0,97 (0,72 – 1,31) 0.000 0,95 (0,76 – 1,20) 0.000 0,93 (0,70 – 1,24) 0.000 Colorectal21.15 (0,86 – 1,53) 0.507 1,25 (0,70 – 2,23) 0.090 1,09 (0,85 – 1,39) 0,789 1,23 (0,76 – 1,98) 0.130 Prostate10.82 (0.52-1.29) /0.85 (0.58-1.26) /0.89 (0.59-1.34) /0.84 (0.59-1.19) /Others61.09 (0,49 – 2,39 ) 0.000 1,27 (0,83 – 1,94) 0.029 1,04 (0,62 – 1,75) 0.000 1,17 (0,90 – 1,96) 0.000 EthnicityCaucasian91.08 (0.84-1.40) 0,020 1,10 (0.96-1.26) 0,363 0,98 (0.78-1.24) 0,006 1,06 (0.91- 1.23) 0.075 Ανατολή Asian60.44 (0.08-2.48) 0.0000.49 (0.11-2.13) 0.0000.79 (0.46-1.36) 0,000 0,44 (0.09-2.33) 0.000African21.85 (1.23-2.79) 0.2751.48 (1.08- 2,01) 0.3021.48 (1.07-2.05) 0.4031.58 (1.14-2.20) 0.245Mixed10.91 (0.76-1.09) /0.92 (0.78-1.08) /0.97 (0.84-1.12) /0.92 (0.79-1.06) /Πηγή της controlsHospital120.86 (0,49 – 1,51) 0.000 0,99 (0,69 – 1,43) 0.000 0,89 (0,66 – 1,19) 0.000 0,90 (0,60 – 1,38) 0.000 Population61.22 (0,84 – 1,76) 0.000 1,14 (0,86 – 1,51) 0.000 1.12 (0.90 -1.39) 0.001 1,11 (0,84 – 1,46) 0.000 μέγεθος του δείγματος σε περιπτώσεις & lt? 15.060,89 (0,37 – 2,12) 0,014 1,08 (0,55 – 2,13) ​​0,046 0,84 (0,51 – 1,38) 0,040 1,03 (0,53 – 2,01) 0,034 & gt? = 150.121,04 (0,75 – 1,46) 0.000 1.07 (0.85-1.35) 0.000 1,02 (0,84 – 1,24 ) 0.000 1,02 (0,80 – 1,31) 0.000 Πίνακας 3. μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ του

LEPR

Q223R πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

α Μόνο παρουσίασε τη μελέτη με αρκετή λεπτομέρεια, μια μελέτη ήταν περιλαμβάνονται στον υπολογισμό του κυρίαρχου μοντέλου.

b

P

τιμή της Q-test για τη δοκιμή ετερογένεια. CSV CSV Κατεβάστε

Η έκφραση του mRNA από γονότυπους

Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της

LEP

και

LEPR

από τους γονότυπους για τέσσερις εθνότητες παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. δεν βρήκαμε καμία διαφορά στην έκφραση του mRNA από γονότυπους μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων. Δεν τάση των επιπέδων έκφρασης μεταγραφής από γονότυπους βρέθηκε για

LEP

ή

LEPR

. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι παραλλαγές υπό έρευνα δεν μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στη γονιδιακή έκφραση, τουλάχιστον στα επίπεδα του mRNA.

Πληθυσμοί

LEP

rs7799039 (G2548A)

LEPR

rs1137101 (Q223R)

Η Γονότυπους

Νο

Μέση τιμή ± SD

P

β

P

τάση

γ

Γονότυπους

Νο

Μέσος όρος ± SD

P

b

P

trend

c

CHBGG48.82±0.220.913GG368.70±0.230.819AG158.66±0.230.229AG88.78±0.220.402AA268.73±0.230.422AA18.530.468AG/AA418.70±0.230.311AG/AA98.75±0.220.575JPT

dGG18.410.653GG328.52±0.220.774AG188.51±0.240.688AG128.50±0.150.774AA268.53±0.200.562AA0–AG/AA448.52±0.210.609AG/AA128.50±0.150.774CEU

dGG208.53±0.300.473GG268.49±0.270.427AG448.45±0.240.228AG448.48±0.230.902AA218.47±0.250.492AA198.43±0.220.421AG/AA658.45±0.240.242AG/AA638.46±0.230.674YRI

dGG878.57±0.240.749GG318.57±0.270.698AG28.62±0.050.749AG468.59±0.220.728AA0–AA128.51±0.260.561AG/AA28.62±0.050.749AG/AA588.57±0.220.936Table 4.

LEP

και

LEPR

έκφραση του mRNA από τους γονότυπους των SNPs, χρησιμοποιώντας δεδομένα από το HapMap

α.

ένας γονοτυπικός επίπεδα έκφρασης του mRNA των δεδομένων και για το

LEP

ή

LEPR

από γονότυπους ελήφθησαν από το HapMap απελευθέρωση φάσης ΙΙ 23 στοιχεία από EBV μετασχηματισμένες λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές από 270 άτομα, μεταξύ των οποίων 45 άσχετα Κινέζων Χαν στο Πεκίνο (CHB).

b

t

τεστ Δύο πλευράς σπουδαστών εντός του στρώματος.

γ

P

τιμές για τη δοκιμή τάση της έκφρασης του mRNA μεταξύ των τριών γονότυπων για κάθε SNP από ένα γενικό γραμμικό μοντέλο.

d ήταν υπάρχουν δεδομένα που λείπουν, επειδή τα δεδομένα του γονότυπου για έξι άτομα που δεν ήταν διαθέσιμα για

LEP

και τρία άτομα δεν ήταν διαθέσιμα για

LEPR.

CSV Λήψη CSV

προκατάληψη Δημοσίευση

για

LEP

G2548A (ή A19G), υπήρχαν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης κάτω από ένα ομόζυγο μοντέλο πρόσθετου (δοκιμή του Egger είναι: AA εναντίον GG:

P

= 0,034)? Ωστόσο, αυτό δεν παρατηρήθηκε στο πλαίσιο άλλων γενετικών μοντέλων (AG εναντίον GG:

P

= 0,174? υπολειπόμενο μοντέλο:

P

= 0,138? κυρίαρχο μοντέλο:

P

= 0.071). Η προκατάληψη δημοσίευση μπορεί να αποδοθεί σε μικρά μεγέθη του δείγματος οι περιλαμβάνονται μελέτες είχαν. . Όταν εξαιρέθηκαν μελέτες με περιπτώσεις μικρότερες από 150 σε αριθμό, η προκατάληψη δημοσίευση εξαφανίστηκε, αλλά η σημαντική συσχέτιση εξαφανίστηκε επίσης

Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε για

LEPR

Q223R (δοκιμή του Egger είναι: GG εναντίον ΑΑ:

P

= 0.559, AG εναντίον ΑΑ:

P

= 0.686, υπολειπόμενο μοντέλο:

P

= 0.600, κυρίαρχο μοντέλο:

P

= 0.600).

Συζήτηση

είναι γνωστό ότι η ατομική ευαισθησία σε καρκίνο ποικίλλει, ακόμη και με την ίδια την περιβαλλοντική έκθεση. Ως εκ τούτου, ένας ρόλος για γενετική παραλλαγή, όπως SNPs των γονιδίων που εμπλέκονται στην καρκινογένεση, έχει προταθεί. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η παχυσαρκία και το υπερβολικό βάρος θα μπορούσε να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων και διαβήτη τύπου II? Επιπλέον, η υπερβολική σωματικού βάρους έχει άμεση σχέση με κίνδυνο καρκίνου σε αρκετές θέσεις οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του κόλον, το στήθος (σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες), του ενδομητρίου, του οισοφάγου, των νεφρών και [51]. Παλαιότερα, το ανοσοποιητικό δυσλειτουργία έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με την παχυσαρκία [20], ενώ η λεπτίνη συγκεντρώσεις βρέθηκαν πρόσφατα να είναι υψηλότερη σε Αφρικανούς, σε σύγκριση με Καυκάσιους, μετά από προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ και άλλους παράγοντες [52].

Η Q223R SNP (αλλά όχι το K109R ή K656N SNPs) του

LEPR

γονίδιο έχει αναφερθεί ότι συνδέεται με την παχυσαρκία και να προβλέψει ένα μικρό ποσοστό του σωματικού βάρους και η μεταβλητότητα της σύστασης του σώματος σε ένα γενετικά ομοιογενή πληθυσμό [8] . Προηγούμενες εκθέσεις έδειξαν ότι η γενετική παραλλαγή στο

LEPR

πληγείσα ευαισθησία του καρκίνου με σημαντικά υψηλότερη συχνότητα του

LEPR

223Arg αλληλόμορφο σε ασθενείς σε σχέση με τους ελέγχους [9,11,22,24,33]? Ωστόσο, αυτή η ένωση δεν ήταν να αναπαραχθεί από μεταγενέστερες μελέτες [14,16,19,23,31,36]. Παρομοίως, προηγούμενες εκθέσεις έδειξαν επίσης ότι

LEP

2548AA συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου [12,13,20,21,33,34]? Ωστόσο, η αναπαραγωγή αυτού του ευρήματος από άλλους, επίσης, απέτυχε, καθώς [25,28,31].

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, βρήκαμε στατιστικά στοιχεία για μια σημαντική, αλλά την εβδομάδα συσχέτιση του κινδύνου του καρκίνου με το

LEP

G2548A (ή A19G) SNP, αλλά όχι με το

LEPR

Q223R SNP. Υπάρχουν πολλά βιολογικά εύλογες εξηγήσεις για το εύρημα αυτό. Πρώτον, έχει περιγραφεί ότι γενετικές παραλλαγές στην περιοχή του υποκινητή του

LEP

μπορεί να επηρεάσει λεπτίνης έκφραση, πιθανώς στο μεταγραφικό επίπεδο, μεταβάλλοντας έτσι το λιπώδη επίπεδα έκκρισης της ορμόνης [17]. Επιπλέον, είναι επίσης πιθανό ότι η παρατηρούμενη συσχέτιση μπορεί να οφείλεται στη βελτιωμένη δύναμη μελέτη από τη συγκέντρωση μελέτες με μικρά μεγέθη δειγμάτων που ξεχωριστά μπορεί να είχαν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για την ανίχνευση ενός ασθενή επίδραση. Έτσι, στην ανάλυση της έκφρασης του mRNA γονότυπο με βάση τη χρήση δεδομένων από HapMap για το

LEP

G2548A, δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντική διαφορά μπορεί να αποδοθεί σε μικρό μέγεθος του δείγματος για κάθε εθνικότητα ή το G2548A μπορεί να έχει ένα αδύναμο αποτέλεσμα. Στην ανάλυση υποομάδων ανά τύπο όγκου, μια παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ

LEP

2548A (ή 19G) και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη υποδηλώνει ότι αυτό το SNP μπορεί να είναι συγκεκριμένη ασθένεια, επειδή όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη ήταν Καυκάσιοι αξιοπρεπής. Στην ανάλυση υποομάδας με το μέγεθος του δείγματος, βρήκαμε ότι η συσχέτιση μεταξύ των μελετών με μικρά μεγέθη δείγματος και τον κίνδυνο καρκίνου για τον πολυμορφισμό G2548A μπορεί να αποδοθεί σε κάποια μεροληψία της επιλογής. Σε αντίθεση με μια άλλη μετα-ανάλυση, όμως, δεν ήμασταν σε θέση να βρει μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

LEPR

Q223R και τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού [53]. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι περιλαμβάνεται μια πρόσφατη μελέτη για τον καρκίνο του μαστού που περιλαμβάνονται 1972 περιπτώσεις και 1775 ελέγχους, μια μηδενική μελέτη που δεν είχε συμπεριληφθεί στην προηγούμενη μετα-ανάλυση.

Στη διερεύνηση πιθανών λειτουργική συνάφεια οι SNPs υπό έρευνα, δεν βρήκαμε καμία διαφορά ή τις τάσεις των επιπέδων έκφρασης του mRNA της

LEP

και

LEPR

με γονότυπους τους σε τέσσερις εθνικές ομάδες. Ο καρκίνος είναι μια σύνθετη και πολυπαραγοντική νόσος, και οι αλληλεπιδράσεις γονίδιο-γονίδιο και το γονίδιο-περιβάλλοντος μπορεί να συνεισφέρει σημαντικά στην εμφάνιση του, αλλά ένα μόνο νουκλεοτίδιο μεταβολή μπορεί να είναι ανεπαρκής για να αλλάξει την έκφραση του mRNA, ακόμη και για εκείνους τους SNPs στις περιοχές κωδικοποίησης που μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή αμινοξέος ή οι πολυμορφισμοί σε έναν προαγωγό μπορεί να έχει μια λεπτή, δυνητική επίδραση στην έκφραση των γονιδίων.

Αν και πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση χρησιμοποιώντας το συγκεντρωτικά δεδομένα που μπορεί να δώσει πιο αξιόπιστα ή στατιστικά πιο ισχυρά αποτελέσματα, αρκετές περιορισμοί θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτον, σημαντική ετερογένεια αποτελέσματα για δύο από αυτούς τους δύο πολυμορφισμούς που μπορούν να επηρεάσουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Δεύτερον, οι επιμέρους μεγεθών των δειγμάτων για τις περιπτώσεις περισσότερες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ήταν σχετικά μικρή (& lt? 500), εκτός για επτά μελέτες [25,27-29,34,36,39], και υπήρχαν μόνο μία μελέτη με βάση το του πληθυσμού της Λατινικής Αμερικανούς, Αφρικανούς και Ασιάτες για τον πολυμορφισμό G2548A, αντίστοιχα, οι οποίες δεν παρέχουν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να διερευνήσει την πραγματική ένωση. Τρίτον, οι περισσότερες από τις μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν έλεγχοι νοσοκομείο με βάση το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ορισμένες προκαταλήψεις επιλογής. Τέλος, η έλλειψη των αρχικών δεδομένων, όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατάσταση το ποτό, ΒΜΙ, περιβαλλοντικούς παράγοντες και άλλους τρόπου ζωής, περιορίζεται η ικανότητά μας να αξιολογηθεί περαιτέρω αλληλεπιδράσεων γονίδιο-γονίδιο και το γονίδιο-περιβάλλοντος.

Εν κατακλείδι , αυτή η μετα-ανάλυση διαπιστώθηκε ότι το

LEP

2548AA γονότυπο συσχετίστηκε με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, κυρίως για τον καρκίνο του προστάτη, ενώ

LEPR

Q223R δεν ήταν. Ωστόσο, λόγω του σχετικά περιορισμένου μεγέθους του δείγματος και η έλλειψη λεπτομερών πληροφοριών, η ανάλυση αυτή με μικτών εθνικοτήτων δεν ήταν σε θέση να αντιμετωπίσει τα αποτελέσματα του καρκίνου και βιολογικά στοιχεία για γονότυπου-φαινότυπου (mRNA έκφραση) συσχετίσεις. Είναι σαφές ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επικυρώσει τη συσχέτιση μεταξύ του

LEP

G2548A πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0075135.s001

(DOC)