Αφηρημένο

Εισαγωγή

Πολλοί παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη του γαστρεντερικού (GI) καρκίνου. Ο άξονας ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα (IGF) παίζει ένα ρόλο στην εμβρυϊκή και μεταγεννητική ανάπτυξη και επιδιόρθωση των ιστών. Αυξημένα επίπεδα IGFs, τα χαμηλά επίπεδα των πρωτεϊνών δέσμευσης IGF (IGFBPs) και υπερ-έκφραση του υποδοχέα IGF (IGFR-I) συνδέθηκαν με διάφορα στάδια του καρκίνου. Εδώ, ο επιπολασμός της rs6214 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

ο τύπος IGF Ι

(

IGF-I

) γονίδιο και rs6898743 στον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης (

GHR

) γονιδίου σε ασθενείς με καρκίνο GI και ελέγχους μελετήθηκε

Υλικά & amp.? Μέθοδοι

Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων Ολλανδικά, DNA που απομονώθηκε από το αίμα των 1.457 ασθενών με καρκίνο του γαστρεντερικού? 438 ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (HNC), 475 με καρκίνο του οισοφάγου (ΕΚ) και 544 με ορθοκολικό καρκίνο (CRC) και 1457 μάρτυρες, χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των rs6214 και γονοτύπων rs6898743 με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Η συσχέτιση μεταξύ αυτών των SNPs και του καρκίνου του γαστρεντερικού, ΕΘΕΓ, αδενοκαρκίνωμα οισοφάγου (ΑΗΚ), οισοφάγου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (ESCC) και εγγύς ή άπω CRC μελετήθηκε. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) υπολογίστηκαν μέσω της άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης.

Αποτελέσματα

Γενικά για τον καρκίνο του γαστρεντερικού, οι ΕΑΠ για rs6214 SNPs και rs6898743 ήταν περίπου 1,0 (τιμή p & gt? 0.05), χρησιμοποιώντας τις πιο κοινές γονότυπους GG ως αναφορά. Μια Ή 1,54 (95% CI, 01.05 – 02.27) βρέθηκε για ΕΚ για τον γονότυπο ΑΑ της rs6214. Οι ΕΑΠ για την ΑΗΚ ήταν 1,45 (95% CI, 01/04 έως 02/01) και 1,71 (95% CI, 1,10 – 2,68), για γονότυπους GA και ΑΑ, αντίστοιχα. Γονότυπο GC του rs6898743 έδειξε Ή 0,47 (95% CI, 0,26 έως 0,86) για ESCC.

Συμπέρασμα

Η Α αλληλόμορφο SNP rs6214 στο

IGF-I

γονίδιο συνδέθηκε με την ΑΗΚ, και με HNC στις γυναίκες. Ο γονότυπος GC του rs6898743 στο

GHR

γονίδιο συνδέεται αρνητικά με ESCC

Παράθεση:. Ong J, Salomon J, te Morsche RHM, Roelofs HMJ, Witteman BJM, Dura P, et al . (2014) πολυμορφισμών στο Insulin-Like Growth Factor Άξονα συνδέονται με καρκίνο του γαστρεντερικού. PLoS ONE 9 (3): e90916. doi: 10.1371 /journal.pone.0090916

Επιμέλεια: Yousin Σου, Albert Einstein College of Medicne, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15 Νοέμβρη του 2013? Αποδεκτές: 6 Φλεβάρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 7, Μαρτίου 2014

Copyright: © 2014 Ong et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Παγκοσμίως, ο καρκίνος είναι μία από τις πιο διαδεδομένες αιτίες του θανάτου [1]. Το 2011, η συνολική επίπτωση του καρκίνου στην Ολλανδία ήταν 100.577 περιπτώσεις, περίπου το 20% έκανε αναπτύξουν γαστρεντερική (GI) καρκίνος του [2]. Ο αριθμός των νέων ασθενών με καρκίνο του γαστρεντερικού αυξάνεται στην Ολλανδία κατά τη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών [2].

Δέκα έως είκοσι τοις εκατό των καρκίνων του γαστρεντερικού είναι κληρονομικές [3]. Υπάρχουν πολλοί άλλοι παράγοντες που παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου GI, όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, η φυσική δραστηριότητα και η παχυσαρκία [4], [5]. Επίσης διαιτητικών παραγόντων, όπως η πρόσληψη του αλκοόλ, η κατανάλωση χαμηλές ποσότητες λαχανικών και φρούτων, η υπερβολική κατανάλωση κόκκινου κρέατος, και πολλούς άλλους διατροφικούς παράγοντες μπορεί να έχουν επιπτώσεις στην ανάπτυξη του καρκίνου GI [5]. Επιπλέον, ο κίνδυνος διαμόρφωσης γενετικοί παράγοντες με χαμηλή διεισδυτικότητα, όπως πολυάριθμα πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), μπορούν να εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου του GI.

Εν προκειμένω, η ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα (IGF) άξονας μπορεί να παρουσιάζουν ενδιαφέρον, δεδομένου ότι η απόδειξη ότι εμπλέκεται σε διάφορα στάδια του καρκίνου αυξάνεται [6] – [8]. Ο άξονας IGF παίζει ρόλο στην εμβρυϊκή και μεταγεννητική ανάπτυξη, την επισκευή των ιστών και πολλές άλλες σημαντικές διαδικασίες [6], [9], [10]. Αυξημένα επίπεδα IGFs, τα χαμηλά επίπεδα των πρωτεϊνών δέσμευσης IGF (IGFBPs) στην κυκλοφορία και υπερ-έκφραση του IGF υποδοχέα τύπου Ι (IGFR-Ι) σχετίζεται με τον καρκίνο [7], [11].

In vitro

μελέτες έδειξαν ότι πολλά συστατικά του άξονα IGF επάγουν την μίτωση και αποτρέπει την απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα [12], [13].

IGF παράγεται κυρίως από το ήπαρ και αυτό γίνεται με τη μεσολάβηση από την οικογένεια της αυξητικής ορμόνης (GH). Η κυρίαρχη ισομορφή της οικογένειας αυτής σωματοτροπίνη είναι αυξητική ορμόνη 1 (GH1). Η ορμόνη απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης (GHRH), που εκκρίνεται από τον υποθάλαμο, ρυθμίζει την παραγωγή της GH στην αδενοϋπόφυση της υπόφυσης [14]. Η GH συνδέεται με τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης (GHR) στο ήπαρ και άλλους ιστούς-στόχους. Αυτή η αλληλεπίδραση προάγει τη σύνθεση του IGF-I και IGF-II [15].

IGF είναι σε θέση να συνδέονται προς τα μέλη της οικογένειας IGFBP [16]. Τα περισσότερα IGFs κυκλοφορούν στο ρεύμα του αίματος συνδέεται με IGFBPs με υψηλή συγγένεια δέσμευσης, με αποτέλεσμα την αυξημένη ημιζωή των IGFs. Η πλειονότητα των IGFs στο προσδένονται κυκλοφορία σε IGFBP-3, μια όξινη ασταθής υπομονάδα (ALS) σύμπλοκο [17]. Πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των ορμονών, τη διατροφή, την εθνικότητα, την ηλικία και το φύλο, επηρεάζουν τα επίπεδα του IGF και IGFBP-3 στον ορό και στους ιστούς [18].

Εκτός από τα μέλη της οικογένειας IGFBP, IGF-I και IGF -II δεσμεύονται με τους δύο τύπους υποδοχέων IGF, IGFR-Ι και IGFR-II. IGFR-Ι, ένα διαμεμβρανικό υποδοχέα κινάσης της τυροσίνης, εκφράζεται σε όλο το ανθρώπινο σώμα. Και οι δύο τύποι IGF είναι σε θέση να αλληλεπιδράσουν με αυτόν τον υποδοχέα με διαφορετικές συγγένειες σύνδεσης. Η ενεργοποίηση της οδού IGFR-Ι συναφή μπορεί να οδηγήσει σε πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, μετανάστευση και την πρόληψη ενός κυττάρου από τη μετάβαση σε απόπτωση [8].

Η λειτουργία του IGFR-ΙΙ, ένα κατιόν-ανεξάρτητο μαννόζη-6- φωσφορικό υποδοχέα, είναι λιγότερο σαφής. Αυτός ο υποδοχέας αλληλεπιδρά με τον IGF-I, καθώς και με τον IGF-ΙΙ. Η πρόσδεση του υποδοχέα αυτού με ΙΟΡ-Ι είναι αδύναμη, ενώ IGFR-II έχει μια υψηλή συγγένεια σύνδεσης για τον ΙΟΡ-ΙΙ. Σε αντίθεση με IGFR-I, αυτές οι αλληλεπιδράσεις δεν οδηγούν σε ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης κυττάρου. Η κύρια λειτουργία αυτού του υποδοχέα είναι ίσως η απομόνωση του IGF-II και τελικά αποδόμηση αυτής της πρωτεΐνης [9].

Αρκετές γενετικές παραλλαγές στα συστατικά του άξονα IGF έχουν ήδη ερευνηθεί σε συνδυασμό με τον κίνδυνο καρκίνου. McElholm et al. αναλύθηκαν 102 SNPs στον άξονα IGF [17] και χαρακτηρίζεται τρεις γενετικές παραλλαγές που φαίνεται να συνδέεται με οισοφαγικό αδενοκαρκίνωμα: rs6214 στο

γονίδιο IGF-I

, rs6898743 στο

GHR

γονιδίων και ένα CA-επανάληψης στην περιοχή του υποκινητή (5′-UTR) του

IGF-I

γονίδιο, η τελευταία παραλλαγή ωστόσο είναι πολύ σπάνια. Η σύνδεση μεταξύ των rs6214 SNPs και rs6898743 και άλλων καρκίνων GI δεν έχει ακόμη διερευνηθεί

Το SNP rs6214 (γ * 2716G & gt?. Α). Κατοικεί στο

IGF-I

γονίδιο [19] . Αυτό το γονίδιο βρίσκεται στο μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 12 στη θέση 23.2 και αποτελείται από έξι εξόνια [20]. Η rs6214 SNP βρίσκεται στο τρία προνομιακή μη μεταφραζόμενη περιοχή (3′-UTR), που έχει ένα σημαντικό ρόλο στη μετάφραση, ο εντοπισμός και η σταθερότητα του mRNA [21] – [23]. Στην Ευρώπη, οι συχνότητες αλληλόμορφο του G και Α αλληλόμορφα είναι 55% και 45%, αντίστοιχα [24]

Οι rs6898743 SNP (c.71-26648G & gt? C). Είναι μια ιντρονική SNP στο

GHR

γονίδιο, εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 5 [17]. Στον ευρωπαϊκό πληθυσμό, περίπου το 75% και το 25% είναι G και C αλληλόμορφα, αντίστοιχα [25].

Σε αυτή τη μελέτη, η επικράτηση των rs6214 SNPs και rs6898743 σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρεντερικού και τους ελέγχους ερευνήθηκαν σε ένα ολλανδικό πληθυσμό.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτης

Για τη μελέτη αυτή την περίπτωση-ελέγχου βάσει πληθυσμού, ολικό αίμα ή τους υγιείς ιστούς των Καυκάσιων ασθενών με καρκίνο του γαστρεντερικού και τους ελέγχους συλλέχθηκαν μεταξύ 2002 και 2013 σε διάφορα νοσοκομεία στην Ολλανδία. Τα κριτήρια ένταξης ήταν ότι οι υποθέσεις είχαν συμπεριληφθεί στη σειρά εισόδου στα νοσοκομεία, και μόνο οι ασθενείς που είναι η διάγνωση επιβεβαιώθηκε από έναν παθολόγο, συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Όλες οι επόμενες ασθενείς οι οποίοι ήταν πρόθυμοι να συμμετάσχουν, έδωσαν την έγγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση τους. Οι έρευνες, εγκρίθηκαν από την ιατρική Ηθική αναθεώρηση Επιτροπών του Πανεπιστημίου του Μάαστριχτ Ιατρικό Κέντρο και το Πανεπιστήμιο Radboud Nijmegen Medical Center (RUNMC).

Τα δείγματα αίματος και ιστού ασθενών με CRC ή ΕΚ ελήφθησαν από την RUNMC και η Gelderse Vallei Νοσοκομείο, Ede. Οι ασθενείς με ΕΚ συμπεριλήφθηκαν επίσης στο Canisius-Wilhelmina Νοσοκομείο Nijmegen και το Νοσοκομείο Rijnstate, Arnhem. Τα δείγματα αίματος από τους υγιείς μάρτυρες, για τη σύγκριση με τις ομάδες ασθενών CRC και ΕΚ, είχαν προσληφθεί από την περιοχή Nijmegen, από διαφήμιση σε τοπικές εφημερίδες. Το αίμα των ασθενών με ΕΘΕΓ συλλέχθηκαν στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Μάαστριχτ. Υγιείς μάρτυρες για αυτή την ομάδα των ασθενών που είχαν προσληφθεί από την τράπεζα αίματος, περιοχή Μάαστριχτ. Έλεγχοι αντιστοιχήθηκαν με τους ασθενείς σε σχέση με την ηλικία και το φύλο.

ΕΚ είχε χαρακτηριστεί από έναν παθολόγο ως ιστολογικών υποτύπων του οισοφάγου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (ESCC) ή αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου (ΑΗΚ). Σε ασθενείς με CRC, η τοποθεσία του όγκου προσδιορίστηκε ως προς την εγγύς (τυφλό έντερο, παχύ έντερο, transversum κόλον) ή άπω (descendens κόλον, σιγμοειδές κόλον, ορθό) τμήμα του παχέος εντέρου.

αίμα ήταν αποθηκεύεται στους -20 ° C στο εργαστήριο του Τμήματος Γαστρεντερολογίας, RUNMC. Έλεγχοι αντιστοιχήθηκαν σε ασθενείς με βάση το φύλο, την ηλικία, την εθνικότητα και την περιοχή στρατολόγησης για τη δημιουργία δύο συγκρίσιμες ομάδες.

Απομόνωση DNA

Σε ασθενείς, απομονώθηκε DNA από το αίμα ή τους υγιείς ιστούς, που λαμβάνεται μετά από εκτομή ο όγκος. Σε ελέγχους DNA απομονώθηκε από το αίμα. Για την απομόνωση του DNA η υψηλής καθαρότητας PCR Template Προετοιμασία Kit (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) χρησιμοποιήθηκε, σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. δείγματα DNA φυλάχθηκαν στους 4 ° C μέχρι τη χρήση.

Γονοτυπικές

Οι rs6214 και πολυμορφισμοί rs6898743 ιδρύθηκαν μέσω της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης τεχνικές (RT-PCR) σε πραγματικό χρόνο. Μια ειδική ομάδα εκκινητών που πλευρίζουν την περιοχή του SNPs, χρησιμοποιήθηκε για την ενίσχυση του DNA. Στην δοκιμασία TaqMan, δύο σημασμένους ανιχνευτές με ένα φθοροφόρο στο 5 ‘άκρο και έναν αποσβέστη στο άκρο 3′, προστέθηκαν στο μίγμα PCR. Οι εκκινητές και ανιχνευτές σχεδιάστηκαν για κάθε SNP, χρησιμοποιώντας το Beacon Designer 7.0 λογισμικό (PREMIER Biosoft, Palo Alto, California, USA). Εκκινητές και ανιχνευτές TaqMan παρασκευάστηκαν από την Sigma-Aldrich Chemie BV. (Zwijndrecht, Ολλανδία) και ελέγχθηκαν για πολυμορφισμούς σε θέσεις δέσμευσης τους χρησιμοποιώντας SNPCheck έκδοση 3 (https://ngrl.manchester.ac.uk/SNPCheckV3/snpcheck.htm). Οι αλληλουχίες των εκκινητών και ανιχνευτών που δίνονται στον Πίνακα 1. Το 6-φλουορεσκεΐνης αμιδίτη (6-FAM) και εξαχλωρο-φλουορεσκεΐνη αμιδίτη (ΗΕΧ) έχουν ομοιοπολικά συνδεδεμένο με τους ανιχνευτές για τις πιο κοινές αλληλόμορφα και τα λιγότερο συχνές αλληλόμορφα, αντίστοιχα. Το Black Hole Quencher-1 (BHQ1), χρησιμοποιήθηκε το οποίο συνδέεται με το 3’-άκρο του ανιχνευτή TaqMan. Οι RT-PCR εκτελέσθηκαν με τον πραγματικό χρόνο σύστημα CFX96 PCR ανίχνευσης (Bio-Rad Laboratories Inc, Hercules, California, USA) και τα αποτελέσματα αναλύθηκαν με το λογισμικό ανάλυσης δεδομένων Bio-Rad CFX Διευθυντής 2.0 (Bio-Rad Laboratories Inc ).

η

Στατιστικές αναλύσεις

Τα αποτελέσματα από την RT-PCR για, γονότυπος και η συχνότητα αλληλόμορφου κατανομές, αναλύθηκαν με τη χρήση του IBM SPSS Statistics έκδοση λογισμικού 20 (International Business Machines Corp., Armonk, New York, USA).

Η ισότητα της μέσης ηλικίας ελέγχθηκε με τη χρήση της ανεξάρτητης-δείγματα t-test. Στην ανάλυση, η ηλικία και το φύλο θεωρήθηκαν ως συγχυτικούς παράγοντες. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (95% ΠΙ) υπολογίστηκαν για τους γονότυπους και για τα αλληλόμορφα συχνότητες εκτελώντας άνευ όρων, καθώς και υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης αναλύσεις. Ομοζυγωτία για το πιο κοινό αλληλόμορφο λήφθηκε ως σημείο αναφοράς.

Όταν ο μέσος όρος ηλικίας μεταξύ του (υπο) ομάδας ασθενών και της ομάδας ελέγχου ήταν σημαντικά διαφορετική, οι ΕΑΠ υπολογίζεται με την άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης διορθώθηκαν για αυτή τη μεταβλητή. Τα αποτελέσματα με μια

σ

-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης καθώς και ο αριθμός των ατόμων ανά GI υπότυπο του καρκίνου συνοψίζονται. στον πίνακα 2. στη μελέτη αυτή, 1457 ασθενείς με καρκίνο GI και 1457 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν, ηλικίας μεταξύ 16 και 95 ετών. Η μέση ηλικία των ασθενών και τον έλεγχο του καρκίνου του γαστρεντερικού συστήματος ήταν 63,8 ± 11,5 και 62,4 ± 11,3 χρόνια, αντίστοιχα (

σ

-τιμή = 0.001).

Η

Στα επιμέρους αναλύσεις , στην οποία η σύνδεση μεταξύ της SNPs και την ανάπτυξη του κάθε υποτύπου καρκίνο διερευνήθηκε, η μέση ηλικία των ασθενών μεταξύ HNC και την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου ήταν σημαντικά διαφορετική (ρ-τιμή = 0.0001).

η κατανομή γονότυπων για SNPs είναι rs6214 και rs6898743 σε ασθενείς με καρκίνο GI και τους ελέγχους που παρουσιάζονται στον πίνακα 3. για τους rs6214 και rs6898743 SNPs, την κατανομή των γονότυπων στη συνολική ομάδα των ασθενών καρκίνου του GI, στα καρκινικά GI υπο-ομάδες καθώς και στην ομάδες ελέγχου δεν αποκλίνει από την ισορροπία Hardy-Weinberg (όλα τα p-τιμές & gt? 0.05), εκτός από την ESCC ασθενή υπο-ομάδα, η οποία έδειξε μια

σ

-τιμή 0,003 για SNP rs6898743

για δύο SNPs, υπάρχουν ενώσεις με καρκίνο του γαστρεντερικού παρατηρήθηκαν (ΕΑΠ μεταξύ 1,01 και 1,20,

p-τιμές

& gt? 0.05), εκτός από μια σημαντική υπερ-έκφραση του γονότυπου GA της rs6214 σε γυναίκες ασθενείς (OR 1,38, 95% CI 1,01 – 1,87).

ο Πίνακας 4 συνοψίζει την κατανομή γονότυπο και τις εξόχως απόκεντρες περιοχές (95% CI) για SNPs rs6214 και rs6898743 ανά υπότυπο του καρκίνου. Σε αυτή την υπο-ανάλυση, μια σημαντική συσχέτιση με το ΕΚ (OR 1.54, 95% CI, 01.05 – 02.27) βρέθηκε για τον γονότυπο ΑΑ των rs6214 (

σ

-τιμή = 0,029), ενώ ο γονότυπος GA έδειξε μια μη σημαντική ή 1,27 (95% CI 0,96 – 1,69). Το A-αλληλόμορφο ήταν σημαντικά πιο αισθητή την παρουσία στην ομάδα των ασθενών (p-value = 0,021). Αναλύονται σύμφωνα με το φύλο, το γονότυπο ΑΑ των rs6214 στους άνδρες έδειξαν ένα ακόμη υψηλότερο ή του 1,68 (95% CI, 1,09 – 2,59) με p-value των 0.019.

Η

Δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ ασθενείς με ΕΘΕΓ ή CRC και τους ελέγχους για τους γονότυπους των δύο SNPs. Ωστόσο, για ΕΘΕΓ στις γυναίκες μια OR 2,19 (95% CI, 1,09 έως 4,39) βρέθηκε για το γονότυπο ΓΣ της rs6214, ενώ μια Ή 0,08, 95% CI, 0,01 έως 0,65 βρέθηκε για το CC γονότυπο του SNP rs6898743 . Οι ΕΑΠ υπολογίζεται για τις rs6214 και γονότυπους rs6898743, ανά ιστολογικό υπότυπο της ΕΚ παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Ή 1,45 (95% CI, 01.04 έως 02.01) βρέθηκε για GA ετεροζυγώτες της rs6214 στην ΑΗΚ (p-value = 0,028) , ενώ ομοζυγώτες για την παραλλαγή αλληλόμορφου ΑΑ παρουσίασαν Ή 1,71 (95% CI, 1,10 – 2,68? p-value = 0,018). Σε άνδρες με γονότυπο ΑΑ της rs6214, η σχέση ήταν ακόμα ισχυρότερη (OR 1,87, 95% CI, 1.14 έως 3.7?

p =

0.013). Το A-αλληλόμορφο ήταν σημαντικά πιο αισθητή την παρουσία στην ομάδα των ασθενών ΑΗΚ, καθώς και στην ανδρική υπο-ομάδα (p-τιμές 0,008 και 0,009, αντίστοιχα).

Η

Για SNP rs6898743, μια αντίστροφη σχέση με την ESCC παρατηρήθηκε για γονότυπους GC (OR 0,47, 95% CI, 0,26 – 0,86) με

σ

-τιμή 0,014. Σε αντίθεση, η παραλλαγή ομοζυγώτες CC γονότυπο αποκάλυψε μια Ή 2,54 (95% CI, 0,66 έως 9,81). Ωστόσο, σε αυτές τις υποομάδες CC, ο αριθμός των ατόμων που είναι πολύ μικρές. Ομοίως, μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση με ESCC βρέθηκε σε άνδρες με γονότυπο GC (OR 0,31, 95% CI, 0,15 – 0,66?

σ

= 0,002). Δεν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν όταν οι ασθενείς CRC αναλύθηκαν σύμφωνα με την εντόπιση του όγκου, είτε εγγύς ή άπω (Πίνακας 5).

Τα κύρια αποτελέσματα αυτής της μελέτης απεικονίζονται στο Σχήμα 1.

Μόνο σημαντικά οι ενώσεις οπτικοποιούνται. Οι ενώσεις δίδονται ως εξής: rs αριθμός του SNP, γονότυπο, πιθανότητες αναλογία με αντίστοιχες διάστημα εμπιστοσύνης 95%. Το ομόζυγο γονότυπο πιο κοινή λαμβάνεται ως αναφορά. ΑΗΚ, αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου? ESCC, οισοφαγικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων.

Η

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη περίπτωσης-ελέγχου βάσει πληθυσμού διεξήχθη για να διερευνήσει το ρόλο της που σχετίζεται IGF SNPs rs6214 και rs6898743 στην ανάπτυξη του γαστρεντερικού Καρκίνος. Οι rs6214 SNPs και rs6898743 δεν βρέθηκαν συνδέονται με τον καρκίνο του γαστρεντερικού, όμως σε υποομάδες καρκίνου GI, κάποιες ενδιαφέρουσες συσχετίσεις παρατηρήσει.

Ο γονότυπος ΑΑ της rs6214 στο

IGF-I

γονίδιο που σχετίζεται με ΕΚ, αλλά αυτός ο κίνδυνος τροποποιώντας επίδραση των rs6214 Α αλληλόμορφο ήταν κυρίως το αποτέλεσμα μιας σύνδεσης με την ιστολογική υποομάδα της ΑΗΚ? τα άτομα που φέρουν το GA ή γενότυποι ΑΑ έδειξε σχετικών κινδύνων 1,45 και 1,71, αντίστοιχα. Το rs6214 SNP έχει διερευνηθεί σε αρκετές προηγούμενες μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του GI. Feik et al. ανέφεραν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο CRC για τους μεταφορείς των γονότυπο ΑΑ [26]. Μια παρόμοια τάση παρατηρήθηκε στη μελέτη μας, αλλά δεν επετεύχθη σημασία. Αυτή η διαφορά θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι ο πληθυσμός της μελέτης του Feik et al. περιείχε μόνο 178 ασθενείς CRC. Επιπλέον, ΕΑΠ τους προσαρμόστηκαν ως προς το φύλο, την ηλικία και το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), ενώ ο ΔΜΣ δεν συμμετείχε στη μελέτη μας.

McElholm et al. ανέφεραν μια σημαντική μειωμένο κίνδυνο του οισοφάγου Barrett (BE) για την ΑΑ γονότυπο του rs6214 σε ένα ιρλανδικό πληθυσμό της μελέτης (OR = 0,43, 95% CI 0,24 – 0,75) [17]. BE είναι μια ανώμαλη αντικατάσταση στον οισοφάγο του πλακώδες επιθήλιο από εξειδικευμένα σε στήλες με επένδυση επιθήλιο, και είναι ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ΑΗΚ [27]. Ως εκ τούτου, είναι έκπληξη το γεγονός ότι βρήκαμε μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση με την ΑΗΚ για την rs6214 GA και ΑΑ γονότυπους

μπορεί να δοθεί Δύο κύριες εξηγήσεις:. Πρώτη, η ομάδα των ασθενών με την ΒΕ και της ομάδας ελέγχου στη μελέτη της McElholm et al. ήταν σχετικά μικρός (n = 207 και n = 244, αντίστοιχα). Πιο σημαντικό, ωστόσο, είναι η μεγάλη διαφορά στις συχνότητες αλληλόμορφο, όντας 48% και 52% για το rs6214 g και αλληλόμορφα, όπως αναφέρθηκε από McElholm et al. στους ελέγχους τους, ενώ οι τιμές των 57% και 43% αναφέρθηκαν για τους Ευρωπαίους στη βάση δεδομένων HapMap [24]. Οι τελευταίες τιμές είναι σε καλή συμφωνία με τα δεδομένα της συχνότητας αλληλόμορφο από τον έλεγχό μας (60,5% G και 39,5% Α αλληλόμορφο).

Ο ρόλος της γενετικής παραλλαγής rs6214 στον καρκίνο του παγκρέατος σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό εκτιμήθηκε με Nakao et al. [28]. Χρησιμοποιώντας ΑΑ ως το γονότυπο αναφοράς, δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ rs6214 και τον καρκίνο του παγκρέατος στη συνολική ανάλυση, ενώ 20 ετών φορείς με τους γονότυπους GA και GG με ΔΜΣ ≥25 kg /m

2 έδειξε αυξημένο κίνδυνο για παγκρέατος Καρκίνος. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που περιλαμβάνονται σε αυτή την υποκατηγορία ήταν πολύ χαμηλή και έτσι η αξιοπιστία είναι περιορισμένη.

Τα υψηλά επίπεδα πλάσματος του IGF-I προτάθηκαν να είναι ένα κίνδυνο για διάφορες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων CRC [29], [30]. Ως εκ τούτου, Canzian et al., Αλ-Zahrani et al. και D’Aloisio et al. διερευνηθεί ο ρόλος του SNP rs6214 για τα κυκλοφορούντα επίπεδα IGF-I σε Καυκάσιους [20], [31], [32]. Ωστόσο, ελήφθησαν ασυνεπή αποτελέσματα. Στη μελέτη του D’Aloisio et al., Ο γονότυπος ΑΑ φάνηκε να συνδέονται με την υψηλή μέση επίπεδα στο πλάσμα IGF-I, ενώ οι άλλες δύο μελέτες δεν βρίσκουν μια συσχέτιση μεταξύ αυτού του SNP και τα κυκλοφορούντα επίπεδα του IGF-I.

Οι rs6898743 SNP δεν έχει ερευνηθεί εκτενώς μέχρι σήμερα. Οι μεταφορείς των γονότυπων CC βρέθηκαν αντίστροφα με την ΑΗΚ από McElholm et al. [17], ενώ τα αποτελέσματά μας έδειξαν μια τάση για το αντίθετο. Ήταν, επίσης, αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι συχνότητες αλληλόμορφου στον πληθυσμό της Ιρλανδίας μελέτη, όπως αναφέρθηκε από McElholm et al. [17] (19% G και 81% C για ελέγχους) ήταν εντελώς διαφορετική από τις συχνότητες HapMap στον ευρωπαϊκό πληθυσμό [25] (77,9% G και 22,1% C). Τα δεδομένα μας από 76,9% το G αλληλόμορφο και 23,1% αλληλόμορφο C σε ελέγχους απόλυτα ταιριάζει με τα αναφερόμενα στοιχεία HapMap για τους Ευρωπαίους [25]

Μερικά σχετίζονται με ενδιαφέρουσες διαφορές φύλου βρέθηκαν.? στις γυναίκες, γονότυπο GA του SNP rs6214 συσχετίστηκε σημαντικά με στη γαστρεντερική και ΕΘΕΓ, ενώ ομοζυγωτία για το αλληλόμορφο παραλλαγή Γ του rs6898743 συσχετίστηκε αντίστροφα με ΕΘΕΓ. Στους άνδρες, ακριβώς αντίθετα αποτελέσματα ήταν παρατηρήσατε, ωστόσο, έχει ως αποτέλεσμα εδώ δεν είναι σημαντικές. Θα πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι ο αριθμός των γυναικών ασθενών στην υπο-ομάδα των ασθενών ΕΘΕΓ ήταν μικρή (n = 93), η οποία έκανε τη σημασία αμφισβητήσιμη.

Η ισχύς της παρούσας μελέτης είναι ότι οι ασθενείς και οι έλεγχοι συνδυάζεται επιτυχώς με το φύλο, τη φυλή, περιοχή πρόσληψη και επίσης σε μεγάλο βαθμό από την ηλικία. Αυτό επέτρεψε την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ των SNPs και τα αποτελέσματα, χωρίς να επηρεάζεται από αυτούς τους συγχυτικούς παράγοντες. Επιπλέον, ο συνολικός πληθυσμός της μελέτης ήταν μεγάλο.

Αυτή η μελέτη έχει επίσης τους περιορισμούς της. Πρώτα απ ‘όλα, η αντιστοίχιση με την ηλικία δεν πέτυχε πλήρως, καθώς οι μέσες ηλικίες μεταξύ των ομάδων ασθενών και τον έλεγχο στη γαστρεντερική και ΕΘΕΓ διέφεραν σημαντικά. Ως εκ τούτου, άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε η οποία θεωρητικά δημιουργεί μια χαμηλότερη ισχύ σε σύγκριση με όρους λογιστικής παλινδρόμησης. Δεύτερον, οι ΕΑΠ υπολογίζονται στα υπο-αναλύσεις δεν προσαρμόστηκαν για πολλαπλές δοκιμές. Αυτό μπορεί να είναι σκόπιμη, δεδομένου πολλαπλές δοκιμές μπορούν να αυξήσουν την αλλαγή για να βρει μια σημαντική συσχέτιση και έτσι δημιουργεί προκατάληψη. Τρίτον, σε αυτή τη μελέτη δεν υπάρχουν πληροφορίες για τις συνήθειες καπνίσματος, η κατανάλωση αλκοόλ, η διατροφή και άλλους παράγοντες του τρόπου ζωής είναι διαθέσιμη. Επιπλέον, η παχυσαρκία των οποίων ΔΜΣ και του λόγου hip-να-μέση είναι κατάλληλοι δείκτες, είναι ένας σημαντικός παράγοντας σύγχυσης για τον καρκίνο του γαστρεντερικού [33]. Η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, και η περίσσεια του λίπους του σώματος και την κατανομή του λίπους φάνηκε επίσης να σχετίζεται με την ΑΗΚ [33]. Co-νοσηρότητα, ειδικά νωρίς διαγνωστεί σακχαρώδης διαβήτης, συνδέεται με διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του παχέος εντέρου του [34]. Επιπλέον, κατά την ανάλυση της σχέσης μεταξύ πολυμορφισμών στα συστατικά του άξονα IGF και καρκίνος στις γυναίκες, η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών, πρέπει να ληφθούν υπόψη, δεδομένου ότι η οιστραδιόλη ορμόνη του φύλου έχει άμεση, καθώς και μια έμμεση επίδραση στις παραγωγή του IGF-I σε οιστρογόνο ιστούς που απαντούν και το ήπαρ [35]. Άλλες περιορισμός αυτής της μελέτης είναι ότι οι πληθυσμοί της μελέτης των επιμέρους αναλύσεις ήταν σχετικά μικρή, και ότι μόνο ένας έλεγχος συνδυάζεται με έναν ασθενή.

Εν κατακλείδι, το Α αλληλόμορφο SNP rs6214 του

IGF-I

γονιδίου σχετίζεται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Η ένωση αυτή θα μπορούσε να είναι κυρίως το αποτέλεσμα των επιπτώσεων στο ιστολογικό υπότυπο αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου στους άνδρες. Επιπλέον, οι γυναίκες με το Α αλληλόμορφο SNP rs6214 μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του GI, πιο συγκεκριμένα ΕΘΕΓ. Αυτοί οι SNPs θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες για την αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου για αυτούς (ιστολογική) υποτύπους.