Αφηρημένο

Ιστορικό

Αύξηση του αριθμού των απλές υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων φαίνεται στο στήθος και γονιδιωμάτων ωοθηκών που φέρουν μεταλλάξεις ασθένεια που σχετίζεται με το

BRCA1

ή

BRCA2

. Η σημασία αυτών των μεταλλάξεων σε επίπεδο γονιδιώματος είναι άγνωστη. Υποθέτουμε γονιδίωμα-ευρεία επιβάρυνση μετάλλαξη αντικατοπτρίζει ελλείψεις στην επιδιόρθωση του DNA και συνδέεται με την έκβαση της θεραπείας στον καρκίνο των ωοθηκών.

Μέθοδοι και Αποτελέσματα

Ο συνολικός αριθμός των συνώνυμο και μη συνώνυμες μεταλλάξεις exome (Nmut ), και η παρουσία του βλαστικής σειράς ή σωματικής μετάλλαξης σε

BRCA1

ή

BRCA2

(mBRCA) εξήχθησαν από αλληλουχίες ολόκληρο exome του υψηλού βαθμού ορώδες ωοθηκών καρκίνους από τον καρκίνο Γονιδιώματος Atlas (TCGA ). Cox παλινδρόμησης και οι μέθοδοι Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να συσχετίζονται Nmut με ανταπόκριση χημειοθεραπεία και την έκβαση. Υψηλότερες Nmut συσχετίζονται με καλύτερη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση. Σε ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με τον καρκίνο, χαμηλή Nmut σχετίστηκε με μικρότερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS), ανεξάρτητα από άλλους προγνωστικούς παράγοντες σε πολυπαραγοντική ανάλυση. Ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με καρκίνους και υψηλό Nmut είχε εξαιρετικά ευνοϊκή PFS και OS. Η συσχέτιση με την επιβίωση ήταν παρόμοια σε καρκίνους είτε με

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις. Σε καρκίνους με άγριου τύπου BRCA, όγκου Nmut συνδέθηκε με ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς χωρίς υπολειπόμενη ασθένεια μετά από χειρουργική επέμβαση.

Συμπεράσματα

όγκου Nmut συνδέθηκε με ανταπόκριση στη θεραπεία και με τις δύο PFS και OS σε ασθενείς με υψηλής ποιότητας ορώδες καρκίνο των ωοθηκών που μεταφέρουν

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις. Στην ομάδα TCGA, χαμηλή Nmut προβλέψει την αντίσταση στη χημειοθεραπεία, και για μικρότερες PFS και OS, ενώ η υψηλή Nmut προβλέπει μια εξαιρετικά ευνοϊκή έκβαση σε mBRCA που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών. Οι παρατηρήσεις μας δείχνουν ότι η συνολική επιβάρυνση μετάλλαξη σε συνδυασμό με το

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις στον καρκίνο των ωοθηκών είναι ένα γονιδιακό δείκτη πρόγνωσης και προγνωστικός δείκτης της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Αυτός ο δείκτης μπορεί να αντανακλά το βαθμό της ανεπάρκειας σε BRCA-μεσολάβηση μονοπάτια, ή την έκταση της αποζημίωσης για την ανεπάρκεια από εναλλακτικούς μηχανισμούς

Παράθεση:. Birkbak NJ, Kochupurakkal Β, Izarzugaza Ε.Μ.Ε., Eklund AC, Li Υ, Λιου J, et al. (2013) Tumor Μετάλλαξη Βάρος Προβλέψεις Αποτελέσματα στον καρκίνο των ωοθηκών με BRCA1 ή BRCA2 Μεταλλάξεις. PLoS ONE 8 (11): e80023. doi: 10.1371 /journal.pone.0080023

Επιμέλεια: Peiwen Φέι, Πανεπιστήμιο της Χαβάης Cancer Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 Ιουνίου 2013? Αποδεκτές: 27 Σεπτέμβρη, 2013? Δημοσιεύθηκε: 12 του Νοεμβρίου του 2013

Copyright: © 2013 Birkbak et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση που χορηγείται από το Breast Cancer Research Foundation σε ALR, JDI, UAM, ZS και ZCW. Πυρήνας χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα Villum Kann Rasmussen. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Αξιόπιστη βιοδείκτες πρόβλεψη αντίσταση ή ευαισθησία σε αντικαρκινική θεραπεία διευκόλυνση της επιλογής των κατάλληλων θεραπευτικών φαρμάκων σε μεμονωμένους ασθενείς με καρκίνο. Στον καρκίνο του μαστού, τον υποδοχέα οιστρογόνου και HER2 (erbB-2 /neu) χρησιμοποιούνται κλινικώς για να κάνουν θεραπευτικές αποφάσεις σχετικά με ενδοκρινική θεραπεία και HER2-στοχευμένων φαρμάκων, αντίστοιχα [1,2]. Τόσο ο υποδοχέας των οιστρογόνων και HER2 να συμμετέχουν σε οδούς που προωθούν την ανάπτυξη του καρκίνου. Παρομοίως,

BRCA1

και

BRCA2

συμμετέχουν στην χωρίς σφάλματα επισκευή δίκλωνα σπασίματα του DNA με ομόλογο ανασυνδυασμό (HR) και κληρονομούμενες μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια προδιαθέτουν για καρκίνους μαστού και ωοθήκης [3] . Ωοθηκών καρκίνους που μεταφέρουν

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλάξεις (mBRCA) εμφανίζουν μαζική χρωμοσωμικές ανωμαλίες [4,5], και είναι πιο ευαίσθητα στις DNA παράγοντες διασταύρωσης που περιέχουν λευκόχρυσο, και σε αναστολείς PARP [ ,,,0],6,7]. Οι ασθενείς με υψηλής ποιότητας ορώδες καρκίνο των ωοθηκών που φέρουν βλαστική mBRCA ζήσετε μια μακρύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και την καλύτερη συνολική επιβίωση (OS) από τους μη-φορείς [6,8,9]. Ως εκ τούτου,

BRCA1

και

BRCA2

μπορούν να θεωρηθούν βιοδείκτες που προβλέψουν την ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία που περιέχουν λευκόχρυσο και στους αναστολείς PARP. Ωστόσο, σε προηγούμενες μελέτες 15-18% των BRCA-συνδέονται καρκίνους των ωοθηκών ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς στη βάση την πλατίνα χημειοθεραπευτικά σχήματα, και είτε υποτροπίασαν ή επιδεινώθηκαν λίγο μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία [8,9].

Πιο σποραδική υψηλής ποιότητας ορώδες καρκίνο των ωοθηκών και τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού δεν έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA, αλλά ένα υποσύνολο αυτών των όγκων επιδεικνύουν μαζική χρωμοσωμικών ανωμαλιών και την ανταπόκριση σε DNA βλάπτει χημειοθεραπεία [9-11] . Μια ελκυστική υπόθεση προϋποθέτει χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι ένα όργανο μέτρησης του βαθμού της απομείωσης στο HR. Προτεινόμενες υποκατάστατα για τα ελαττώματα HR περιλαμβάνουν μέτρα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, συμπεριλαμβανομένων ολόκληρη την απώλεια του γονιδιώματος του ετεροζυγωτίας (ΑΕ) και τελομερικού αλληλομόρφων ανισορροπία [11,12]. Η έλλειψη Rad51 εστίες μετά από βλάβη του DNA μπορεί επίσης να σηματοδοτήσει τα κύτταρα με μειωμένη HR [13].

Πρόσφατα, μια σημαντικά υψηλότερη επιβάρυνση μετάλλαξη ανιχνεύτηκε από ολόκληρο το γονιδίωμα ή αλληλουχίας exome σε καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών με mBRCA, σε σύγκριση με τους ομολόγους τους που φέρουν το αγρίου τύπου

BRCA1

και

BRCA2

(wtBRCA) γονίδια [14,15]. Ολόκληρο αλληλουχίας exome υψηλής ποιότητας ορώδες καρκίνων των ωοθηκών έχει αναφερθεί από τον καρκίνο Genome Atlas (TCGA) κοινοπραξία [9]. Η αλληλουχία DNA των καρκίνων των ωοθηκών συγκρίθηκε με βλαστικής γραμμής αλληλουχία DNA από το ίδιο θέμα να κάνουν σωματική κλήσεις μετάλλαξη. Εντοπίστηκαν μεταλλάξεις που περιλαμβάνονται υποκαταστάσεις βάσεων, ενθέσεις ή διαγραφές [9,15]. Η συντριπτική πλειοψηφία των μεταλλάξεων ήταν ενιαίας υποκαταστάσεις βάσεων [9]. Συσσώρευση μεταλλάξεων γονιδιώματος-ευρεία μπορεί να είναι η συνέπεια των μοναδικών μεταλλάξεων διαδικασιών που σχετίζονται με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης του DNA σε όγκους που μεταφέρουν

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις.

Από ωοθηκών με μεταλλάξεις στο

BRCA1

ή

BRCA2

είναι πιο ευαίσθητα στη χημειοθεραπεία που περιέχουν λευκόχρυσο, ρωτήσαμε αν ο συνολικός αριθμός των σωματικών μεταλλάξεων στον καρκίνο των ωοθηκών προβλέπει ευαισθησία στη χημειοθεραπεία και την κλινική έκβαση. Χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα ολόκληρη αλληλουχίας exome από TCGA να απαριθμήσει σωματικές μεταλλάξεις και σε σύγκριση με αυτή την ευαισθησία χημειοθεραπεία, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του συνολικού αριθμού των σωματικών μεταλλάξεων exome ανά γονιδίωμα (Nmut) και την έκβαση των ασθενών παρατηρήθηκε σε ασθενείς των οποίων ωοθηκών καρκίνους κατείχαν μεταλλάξεις στο

BRCA1

και

BRCA2

.

Αποτελέσματα

Σύλλογος επιβάρυνση μετάλλαξης με ευαισθησία χημειοθεραπεία και την έκβαση

Χρησιμοποιώντας δεδομένα από TCGA, διαπιστώσαμε ότι το 95% των μεταλλάξεων σε exomes του καρκίνου των ωοθηκών είναι απλές αντικαταστάσεις βάσεων. Σε όλη την ομάδα TCGA των 316 όγκων, ο αριθμός των μεταλλάξεων exome σε επιμέρους καρκίνους (Nmut) ποικίλλει ευρέως, 9-210 (μέσος όρος 54,5, Πίνακας S1). Για να καθοριστεί εάν Nmut σχετίζεται με την αντίσταση χημειοθεραπεία μετά την αρχική επέμβαση, έχουμε διαχωρίζονται οι ασθενείς σε Nmut υψηλές και χαμηλές ομάδες με βάση τη διάμεση τιμή Nmut ολόκληρης ομάδας. Ένα υψηλότερο ποσοστό της αντίστασης στην αρχική χημειοθεραπεία παρατηρήθηκε σε Nmut χαμηλή σε σύγκριση με την ομάδα υψηλού Nmut (40,2 έναντι 23,9%, Εικόνα 1Α). Nmut ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία από ευαίσθητους ασθενείς (μέσος όρος 46 έναντι 59, Σχήμα 1Β). Cox παλινδρόμησης έδειξαν συσχέτιση μεταξύ Nmut και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ή τη συνολική επιβίωση (OS) (

P

= 0,013 και 0,0014, αντίστοιχα, Πίνακας 1). Ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε ένα σημαντικά μεγαλύτερο PFS και OS στην ομάδα του υψηλού Nmut σε σύγκριση με την ομάδα χαμηλής Nmut (σχήμα 1Γ και 1Δ).

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πλατίνα και οι περισσότεροι έλαβαν ταξάνες σε συνδυασμό. Α) Οι όγκοι διαχωρίστηκαν σε Nmut υψηλές και χαμηλές ομάδες που ορίζονται από το διάμεσο Nmut σε όλη την κοόρτη και σύγκριση με το ποσοστό της αντίστασης χημειοθεραπεία. Η σημασία των διαφορών προσδιορίστηκε με την ακριβή δοκιμή του Fisher. Β) Ο αριθμός των μεταλλάξεων (Nmut) για κάθε όγκο συγκρίθηκε σε ανθεκτικά χημειοθεραπεία και ευαίσθητους ασθενείς και δείχνεται με διαγράμματα στιγμών. Οι διάμεσες και 25-75 εκατοστημόρια υποδεικνύεται από οριζόντιες γραμμές. P-value προκύπτει από τη δοκιμή rank-sum Wilcoxon. Γ) ανάλυση Kaplan-Meier σε σύγκριση με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και δ) τη συνολική επιβίωση (OS) μεταξύ των ασθενών με υψηλό και χαμηλό όγκο Nmut. Οι ασθενείς που ήταν χωρίς εξέλιξη ή ακόμα ζωντανός κατά τη στιγμή της τελευταίας παρακολούθησης είχαν λογοκριθεί (+). Οι αριθμοί των ασθενών σε κίνδυνο σε κάθε διάστημα δίνεται κάτω από τις γραφικές παραστάσεις. Οι Ρ-τιμές που λαμβάνονται από την δοκιμασία log-rank.

Η

Η μονοπαραγοντική

Η πολυπαραγοντική

Η HR

a

95% CI

β

P

γ

Η HR

95% CI

P

Όλα casesNmut

dPFS0.944(0.990-0.999)0.0130.955(0.991-1.000)0.042OS0.926(0.988-0.997)0.00140.913(0.986-0.996)0.0001StagePFS1.466(1.072-2.005)0.0171.38(0.985-1.935)0.061OS1.325(0.960-1.828)0.0871.221(0.865-1.724)0.256Residual

e PFS1.183(1.026-1.365)0.0211.158(0.999-1.342)0.052OS1.267(1.091-1.470)0.00191.245(1.065-1.455)0.006Age (yrs)PFS0.995(0.982-1.009)0.4920.998(0.984-1.013)0.828OS1.019(1.005-1.033)0.00751.025(1.010-1.040)0.001MbrcaNmutPFS0.817(0.968-0.993)0.0020.856(0.971-0.998)0.027OS0.828(0.967-0.996)0.0110.821(0.966-0.995)0.0082StagePFS1.694(0.745-3.853)0.2091.415(0.600-3.338)0.428OS1.304(0.539-3.154)0.5551.1(0.396-3.055)0.856Residual PFS0.999 (0.723-1.379) 0.9930.979 (0.695-1.379) 0.904OS1.362 (0.959-1.936) 0.0841.389 (0.961-2.009) 0.081Age (yrs)PFS0.987(0.960-1.016)0.3780.999(0.967-1.031)0.928OS1.017(0.985-1.049)0.3011.023(0.990-1.058)0.175wtBRCANmutPFS0.987(0.994-1.003)0.5930.989(0.994-1.004)0.648OS0.966(0.992-1.001)0.1590.948(0.990-1.000)0.032StagePFS1.369(0.980-1.913)0.0651.234(0.859-1.772)0.255OS1.224(0.871-1.719)0.2441.119(0.778-1.608)0.545Residual PFS1.231 (1.048-1.447) 0.0111.219 (1.030-1.443) 0.021OS1.195 (1.011-1.414) 0.0371.192 (1.000-1.421) 0.051Age (yrs)PFS0.994(0.979-1.010)0.4660.998(0.982-1.015)0.841OS1.017(1.001-1.033)0.0351.024(1.007-1.041)0.0051Table 1. μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση των Nmut και άλλες κλινικές μεταβλητές με PFS και OS.

AHazard ratiob95% εμπιστοσύνη intervalcP αξίας από Cox αναλογική παλινδρόμηση κινδύνου DHR για Nmut εκφράζεται η αναλογία ανά 10 ασθένειας mutationseResidual μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση CSV Λήψη CSV

Επίδραση των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε βάρος μετάλλαξη και την έκβαση

Εβδομήντα ασθενείς είτε διεξάγεται μια βλαστική

BRCA1

ή

BRCA2

μετάλλαξη ή κατείχαν οι όγκοι φέρουν σωματικά

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις (mBRCA). Εμείς δεν βρήκε διαφορές στον όγκο Nmut, PFS ή OS μεταξύ των ασθενών με βλαστική γραμμή και όγκου σωματικές μεταλλάξεις στο

BRCA1

και

BRCA2

(Σχήμα S1). Ωστόσο, mBRCA που σχετίζονται με όγκους κατείχε ένα υψηλότερο Nmut από τους όγκους χωρίς BRCA μεταλλάξεις (wtBRCA? Διάμεση 67,5 έναντι 49,5, Εικόνα S2A). Εμείς αναλύονται χωριστά το υποσύνολο των ασθενών που φέρουν mBRCA και εκείνοι με όγκους wtBRCA, και σε σύγκριση όγκου Nmut μεταξύ ανθεκτικά χημειοθεραπεία και ευαίσθητους ασθενείς. Ένα υψηλότερο όγκο Nmut προβλέψει ένα υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με όγκους, αλλά όχι σε εκείνες με όγκους που κατείχε μόνο wtBRCA (Εικόνες S2B και S2C). Όταν ερευνήσαμε όλους τους ασθενείς με όγκους που περιέχουν mBRCA βρήκαμε σημαντικά υψηλότερο όγκο Nmut στη θεραπεία ευαίσθητη ομάδα έναντι της ομάδας θεραπείας ανθεκτική (διάμεσος 74 έναντι 44, Σχήμα 2Α). Σε ασθενείς με όγκους wtBRCA, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις Nmut μεταξύ των ευαίσθητων και ανθεκτικών θεραπεία ομάδες (διάμεσος 52 vs. 47, Σχήμα 2Β). Cox παλινδρόμησης έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του όγκου Nmut και PFS και OS σε ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με όγκους (HR = 0,82,

P

= 0,002 και HR = 0,83,

P

= 0,011, αντίστοιχα ), αλλά όχι σε ασθενείς με wtBRCA όγκους (Πίνακας 1). Όταν οι ασθενείς με mBRCA τους όγκοι κατανεμήθηκαν από το μέσο Nmut ολόκληρης της ομάδα, οι ασθενείς με υψηλό όγκο Nmut έδειξαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS και OS (Σχήμα 2C και 2D). PFS και OS σε ασθενείς με mBRCA και χαμηλό όγκο Nmut ήταν μικρότερη, παρόμοια σε ασθενείς με wtBRCA όγκους (Σχήμα 2C έως 2F). Σε ασθενείς με όγκους wtBRCA, δεν υπήρχε σημαντική σχέση μεταξύ Nmut και PFS ή OS (Σχήμα 2Ε και 2F). Ως εκ τούτου, η επίδραση του όγκου Nmut στην ανταπόκριση στη θεραπεία και τα αποτελέσματα ήταν κυρίως περιορίζεται σε αυτούς τους όγκους είτε με βλαστικής γραμμής ή σωματικές μεταλλάξεις στο

BRCA1

ή

BRCA2

.

Α) Nmut σε όγκους με mBRCA. Τα ανθεκτικά και ευαίσθητα χημειοθεραπεία καρκίνων των ωοθηκών φαίνεται από τελεία οικόπεδα. P-value προκύπτει από τη δοκιμή rank-sum Wilcoxon. Β) Nmut σε όγκους με wtBRCA. Τα ανθεκτικά και ευαίσθητα Χημειοθεραπεία όγκοι εμφανίζονται με διαγράμματα στιγμών κάθε όγκου όπως στην Εικόνα 1. Μέσος όρος και 25-75 εκατοστημόρια υποδεικνύονται με οριζόντιες γραμμές. P-value προκύπτει από Wilcoxon τεστ rank-sum. Γ) Η ανάλυση Kaplan-Meier σε σύγκριση PFS και D) OS μεταξύ των ασθενών με υψηλή και χαμηλή Nmut σε mBRCA που σχετίζονται με όγκους τους. Ανάλυση E) Kaplan-Meier σε σύγκριση PFS και F) OS σε ασθενείς με υψηλές και χαμηλές Nmut σε όγκους τους wtBRCA. Η διάμεση τιμή για Nmut υπολογίστηκε από το σύνολο ομάδα των 316 όγκων. Σε αναλύσεις Kaplan-Meier, οι ασθενείς που ήταν χωρίς εξέλιξη ή ακόμα ζωντανός κατά τη στιγμή της τελευταίας παρακολούθησης είχαν λογοκριθεί (+). Οι αριθμοί των ασθενών σε κίνδυνο σε κάθε διάστημα δίνεται κάτω από τις γραφικές παραστάσεις. Οι Ρ-τιμές που λαμβάνονται από την δοκιμασία log-rank.

Η

Στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση, το στάδιο κατά την παρουσίαση, το μέγεθος της υπολειμματικής όγκων μετά debulking χειρουργική επέμβαση, την ηλικία του ασθενούς και Nmut συσχετίστηκαν είτε με PFS ή OS σε όλοι οι ασθενείς με κλινική παρακολούθηση (Πίνακας 1). Εντυπωσιακά, για τους ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών, μόνο Nmut συσχετίστηκε σημαντικά με την έκβαση της θεραπείας και στις δύο μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση των καρκίνων με wtBRCA, υπολειμματική νόσος μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση ήταν σημαντικά σχετίζεται τόσο με PFS και OS. Nmut και η ηλικία σχετίζονταν σημαντικά με OS, αλλά όχι PFS σε ασθενείς με wtBRCA (Πίνακας 1). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν Nmut συνδέεται σημαντικά με την κλινική έκβαση και είναι ανεξάρτητος από άλλους προγνωστικούς παράγοντες σε ασθενείς με mBRCA τους όγκοι.

Όλα τα 51 μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο

BRCA1

και

BRCA2

είχαν περικοπή μεταλλάξεις. Από τους 21 σωματικές μεταλλάξεις στα δύο γονίδια, 4 ήταν παρανοηματική και οι άλλοι περικοπή. Εξετάσαμε θέση των μεταλλάξεων στο

BRCA1

και

BRCA2

γονίδια για σύνδεση με Nmut σε όγκους (Εικόνες S3A και S3b). Εμείς διαχωρίζεται μεταλλάξεις BRCA σε δακτύλιο, μεσαία και ΒΑΟΤ τομείς του BRCA1 και Ν-τερματικό, η σύνδεση RAD51 και C-τερματικές περιοχές του BRCA2. Οι διαφορές στην Nmut ανάμεσα σε όγκους με μεταλλάξεις σε αυτές τις περιοχές του BRCA1 και BRCA2 αξιολογήθηκαν. Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ Nmut και μεταλλάξεις σε διάφορες περιοχές των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2 (τεστ Kruskal-Wallis για πολλαπλές συγκρίσεις,

P

= 0,58 και

P

= 0,13, Σχήματα S3C και S3D) .

Δεκατέσσερις mBRCA που σχετίζονται με όγκους (6 σωματικών και 8 μεταλλάξεις βλαστικής σειράς BRCA) παρέμεινε ετερόζυγο στο μεταλλαγμένο θέση BRCA (Πίνακας S1). Για να αποφευχθεί η επίδραση του αλληλόμορφου wtBRCA, ελέγξαμε για τη συσχέτιση μεταξύ του όγκου Nmut και της κλινικής έκβασης στο υποσύνολο των ασθενών που φέρουν μεταλλάξεις BRCA βλαστικής σειράς με LOH στο αντίστοιχο τόπο BRCA σε όγκους τους. Cox παλινδρόμησης αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ Nmut και OS (HR = 0. 765,

P

= 0.021) και μια τάση προς σημαντική συσχέτιση μεταξύ Nmut και PFS (HR = 0. 837,

P

= 0,056). Η ανάλυση Kaplan-Meier εμφανίζει τις αξιοσημείωτες διαφορές στο αποτέλεσμα μεταξύ των ασθενών με υψηλό και χαμηλό βάρος μετάλλαξη του όγκου (Εικόνα 3Α και 3Β). Παρά το μικρό αριθμό, σημαντικές και σταθερές διαφορές στην PFS και OS παρατηρήθηκαν όταν

BRCA1

και

BRCA2

βλαστική φορείς μετάλλαξης αξιολογήθηκαν ξεχωριστά (Σχήμα 3C έως 3F). Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι ο όγκος Nmut σχετίζεται τόσο με την ανταπόκριση στη θεραπεία και την κλινική έκβαση μέσα σε ασθενείς με κληρονομική

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις.

Α) Η ανάλυση Kaplan-Meier σε σύγκριση PFS και Β) OS μεταξύ Nmut υψηλής και χαμηλής καρκίνους των ωοθηκών, το σύνολο των οποίων πραγματοποιείται είτε

BRCA1

ή

BRCA2

μετάλλαξη βλαστικής σειράς με ΑΕ στην αντίστοιχη θέση BRCA. Γ – ΣΤ) Ανάλυση σε επιμέρους BRCA1 και BRCA2 φορέα μετάλλαξης ομάδες. Ανάλυση C) Kaplan-Meier σε ασθενείς με

BRCA1

-associated όγκους σύγκριση PFS, και Δ) OS. Ανάλυση E) Kaplan-Meier σε ασθενείς με

BRCA2

-associated όγκους σύγκριση PFS, και F) OS. Nmut υψηλής και χαμηλής ορίζονται ως τιμή πάνω ή κάτω από διάμεση Nmut όλων mBRCA που σχετίζονται με όγκους. Οι αριθμοί των ασθενών σε κίνδυνο σε κάθε διάστημα δίνεται κάτω από τις γραφικές παραστάσεις.

Τα P

-τιμές υπολογίζονται δοκιμασία log-rank.

Η

Εξετάσαμε Nmut σε όγκους με γνωστές επιγενετικές αλλαγές στο

BRCA1

(n = 31) και

RAD51C

(n = 8) σε αυτό το σύνολο δεδομένων TCGA. Σε σύγκριση με όγκους με wtBRCA και χωρίς μεθυλίωση στα δύο γονίδια, παρατηρήσαμε μια υψηλότερη Nmut σε όγκους με

BRCA1

ή

RAD51C

μεθυλίωση, παρόμοια με όγκους με mBRCA (Σχήμα S4). Το αποτέλεσμα δείχνει ότι επιγενετικές σίγηση στο

BRCA1 και

RAD51C

μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση μόνο υποκαταστάσεις βάσεων. Ωστόσο, σε συμφωνία με παλαιότερα δημοσιευμένα αποτελέσματα [9,15], τα αποτελέσματα (PFS και OS) των ασθενών με όγκους που φιλοξενούν

BRCA1

μεθυλίωση σε συνδυασμό με την υψηλή Nmut ήταν παρόμοια σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι είχαν χαμηλά Nmut ή wtBRCA1 ( τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Η σχέση μεταξύ του όγκου Nmut και την έκβαση της θεραπείας εμφανίζεται κυρίως σε καρκίνους με

BRCA1

μετάλλαξη, αλλά όχι σε εκείνες του καρκίνου με

BRCA1

επιγενετική μεταβολή.

Συσχέτιση μεταξύ Nmut και την ηλικία ή το χρωμοσωμικές βλάβες

Nmut σε όγκους από ασθενείς με βλαστική γραμμή

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις (μεταλλάξεις BRCA) αυξήθηκε με την ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση (Σχήμα S5A). Ωστόσο, η σχέση αυτή χάθηκε όταν συμπεριλήφθηκαν όγκους με σωματικές μεταλλάξεις BRCA ή εκείνων με wtBRCA αναλύθηκαν ξεχωριστά, (Σχήματα S5B και S5c). Αυτά τα ευρήματα είναι συνεπή με μια ξεχωριστή παθογόνο διαδικασία στην βλαστική BRCA-συνδέονται καρκίνους με ΗΑΡΙΌ-ανεπάρκεια της λειτουργίας των γονιδίων BRCA στο προκαρκινικών ιστών, και αυτές οι καρκίνοι που αποκτούν μεταλλάξεις BRCA αργότερα στην ανάπτυξη τους. Μια παρόμοια συσχέτιση μεταξύ συσσωρευμένες μεταλλάξεις και ηλικία αναφέρθηκε σε καρκίνους που προκύπτουν από ιστούς οι οποίοι κανονικά αναπαράγουν κατά τη διάρκεια της ζωής τους (π.χ., επιθήλιο του κόλου), αλλά δεν παρατηρούνται σε καρκίνους από ιστό κανονικά αδρανείς (π.χ., κύτταρα στο εξωκρινές πάγκρεας) [16] .

Τόσο το κλάσμα ΑΕ ανά γονιδίωμα (Floh) και τον αριθμό των επεισοδίων τελομερικού αλληλομόρφων ανισορροπία (NtAI) αντανακλούν το βαθμό χρωμοσωμικών όγκου ζημιές [11,12]. Χρησιμοποιώντας στοιχεία TCGA SNP6 από την ίδια ομάδα, Nmut συσχετίζεται θετικά με Floh και NtAI σε mBRCA που σχετίζονται με όγκους? NtAI συσχετίζεται με Nmut σε όγκους wtBRCA (Σχήμα S6). Η συσχέτιση μεταξύ της υψηλής επιβάρυνσης μετάλλαξη και το υψηλό επίπεδο των χρωμοσωμικών βλαβών δείχνει μια σύνδεση μεταξύ των διεργασιών που παράγουν ή αδυνατούν να επιδιορθώσετε αυτά τα διαφορετικά είδη βλαβών του DNA.

Επίδραση της υπολειμματικής νόσου, για τη σύνδεση της επιβάρυνσης μετάλλαξης και το αποτέλεσμα

υπολειμματικής νόσου μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο των ωοθηκών και επιβεβαιώθηκε τόσο mBRCA- και wtBRCA που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών (Εικόνα S7). Σε ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με καρκίνους, τα άτομα με υψηλό όγκο Nmut είχε καλύτερα αποτελέσματα από ό, τι τα άτομα με χαμηλό όγκο Nmut ανεξάρτητα από το αν υπολειμματικής νόσου ήταν παρόντες μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση (Σχήμα S8). Ασθενείς χωρίς υπολειμματική νόσο και υψηλό όγκο Nmut είχε μια ιδιαίτερα ευνοϊκή έκβαση (5 χρόνια PFS ήταν 58% και το λειτουργικό σύστημα ήταν 100%? Σχήμα S8). Στην υποομάδα των ασθενών με όγκους wtBRCA και χωρίς υπολειμματικής νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση, υψηλό όγκο Nmut προέβλεψε μεγαλύτερη PFS και μια τάση προς μεγαλύτερη OS (Σχήμα 4). Κανένα τέτοιο βρέθηκαν διαφορές σε ασθενείς με όγκους wtBRCA και υπολειμματικής νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Υπολειμματική νόσος είναι ένας ισχυρός προγνωστικός παράγοντας, που μπορεί να καλύψει την επίδραση του όγκου Nmut σε ασθενείς με όγκους wtBRCA. Το αποτέλεσμα δείχνει Nmut είναι πιθανώς συνδέεται με την έκβαση της θεραπείας στο σποραδικό καρκίνο των ωοθηκών με wtBRCA και καμία υπολειμματική νόσο.

Nmut υψηλής και χαμηλής ορίστηκαν από τις αξίες πάνω ή κάτω από τη μέση Nmut από όλους τους όγκους wtBRCA στην ομάδα. Α) Η ανάλυση Kaplan-Meier σε σύγκριση PFS, και Β) OS μεταξύ όγκου Nmut υψηλής και χαμηλής σε ασθενείς με όγκους wtBRCA και καμία υπολειμματική νόσος μετά debulking χειρουργική επέμβαση. Οι αριθμοί των ασθενών σε κίνδυνο σε κάθε διάστημα δίνεται κάτω από τις γραφικές παραστάσεις. Οι Ρ-τιμές που λαμβάνονται από την δοκιμασία log-rank.

Η

Συζήτηση

Υψηλής ποιότητας υδαρής καρκίνου των ωοθηκών σε φορείς του

BRCA1

ή

BRCA2

έχει μια καλύτερη πρόγνωση από την ίδια ασθένεια σε μη φορείς, και μπορεί να είναι πιο ευαίσθητα σε σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση ή σε αναστολείς PARP που στοχεύουν την επιδιόρθωση του DNA [6-8]. Ωστόσο, μέσα στην ομάδα των γυναικών με σωματικές ή κληρονομικές μεταλλάξεις στο

BRCA1

ή

BRCA2

, μερικοί ασθενείς θα εξακολουθούν να έχουν κακή έκβαση. Δεν υπάρχουν δείκτες της έκβασης της θεραπείας σε ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών. Πιθανές δείκτες θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν διαταραχές της απόπτωσης, αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα και την επάρκεια επιδιόρθωση του DNA. Η παρούσα μελέτη προσπάθησε να συσχετίσει ολόκληρο exome επιβάρυνση μετάλλαξη στον ιστό του όγκου (Nmut) για την έκβαση της θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, και να εξετάσει τη σχέση αυτή σε ασθενείς με

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλάξεις στο ωοθηκών όγκοι τους.

Η πιο αξιοσημείωτη συσχέτιση των Nmut με ανταπόκριση στη θεραπεία και την έκβαση παρατηρήθηκε στο υποσύνολο των ασθενών με mBRCA που σχετίζονται με όγκους. Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με mBRCA που σχετίζεται με τον καρκίνο των ωοθηκών, αλλά χαμηλή Nmut γνώρισε μια σχετικά φτωχή έκβαση της θεραπείας, και παρόμοια σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών wtBRCA. Ωστόσο, για τις γυναίκες των οποίων ο καρκίνος ήταν mBRCA που σχετίζονται και είχε ένα υψηλό όγκο Nmut, το αποτέλεσμα ήταν εξαιρετικά καλή. Αυτό ήταν αληθές για αμφότερα

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλάξεις, τόσο βλαστικής σειράς και σωματικών μεταλλάξεων, και για όγκους με LOH στο αντίστοιχο τόπο. Σε ασθενείς με mBRCA που σχετίζονται με καρκίνους και δεν υπολειμματικής νόσου μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση, τα άτομα με υψηλή Nmut είχε ιδιαίτερα καλά αποτελέσματα. Στην πραγματικότητα, πολύ επιβίωση σε υψηλής ποιότητας ορώδες καρκίνο των ωοθηκών, όταν παρατηρείται, μπορεί να αποδοθεί στην μετάλλαξη είτε

BRCA1

ή

BRCA2

όταν αυτά τα γονότυπων σε συνδυασμό με ένα υψηλό όγκο Nmut . Nmut είναι υποψήφια γονιδιωματική δείκτης για την πρόβλεψη της έκβασης της θεραπείας σε ασθενείς με mBRCA σχετιζόμενη καρκίνο των ωοθηκών. Η ένωση των Nmut και το αποτέλεσμα μπορεί να αντανακλά το βαθμό της ανεπάρκειας σε BRCA1- ή οδός (s) BRCA2 μεσολάβηση επιδιόρθωση του DNA, ή το αποτέλεσμα της αποζημίωσης για την ανεπάρκεια με εναλλακτικούς μηχανισμούς. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς στην ομάδα TCGA έλαβε με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και η ευεργετική επίδραση ενός BRCA1 ή BRCA2 ανεπάρκεια σε OS μπορεί να οφείλεται σε βελτιωμένη απόκριση στη θεραπεία, είτε λόγω της λιγότερο θανατηφόρα δυναμικό των mBRCA σχετιζόμενη καρκίνους.

Στην ανάλυσή μας των δεδομένων TCGA,

BRCA1

μετάλλαξη που σχετίζεται με τον καρκίνο των ωοθηκών είχαν καλύτερη έκβαση όταν συνδυάζεται με υψηλό όγκο Nmut. Επιπλέον,

BRCA1

καρκίνο μετάλλαξη που σχετίζεται με το οποίο έχασε το άγριου τύπου

BRCA1

αλληλόμορφο είχαν καλύτερη έκβαση από τον καρκίνο των ωοθηκών με μόνο άγριου τύπου

BRCA1

(όχι δεδομένα απεικονίζεται). Δεν είναι σαφές γιατί

BRCA1

μεθυλίωση, ακόμα και σε συνδυασμό με την υψηλή Nmut, δεν μεταφράζεται στο ίδιο όφελος επιβίωσης δει στον καρκίνο των ωοθηκών με μεταλλάξεις BRCA και υψηλή Nmut.

BRCA1

μεθυλίωση συνδέεται με μια σημαντική μείωση των επιπέδων BRCA1 μεταγραφής, τα υψηλότερα επίπεδα από το γονιδίωμα σε επίπεδο ΑΕ και, σε αυτή τη μελέτη, μεγαλύτερη επιβάρυνση μετάλλαξη [9,11,15]. Σύμφωνα με την επιλογή της θεραπείας πλατίνα, είναι δυνατόν

BRCA1

μεθυλίωση μπορεί να είναι αναστρέψιμη, και να οδηγήσει στην αποκατάσταση της έκφρασης γονιδίων BRCA1. Σε ξενομοσχεύματα καρκίνου του μαστού, ανθεκτικών θεραπεία τριπλά αρνητικός καρκίνος χάσει

BRCA1

μεθυλίωση προαγωγού και την εκ νέου εκφράζεται η πρωτεΐνη BRCA1 [17]. Η επιγενετική συν-αδρανοποίηση του άλλου γονιδίου (ων), για παράδειγμα σε προ-αποπτωτική παθολογική οδό (s), είναι μια δυνατότητα που θα μπορούσε να εξηγήσει τη χειρότερη έκβαση των ασθενών με

BRCA1

μεθυλίωση σε σύγκριση με εκείνους με

BRCA1

μετάλλαξη. Αυτές οι δυνατότητες παραμένουν ανοικτές σε μελλοντικές μελέτες.

αλληλουχίας του DNA επόμενης γενιάς χρησιμοποιείται ευρέως στην έρευνα και μπορεί να γίνει ένα κλινικό εργαλείο για την ανίχνευση ειδικών και στόχευσης μεταλλάξεις. Ένα παραπροϊόν της αυξημένης χρήσης του πλήρους γονιδιώματος και μελέτες ολόκληρο αλληλούχιση exome μπορεί να είναι μια απλή απαρίθμηση των μεταλλάξεων γονιδιώματος σε επίπεδο, το οποίο μπορεί το ίδιο να αντιπροσωπεύουν μια γονιδιωματική βιοδείκτη για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν τη βέλτιστη χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία.

Οι παρατηρήσεις μας συνάδουν με την έννοια που BRCA1 και BRCA2 ρυθμίζει λάθη δωρεάν επισκευή των ζημιών νουκλεοτιδίων και να δράσουν ώστε να ελαχιστοποιεί μεταλλάξεις νουκλεοτιδίων. Υπάρχουν στοιχεία της δραστηριότητας επισκευής BRCA1 DNA σε οδούς εκτός από HR. Pathania, et al απέδειξαν BRCA1 έπαιξε ρόλο στην επιδιόρθωση της υπεριώδους ακτινοβολίας-κατεστραμμένο DNA. BRCA1 συμμετείχε στις διαδικασίες ανεξάρτητη από την επισκευή αντιγραφή-εξαρτώμενη, αλλά επισκευής νουκλεοτιδίων εκτομή (NER) του DNA με την προώθηση φωτο εκτομή και την καταστολή της σύνθεσης translesion επιρρεπής σε λάθη (TLS) στο πιρούνια UV που προκαλείται από στασιμότητα αντιγραφή [18]. Υψηλή δραστηριότητα της TLS μπορεί να προκληθεί από τη δραστηριότητα FANCJ όταν υπάρχει απώλεια BRCA1 σύνδεση με FANCJ [19]. Όπως πολυμεράσες TLS είναι επιρρεπής σε λάθη, ένα up-ρύθμιση του TLS στη ρύθμιση της ανεπάρκειας BRCA1 μπορεί να εξηγήσει ένα υψηλότερο ποσοστό των σωματικών αντικαταστάσεις νουκλεοτιδίων.

Σύνολο αλληλουχίας του γονιδιώματος του καρκίνου του μαστού εντόπισε μια χαρακτηριστική κατανομή της ενιαίας μεταλλάξεις νουκλεοτιδίων με αυξημένο φόρτο συνολική μετάλλαξη και στα δύο

BRCA1-

και

BRCA2

-associated όγκους. Όλες οι πιθανές νουκλεοτιδικές υποκαταστάσεις παρατηρήθηκαν εντός 96 δυνατά πλαίσια ακολουθία τρινουκλεοτιδίου χωρίς κυρίαρχο μοτίβα ιδιαίτερη τρινουκλεοτίδια, η οποία ήταν μια χαρακτηριστική υπογραφή και των δύο BRCA1- και

BRCA2

-associated καρκίνοι του μαστού [14]. Το χαρακτηριστικό αυτό φαίνεται να συνάδει με την απώλεια ενός κλειδιού μηχανισμού (ων) για το λάθος χωρίς επιδιόρθωσης DNA εκτός από HR, ή ενεργοποίηση μιας διαδικασίας αντιγραφής του DNA επιρρεπής σε λάθη.

Άλλες γραμμές δείχνουν τις διαφορές μεταξύ των αποδεικτικών στοιχείων

BRCA1

και

BRCA2

της μετάλλαξης που σχετίζονται με καρκίνους των ωοθηκών. Οι διαφορές αυτές περιλαμβάνουν σχετικά νωρίτερα εμφάνιση στο

BRCA1

από

BRCA2

βλαστική φορείς μετάλλαξης, και μια σχετικά καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς με

BRCA2

από

BRCA1

μετάλλαξη -associated όγκους σε σύγκριση με εκείνη σε ασθενείς με wtBRCA σχετιζόμενη καρκίνο των ωοθηκών [6,15]. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν τις ίδιες συσχετίσεις μεταξύ του όγκου Nmut και την έκβαση της θεραπείας και στις δύο BRCA1- και

BRCA2

-associated καρκίνων των ωοθηκών. Αυτή η παρατήρηση είναι σύμφωνη με παρόμοιες υπογραφές των μεταλλάξεων διαδικασιών στο στήθος και των ωοθηκών από ασθενείς είτε με

BRCA1

ή

BRCA2

μεταλλάξεις βλαστική [14,20]. Υπάρχουν και άλλα καλά αναγνωρισμένο ομοιότητες μεταξύ BRCA1- και

BRCA2

-associated ασθένειες. Οι ομοιότητες αυτές περιλαμβάνουν ελλείψεις HR-μεσολάβηση επιδιόρθωση του DNA, ευαισθησία σε βλαπτικούς παράγοντες του DNA και αναστολείς PARP, και αναστροφή μετάλλαξη που σχετίζεται με την αντίσταση θεραπεία [3,6,7,9,21,22].

Ένα χαμηλό βάρος μετάλλαξη σε όγκους είτε με ομόζυγη

BRCA1

ή

BRCA2

επιζήμια μετάλλαξη και ΑΕ στην αντίστοιχη θέση BRCA μπορεί να εξηγηθεί από την ενεργοποίηση του εναλλακτικού μηχανισμού (s ) ικανό να παρακάμπτοντας το ελάττωμα και την αποκατάσταση χωρίς λάθη την επιδιόρθωση του DNA. Οι γνώσεις μας για οδούς παράκαμψης της επισκευής είναι περιορισμένη. Εναλλακτικές ενεργοποίηση του HR από την ταυτόχρονη απώλεια 53BP1 σε BRCA1 με έλλειψη κυττάρων μπορεί να αποκαταστήσει την αντίσταση σε αναστολείς PARP, αλλά δεν αλλάζει την ευαισθησία στη σισπλατίνη [23,24]. Επαναφορά μετάλλαξη

BRCA1 /2

γονίδια σε υποτροπή της νόσου μπορεί να οδηγήσει σε αντίσταση στη χημειοθεραπεία πλατίνα και αναστολείς PARP, αλλά σπάνια βρίσκεται στην πρωτογενή ασθένεια [21]. Τα αποτελέσματά μας βασίζονται σε μια σχετικά μικρή ομάδα ασθενών που μεταφέρουν

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλάξεις, και θα πρέπει να εξεταστεί η υπόθεση παραγωγή μέχρι επιβεβαίωσε σε μια μεγαλύτερη ομάδα. Επιπλέον, οι όγκοι μπορεί να έχουν

de novo

μηχανισμοί που οδηγούν στην αντίσταση στη χημειοθεραπεία και στοχευμένες θεραπείες. προκαταρκτικά αποτελέσματα μας δείχνουν χαμηλού όγκου Nmut μπορεί να εντοπίσει BRCA που σχετίζονται με πρωτοπαθείς όγκους στην οποία η αρχική έλλειψη των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 οδούς, συμπεριλαμβανομένων μειωμένη επιδιόρθωση του DNA, αντισταθμίζεται από εναλλακτικές οδούς.

Υλικά και Μέθοδοι

Σύνολα

Έχουμε λάβει τα δεδομένα αλληλουχίας exome από 316 υψηλής ποιότητας ορώδες καρκίνων των ωοθηκών και πληροφορίες παρακολούθησης από TCGA [9]. Οποιαδήποτε αλλαγή στην αλληλουχία exome όγκου ωοθήκης που δεν ήταν παρούσα στο βλαστικής γραμμής αλληλουχία ΟΝΑ που ονομάζεται σωματική μετάλλαξη και τα δύο συμπεριλαμβάνονται μη συνώνυμες και συνώνυμα αλλαγές. Στα δεδομένα μετάλλαξης exome δημοσιεύθηκε από την κοινοπραξία TCGA, συνολικά 19.356 σωματικές μεταλλάξεις εντοπίστηκαν στην ομάδα, και τα περισσότερα ανεξάρτητα επικυρωθεί από μια δεύτερη δοκιμασία χρησιμοποιώντας ενίσχυση ολόκληρου του γονιδιώματος ενός δεύτερου δείγματος από τον ίδιο όγκο [9]. Οι μεταλλάξεις που δεν είχαν επικυρωθεί ανεξάρτητα είχαν υπολογιστικά αξιολογούνται και είχαν μια υψηλή πιθανότητα να είναι αληθινό μεταλλάξεις όπως περιγράφεται [9]. Με βάση την TCGA κλήσεις μετάλλαξη εξηγείται ανωτέρω, ο συνολικός αριθμός των σωματικών μεταλλάξεων στον exome όγκου (Nmut) προσδιορίστηκε για κάθε περίπτωση (Πίνακας S1). Affymetrix SNP6 δεδομένα του γονότυπου και να ενημερώνονται κλινικές πληροφορίες λήφθηκαν από την πύλη δεδομένων TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/, dbGaP ένταξη αρ. Phs000178.v5.p5, απέκτησε 27ης Οκτωβρίου 2011).

BRCA1

και

BRCA2

κατάσταση μετάλλαξης του γονιδίου,

BRCA1

και

RAD51C

κατάσταση μεθυλίωσης και εθνικές /φυλετικές πληροφορίες αποκτήθηκαν από την πύλη δεδομένων cBIO SU2C ( https://cbio.mskcc.org/su2c-portal/).

Η κλινική αξιολόγηση της ανταπόκρισης της θεραπείας

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση debulking πριν από πλατίνα και ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση. Το αποτέλεσμα της χειρουργικής επέμβασης debulking ήταν η παρουσία ή η απουσία ορατών υπολειμματικής νόσου κατά το τέλος της χειρουργικής επέμβασης? σε TCGA εκτιμήθηκαν οι διαστάσεις της υπολειμματικής νόσου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση. αντίσταση χημειοθεραπεία ορίστηκε ως εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ή την πρόοδο εντός 6 μηνών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής [25]. ευαισθησία χημειοθεραπεία ορίστηκε ως η επιβίωση χωρίς εξέλιξη περισσότερο από 6 μήνες.

ανάλυση Βιοπληροφορική

Affymetrix SNP6 δεδομένα array για ζευγάρια με όγκο κανονικής ομαλοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο Aroma CRMAv2, και Β-αλληλόμορφο κλάσμα (BAF) προσαρμόστηκε χρησιμοποιώντας τα πακέτα CalMaTe και TumorBoost Άρωμα [26 -28]. Επεξεργασμένα δεδομένα αναλύθηκαν για ΑΕ, αλληλομόρφων ανισορροπία, αντιγράψτε τον αριθμό αλλαγών και κανονική μόλυνση των κυττάρων με τη χρήση ASCAT [29], όπως περιγράφεται αλλού [12,29]. Nmut προσδιορίστηκε μετρώντας όλες τις κλήσεις μετάλλαξης για κάθε δείγμα που αναφέρθηκαν από την κοινοπραξία TCGA (Πίνακας S1). Οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν εσφαλμένου νοήματος, ανοησίες, σιωπηλή, πλαισίου και παραλλαγές ματίσματος [9]. Η μέση τιμή για Nmut προσδιορίστηκε για τις ομάδες και τα υψηλά Nmut ορίστηκε καθώς αυτές οι τιμές πάνω από τη μέση και χαμηλή Nmut ήταν σε επίπεδα ίσα ή κάτω από τη μέση. Συσχέτιση προσδιορίζεται από την ο συντελεστής Spearman. Πληροφορίες σχετικά με TCGA και τους ερευνητές και τα ιδρύματα που αποτελούν το ερευνητικό δίκτυο TCGA μπορεί να βρεθεί στο https://cancergenome.nih.gov/.