Αφηρημένο

Εισαγωγή

Αύξηση στοιχεία έχουν δείξει ότι το ανοσοποιητικό επιτήρησης τίθεται σε κίνδυνο σε ένα όγκο προώθηση μικροπεριβάλλον για ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), και μπορεί να αποκατασταθεί με την κατάλληλη χημειοθεραπεία.

Μέθοδοι

για να ελεγχθεί αυτή η υπόθεση, αναλύσαμε την έκφραση του γονιδίου microarray προφίλ του μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος από 30 ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο προχωρημένο στάδιο NSCLC, και 20 ηλικία, sex-, και συν-νοσηρότητα αντιστοίχιση υγιείς μάρτυρες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μια διάμεση των τεσσάρων μαθημάτων της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη για έναν κύκλο 28 ημερών ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Αποτελέσματα

Εξήντα εννέα διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων μεταξύ των ασθενών και των ελέγχων , και 59 διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων πριν και μετά τη χημειοθεραπεία ταυτοποιήθηκαν. Η

IL-4

οδού ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη με δύο εξέλιξη και χημειοθεραπεία υπογραφές όγκου.

CXCR4

και

IL2RG

ήταν κάτω-ρυθμίζονται, ενώ

DOK2

και

S100A15

ήταν επάνω-ρυθμίζονται στους ασθενείς, και τις εκφράσεις των τεσσάρων γονιδίων εν μέρει ή πλήρως αντιστραφεί μετά τη χημειοθεραπεία. Πραγματικού χρόνου ποσοτική RT-PCR για τα τέσσερα up-ρυθμίζεται (

S100A15, DOK2

) και προς τα κάτω-ρυθμίζονται (

TLR7, TOP1MT

) γονίδια στους ασθενείς, και οι έξι up-ρυθμίζονται (

TLR7, CRISP3, TOP1MT

) και προς τα κάτω-ρυθμίζονται (

S100A15, DOK2, IL2RG

) γονιδίων μετά από χημειοθεραπεία επιβεβαίωσε την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων των μικροσυστοιχιών. Περαιτέρω ανοσοϊστοχημική ανάλυση των εγκλεισμένοι σε παραφίνη πνεύμονα ιστούς καρκίνου που έχουν αναγνωριστεί ισχυρή πυρηνική χρώση S100A15 όχι μόνο στη φάση IV NSCLC, σε σύγκριση με το στάδιο ΙΙΙΒ NSCLC (p = 0,005), αλλά και σε ασθενείς με σταθερή ή προοδευτική νόσο σε σύγκριση με εκείνους με μερική ανταπόκριση (p = 0,032). Ένα υψηλό ποσοστό των πυρηνικών χρωματισμένα κύτταρα S100A15 (HR 1,028, p = 0,01) ήταν ο μόνος ανεξάρτητος παράγοντας που σχετίζεται με τριετή συνολική θνησιμότητα.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν έναν πιθανό ρόλο της

IL-4

οδού στην ανοσολογική επιτήρηση των προχωρημένο στάδιο NSCLC, και το ανοσοποιητικό ενίσχυση του συνδυασμού χημειοθεραπείας. S100A15 μπορεί να χρησιμεύσει ως μια πιθανή βιοδείκτη για τη σταδιοποίηση του όγκου, και ένα προγνωστικό δείκτη κακής πρόγνωσης σε NSCLC

Παράθεση:. Chen Y-C, Χσιάο C-C, Chen Κ-D, Hung Υ-C, Wu C-Y, Lie C-H, et al. (2013) Περιφερειακά ανοσοποιητικών κυττάρων Gene Expression Αλλαγές σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς που έλαβαν Πρώτη Γραμμή Συνδυασμός χημειοθεραπείας. PLoS ONE 8 (2): e57053. doi: 10.1371 /journal.pone.0057053

Επιμέλεια: Sai Yendamuri, Roswell Park Cancer Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14 του Αύγ, 2012? Αποδεκτές: 16 του Ιανουαρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Φλεβάρη, 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση (CCMP96-RD-202) από την Επιτροπή Κινέζικης Ιατρικής και Φαρμακευτικής του Υπουργείου Υγείας, Εκτελεστικό Yuan, την Ταϊβάν, και υποστηρίζεται εν μέρει από επιχορηγήσεις από τον Chang Gung Memorial Hospital (CMRPG891301 να KD Chen, και CMRPG881031 να YC Chen). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι η πιο κοινή αιτία θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο. Το μέσο ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι λιγότερο από 15%, η οποία έχει παραμείνει σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητο για τις τελευταίες τρεις δεκαετίες. Η πλειοψηφία των ασθενών με NSCLC παρόν με προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση, και αυτούς που διαγνώστηκαν με τη νόσο πρώιμο στάδιο συχνά βιώνουν υποτροπή και μεταστατική νόσο [1], [2], [3].

Host κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μεσολαβεί το ανοσοποιητικό επιτήρησης από εξάλειψη ανώμαλα κύτταρα, και αυτό είναι σε κίνδυνο σε ένα μικροπεριβάλλον του όγκου προαγωγής για πολλούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Αρκετές ανοσοποιητικό ελαττώματα, συμπεριλαμβανομένης και της στροφής προς το φαινότυπο τύπου 2 βοηθητικών κυττάρων Τ (Th2), είναι εμφανείς σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα [4], [5]. Ωστόσο, οι ίδιες κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να προωθήσουν την ανάπτυξη του όγκου και τη μετάσταση μέσω αγγειογένεση και εισβολή της εξωκυττάριας μήτρας [6], [7]. Η κατανόηση των βασικών μοριακών διεργασιών που προκαλούν αυτά τα ελαττώματα θα δώσει την ευκαιρία για την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών. Επιπλέον, η ανοσολογική απάντηση κύτταρο συναρμολογείται από διάφορους ιστοπαθολογικές τύπων και σταδίων όγκων του καρκίνου του πνεύμονα μπορεί να είναι διαφορετική? Ωστόσο, οι μελέτες για το θέμα αυτό λείπει.

Πολλά ανοσοκατασταλτικά μόρια παράγονται από όγκους, όπως η ιντερλευκίνη-10 (IL-10), αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού-β (ΤΟΡ-β), ή της κυκλοοξυγενάσης-2 ( COX-2) μεταβολίτες? Ωστόσο, ειδικές θεραπείες όπως χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία μπορούν να συμβάλλουν στην μεταβολή της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος [4], [6], [8]. Αύξηση στοιχεία δείχνουν ότι μια πτυχή της ανοσολογικής επιτήρησης μπορεί να αποκατασταθεί με κατάλληλους παράγοντες χημειοθεραπείας. Για παράδειγμα, το ανάλογο νουκλεοσιδίου γεμσιταβίνη (GEM) έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει επιλεκτικά το προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση και προωθούν την κυτταρική ανοσολογική απόκριση πάνω από την χυμική ανοσολογική απόκριση σε συνδυασμό με τους συμβατικούς αποπτωτικά αποτελέσματα [9] – [12]. Επιπλέον, η με βάση την πλατίνα παράγοντα, σισπλατίνη (CDDP), έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα αποτελέσματα κατά του όγκου των κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων Τ με τη μεσολάβηση ανοσοθεραπεία [13]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η χρήση με βάση την πλατίνα διπλό χημειοθεραπεία προκύπτει σημαντικό όφελος όσον αφορά ανταπόκρισης του όγκου και της επιβίωσης σε σύγκριση με μία αγωγή μονοθεραπεία [14]. Ο υποκείμενος μηχανισμός του ανοσοποιητικού ενδυνάμωσης για συνδυασμό χημειοθεραπείας είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη.

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να βελτιωθεί η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που ρυθμίζουν ανοσολογικής ή την εξέλιξη του όγκου στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών με προχωρημένο στάδιο NSCLC από διερεύνηση των εκφράσεις γονιδίων σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC) που μπορεί να εμπλέκονται σε αυτές τις επιδράσεις. Υποθέσαμε ότι οι γονιδιακή έκφραση των PBMC που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση σε προχωρημένο στάδιο NSCLC θα είναι σημαντικά διαφορετική από αυτή σε υγιή άτομα, και ότι επιπλέον οι διαφορές θα δει μεταξύ των ασθενών με καρκίνο με αδενοκαρκίνωμα (AC) και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) ή μεταξύ σταδίου III B και IV. Επιπλέον, έχουμε ως στόχο να βελτιώσει την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που ρυθμίζουν ανοσοενίσχυση που προκαλείται από χημειοθεραπεία συνδυασμού με CDDP και GEM, με την ελπίδα ότι τα νέα γονίδια μπορεί να βρεθεί να είναι υπερ- ή υπο-εκφράζονται μετά τη θεραπεία, προσφέροντας έτσι νέες ιδέες για τη βελτίωση η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας

Ένας αριθμός μελετών έχει εφαρμοστεί τεχνολογία μικροσυστοιχιών DNA για τη διερεύνηση γονιδιακή έκφραση σε ασθενείς με NSCLC [15] – [24].. Σε μία από αυτές τις μελέτες, η οποία επικεντρώθηκε σε γονιδιακή έκφραση στα λευκοκύτταρα του αίματος και όχι ιστούς όγκων, 29 γονίδια βρέθηκαν να μεταβάλλεται σε ασθενείς με πρώιμου σταδίου NSCLC σύγκριση με εκείνους με μη κακοήθεις παθήσεις των πνευμόνων. Ο βαθμός στον οποίο τα γονίδια των λευκοκυττάρων παίζουν ρόλο σε προχωρημένο NSCLC, και οι επιπτώσεις της ιστοπαθολογία και το στάδιο του όγκου στο γονίδιο υπογραφές είναι ασαφείς [23]. Ως εκ τούτου, επεκτείναμε την έρευνά μας σε προχωρημένο στάδιο NSCLC αναλύοντας τα προφίλ της γονιδιακής έκφρασης σε ολόκληρο το γονιδίωμα σε PBMC από ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο προχωρημένο στάδιο NSCLC και ιστοπαθολογική εξέταση είτε AC ή SCC. Επιπλέον, για να διαπιστωθεί άμεση σχέση μεταξύ της έκφρασης των γονιδίων και τη χημειοθεραπεία, μετά τη θεραπεία PBMC από 17 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον τέσσερα μαθήματα του συνδυασμού χημειοθεραπείας με CDDP και GEM ελήφθησαν, καθώς και τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας σε προφίλ έκφρασης παγκόσμια γονιδίου αξιολογήθηκαν με τη χρήση μικροσυστοιχιών ανάλυσης.

Υλικά και Μέθοδοι

Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review του Chung Gung Memorial Hospital, Ταϊβάν. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν προσληφθεί από την πνευμονική κλινικές και υγειονομική εξέταση κέντρο του Memorial Hospital Kaohsiung Chung Gung κατά την περίοδο από τον Αύγουστο