Αφηρημένο

Ιστορικό

Με λιγότερο από ένα ποσοστό επιβίωσης 5% αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDAC) είναι σχεδόν ομοιόμορφα θανατηφόρα. Για να κάνει μια σημαντική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών με αυτή την κακοήθεια, είναι απαραίτητο για τη διάγνωση της ασθένειας σε πρώιμο στάδιο, όταν θεραπευτική χειρουργική επέμβαση εξακολουθεί να είναι δυνατή. Λεπτομερή γνώση της φυσικής ιστορίας της νόσου και μοριακών γεγονότων που οδηγούν στην πρόοδο της είναι, επομένως, ζωτικής σημασίας.

Μέθοδοι και Ευρήματα

Έχουμε αναλύσει τις πρόδρομες βλάβες, PanINs, από την προφυλακτική δείγματα παγκρεατεκτομή των ασθενών από τέσσερις διαφορετικούς συγγενικούς κύκλους με υψηλό κίνδυνο οικογενούς καρκίνου του παγκρέατος οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για ιστολογικά αποδεδειγμένη PanIN-02.03. Έτσι, το υλικό που προμηθεύονται

πριν έχει αναπτύξει καρκίνο του παγκρέατος

, παρά από PanINs σε έναν τομέα ιστού που περιέχει ήδη τον καρκίνο. Γονιδίωμα-ευρύ μεταγραφικό προφίλ χρησιμοποιώντας τέτοια μοναδικά δείγματα εκτελέστηκε. Μαζική κατεψυγμένα τμήματα που εμφανίζουν τις πιο εκτεταμένες αλλά όχι μικροτομή PanIN-2/3 βλάβες χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να επιτευχθεί η ολιστική άποψη τόσο των πρόδρομων αλλοιώσεων και μικροπεριβάλλον τους. Μια ομάδα 76 κοινά απορρυθμισμένης γονιδίων που αποτελούν τη βάση νεοπλασματικών εξέλιξη από το φυσιολογικό πάγκρεας για να PanINs και PDAC εντοπίστηκαν. Εκτός από την κοινή χρήση γονιδίων ορισμένες διαφορές μεταξύ των PanINs μεμονωμένων οικογενειών, καθώς και μεταξύ των PanINs και PDACs παρατηρήθηκαν επίσης. Αυτό ήταν ιδιαίτερα έντονη στην στρωματικά και ανοσολογικές αποκρίσεις.

Συμπεράσματα

περιεκτική ανάλυση μας πρόδρομων αλλοιώσεων χωρίς την επεμβατική στοιχείο παρέχει την οριστική μοριακή απόδειξη ότι PanIN βλάβες γεννήσει καρκίνο από μια μοριακή σκοπιά. Έχουμε αποδείξει την ανάγκη για συσσώρευση transcriptomic αλλαγές κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της PanIN να PDAC, τόσο στο επιθήλιο και στην γύρω στρώμα. Μια εντοπίστηκαν 76-γονιδιακή υπογραφή της εξέλιξης PDAC παρουσιάζει ένα πλούσιο πισίνα υποψήφιος για την ανάπτυξη της πρώιμης διάγνωσης ή /και την επιτήρηση των δεικτών, καθώς και πιθανών νέων προληπτικών /θεραπευτικούς στόχους τόσο για την οικογενή και σποραδική αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Αιτιολογική αναφορά.: Τσρνογκόρατς-Jurčević Τ, Chelala C, Barry S, Harada Τ, Bhakta V, Lattimore S, et al. (2013) Μοριακή Ανάλυση του Προδρόμου Βλάβες σε οικογενή καρκίνο του παγκρέατος. PLoS ONE 8 (1): e54830. doi: 10.1371 /journal.pone.0054830

Επιμέλεια: Hana Algul, Τεχνικό Πανεπιστήμιο του Μονάχου, Γερμανία

Ελήφθη: 15 του Μάρτη, 2012? Αποδεκτές: 17 Δεκ 2012? Δημοσιεύθηκε: 23 Ιαν 2013

Copyright: © 2013 Τσρνογκόρατς-Jurčević et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από CRUK (https://www.cancerresearchuk.org/). TCJ χρηματοδοτείται από Ανώτατη Εκπαίδευση Συμβούλιο Χρηματοδότησης για την Αγγλία (HEFCE)? https://www.hefce.ac.uk/. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και τη συχνότητα της έχει αυξηθεί κατά τα τελευταία έτη [1]. Λόγω της έλλειψης κλινικά εμφανή συμπτώματα την πλειοψηφία των ασθενών με την ασθένεια και είναι σε μεγάλο βαθμό ανίατη. Η εξαιρετικά χαμηλά ποσοστά επιβίωσης θα μπορούσε να βελτιωθεί σημαντικά με αποτελεσματικών μεθόδων έγκαιρης ανίχνευσης, ενώ ο καρκίνος εξακολουθεί να είναι χειρουργικά ιάσιμες, με ένα «παράθυρο ευκαιρίας» για την έγκαιρη διάγνωση (π.χ. η προ-μεταστατικό στάδιο καρκίνου) είναι, σύμφωνα με πρόσφατη έκθεση, περισσότερο από μια δεκαετία [2]. Τέτοιες διαγνωστικές μέθοδοι θα περιλαμβάνουν σχεδόν βέβαιο μοριακή ανάλυση, αλλά και πολύ λίγες μελέτες μεγάλης κλίμακας για να διερευνήσει τη διαδικασία της πρώιμης ανάπτυξης του καρκίνου του παγκρέατος έχουν αναληφθεί.

Ένα ευρέως αποδεκτό πρότυπο είναι ότι PDAC αναπτύσσεται μέσα από σειρά πρόδρομων βλάβες που ονομάζεται PanINs (παγκρέατος ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία). Με βάση το βαθμό της κυτταρικής και πυρηνική ατυπία, αυτές οι αλλοιώσεις προχωρήσουν από PanIN-1, που χαρακτηρίζεται από υπερπλαστικά μορφή στήλης πορογενές επιθήλια με καμία πυρηνική ατυπία, μέσω PanIN-2, που εμφανίζει χαμηλής βαθμού δυσπλασία, να PanIN-3 (καρκίνωμα

in situ

), το οποίο παρουσιάζει υψηλού βαθμού δυσπλασία [3]. Η γραμμικότητα αυτής της εξέλιξης είναι ακόμα ασαφής, αν και, με βάση τις διάφορες εκθέσεις που παρουσιάζουν συχνές PanIN-1 βλάβες σε κατά τα άλλα υγιείς ανθρώπους, και λαμβάνοντας υπόψη τη χαμηλή επικράτηση της PDAC που σχετίζονται με PanIN-1, αυτές οι πρώιμες βλάβες στάδιο είναι ίσως νωχελικός στη φύση . Αντίθετα, με βάση τα διαθέσιμα μοριακά δεδομένα, PanIN-2 και -3 βλάβες είναι πολύ πιθανό να είναι οι αληθινοί πρόδρομοι PDAC [4], [5].

Ένα σημαντικό εμπόδιο για τη λεπτομερή μελέτη της PDAC εξέλιξη είναι απόκτηση κλινικό υλικό από PanIN βλάβες, οι οποίες είναι ιδιαίτερα δύσκολο έργο, δεδομένου ότι οι ασθενείς είναι σε μεγάλο βαθμό ασυμπτωματικοί και αυτές οι αλλαγές του πόρου είναι τυπικά εστιακής. Στην πραγματικότητα, PanIN-2 και -3 βλάβες είναι συνήθως τυχαία ευρήματα σε παθολογικά τμήματα των δειγμάτων με ειλικρινή κακοήθεια και συχνά δεν καταγράφονται στη ρουτίνα ιστοπαθολογική αξιολόγηση.

Σε αυτή τη μελέτη, προκειμένου να ανακατασκευάσει τη φυσική ιστορία της η ασθένεια, αναλύσαμε κατεψυγμένα παγκρεατικού ιστού που έπρεπε δυσπλαστικών PanIN-2 και εστιακών βλαβών PanIN-3 ως τις πιο προηγμένες ιστολογικές ανωμαλίες σε πάγκρεας, χωρίς συνοδευτικό καρκίνου. Αυτό είναι κρίσιμης σημασίας, όπως η χρήση των δυσπλαστικών αλλοιώσεων από τις περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος μπορούσε να διακινδυνεύσει τη συμπερίληψη των ελαττωμάτων πεδίου και αγωγού cancerisation που απουσιάζουν σε δείγματα, τα οποία εξακολουθούν να είναι χωρίς καρκίνο. Το υλικό αυτό δεν θα ήταν τυχαία διαθέσιμα? έχει ληφθεί από ασθενείς υψηλού κινδύνου που κληρονομούν τον καρκίνο του παγκρέατος και συμμετέχουν σε πρόγραμμα επιτήρησης του καρκίνου που αναπτύχθηκε στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον [6], [7].

Η μελέτη των οικογενειών στις οποίες ο καρκίνος κληρονομείται στην αυτοσωματική κυρίαρχη μόδα παρέσχε σημαντική διορατικότητα στο μοριακή βάση της νόσου? κληρονόμησε καρκίνοι του παγκρέατος αντιπροσωπεύουν μέχρι το 10% όλων των καρκίνων του παγκρέατος [8], [9]. Έχουμε αναλύσει τέσσερα οικογενή καρκίνο του παγκρέατος (FPC) ομάδες, Οικογενειακή X [10] και τρία επιπλέον γενεαλογία (εδώ ονομάζεται οικογένειες μη-Χ) και να τους σε αντίθεση με την κανονική του παγκρέατος και σποραδικό καρκίνο του παγκρέατος. Οικογένεια Χ έχει ένα σπάνιο, ιδιαίτερα διεισδυτικού, αυτοσωματική κυρίαρχη μορφή της FPC που χαρακτηρίζεται από βλαστικής γραμμής μετάλλαξη στο γονίδιο Palladin, εμβρυϊκό πρωτεΐνη που ρυθμίζει κυτταρική κινητικότητα και εισβολή [11]. Οι οικογένειες FPC μη-X ήταν μια ετερογενή πληθυσμό με άγνωστη βλαστική κατάστασης μεταλλάξεων? Δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις σε CDKN2A (τα δεδομένα δεν φαίνονται) και περαιτέρω δοκιμές για BRCA2, PALB2 και ΑΤΜ δεν εκτελέστηκε λόγω της γενικής χαμηλή επικράτηση αυτών των μεταλλάξεων γονιδίου σε FPC και η ανεπαρκής ποσότητα του υλικού.

Ο transcriptomic και πρωτεομική [12] χαρακτηριστικών των προηγμένων ανθρώπινης PanINs από τέτοιες οικογένειες είναι κρίσιμη για την αποκάλυψη των μοριακών αλλαγών που διέπουν την πρόοδο προς την κατεύθυνση PDAC και θα μπορούσε να παράσχει ένα πλαίσιο για την επινόηση νέων επιτήρησης, προληπτικά, και τους τρόπους θεραπείας.

Αποτελέσματα

Τα γενεαλογία τεσσάρων διαφορετικών οικογενειών FPC με τουλάχιστον δύο προσβεβλημένα μέλη που φαίνεται στο Σχήμα 1. Τρεις μικρότερες συγγενικούς κύκλους (Α, Β και Γ) πρέπει επιπλέον να PDAC επίσης άλλα στερεά κακοήθειες, ενώ Οικογένεια X (Χ) , η οποία χαρακτηρίζεται από πρώιμη έναρξη της νόσου και συχνά προηγείται ενδοκρινικό (σακχαρώδης διαβήτης) και εξωκρινής ανεπάρκεια [10], [13] επηρεάζεται μόνο από PDAC. Οι ασθενείς από τους οποίους λήφθηκαν οι κυκλωμένες στο Σχήμα 1 δείγματα? κλινικά στοιχεία των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

(Α-Γ) οικογένειες μη-X και (Χ) Οικογένεια X.

Η

Το σχήμα 2 δείχνει ότι η οικογενειακή PanINs έμοιαζε με σποραδικές PanINs? Ωστόσο, ενώ οι περιοχές των γειτονικών, κανονική-εμφανίζεται παγκρέατος (σημειώνονται με *) παρατηρήθηκαν στα δείγματα μη-X, προφέρεται εκτεταμένη ατροφία κυψελωτά, ίνωση και πολυκυστικούς εμφάνιση παρατηρήθηκε μόνο στην Οικογένεια X.

Η κορυφή του πίνακα δείχνει την ιστολογία των τριών μελών της μη-X-οικογένειες (Α1, Β1 και C2). Εικόνες στην κορυφή show PanIN-1 και -2 βλάβες (μεγέθυνση χ 100)? και οι εικόνες στο κάτω μέρος δείχνουν PanIN-3 βλάβες από την οικογένεια Β και Γ? μεγέθυνση χ 200). Το κάτω πίνακας δείχνει την ιστολογία των τριών διαφορετικών μελών της Οικογένειας X: Χ1, X5 και X6 στην κορυφή δείχνουν ακαθάριστο εμφάνισή τους (μεγέθυνση × 20)? εικόνες στο κάτω μέρος δείχνουν PanIN-1 από το δείγμα Χ1 (μεγέθυνση χ 100)? και PanIN-3 βλάβες από X5 και X6 (μεγέθυνση χ 200). * Υποδηλώνει δίπλα ιστολογικά φυσιολογικό να εμφανίζονται ιστού.

Η

Σύνολο μεταγραφικό ανάλυση

Η γονιδιακή έκφραση των 13 δειγμάτων PanIN συγκρίθηκε με προφίλ δεδομένα ολόκληρων βιοψίες από φυσιολογικό πάγκρεας δότη (N1 έως 4, δύο αναπαραχθεί δείγματα) και σποραδικές PDAC (PDAC1 έως 6). Χωρίς επίβλεψη ιεραρχική ομαδοποίηση έδειξε σαφή διαχωρισμό των δειγμάτων σε τέσσερις διακριτές συστάδες? μη-X και Οικογένεια Χ PanINs έπεσε σε δύο διακριτές ομάδες, η πρώτη είναι πιο κοντά στα φυσιολογικά δείγματα, ενώ PDACs σχηματίζεται μια ενιαία μακρινή συμπλέγματος (Σχήμα S1).

Τα πιο συχνά up-ρυθμιζόμενα γονίδια σε όλες τις PanINs σύγκριση στα φυσιολογικά δείγματα ήταν AGR2, S100P, TFF1, LDLR και EMP1, και κάτω-ρυθμίζονται ήταν OLFM4, REG3G, REGL1, και τις Εθνικές Λέσχες. Όταν τα δείγματα PanIN συγκρίθηκαν με PDACs, οι πιο συχνά up-ρυθμιζόμενα γονίδια στους καρκίνους ήταν POSTN, ΟΟΙ_1Α2, SULF1, FN1, IGHM, VCAN και XIST, και αυτές κάτω-ρυθμίζονται ήταν PGC και PPY.

Η διάγραμμα Venn στο Σχήμα 3Α δείχνει τον συνολικό αριθμό αλλαγών γονιδίου στις τρεις συγκρίσεις (μη-Χ, Χ και PDAC), έναντι της φυσιολογικής πάγκρεας και επιδεικνύει την μείωση του συνολικού αριθμού των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων μεταξύ μη-X vs φυσιολογικό πάγκρεας σε σύγκριση με Family X vs φυσιολογικό ιστό. Αν και αυτό οφείλεται εν μέρει στην παρουσία των υπόλοιπων κανονικών εμφανίζονται ιστούς που ήταν πιο άφθονο σε μη-X δειγμάτων, καθώς η αναλογία των κοινών απελευθερωμένης γονιδίων σε Οικογένεια Χ και σποραδικές PDACs (900/2292, 39%) ήταν υψηλότερη από ό, τι σε μη -Χ οικογένειες (125/443, 28%), αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να αποτελέσουν επίσης την υψηλότερη επιθετικότητα της Οικογένειας-X PanINs, που εκδηλώνεται σε προηγούμενες κλινικές παρουσίασή τους. Αυτό παρατηρήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας ανάλυση πολλαπλής σύγκρισης IPA: Η πιο σημαντική »Μοριακές και κυτταρικές λειτουργίες» που αποτελούν την πλειοψηφία των σφραγίδων του καρκίνου [14] (Σχήμα 4Α) όλες επηρεάζεται όλο και περισσότερο κατά τη διάρκεια της νεοπλασματικής προόδου από την PanIN-2/3 της PDAC και είναι σταθερά υψηλότερες στην οικογένεια Χ από ό, τι σε οικογένειες μη-X. Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα γραφήματα δείχνουν τη σημασία των μονάδων και όχι τον αριθμό των προσβεβλημένων γονιδίων ή η κατεύθυνση των αλλαγών τους

(Α) διάγραμμα Venn εμφανίζει τον αριθμό των κοινών και μοναδικές ανιχνευτές σε εξέλιξη PDAC.? (Β) Heatmap των 93 συνήθως απορρυθμισμένης ανιχνευτές (76 γονίδια) εμφανίζεται στα δεξιά. Κάθε στήλη αντιπροσωπεύει ένα είδος σύγκρισης και κάθε σειρά αντιπροσωπεύει έναν ανιχνευτή γονιδίου. Το επίπεδο των πάνω και κάτω ρύθμιση εκπροσωπείται από την ένταση του κόκκινου και του πράσινου χρώματος, αντίστοιχα.

Η

(Α) Οι σημαντικές λειτουργικές ενότητες μεταβάλλεται συχνά κατά τη διάρκεια της μετάβασης από το κανονικό πάγκρεας για να PanIN και PDAC απεικονίζονται. Τα (Β) Οι διαφορές στην πλήττονται περισσότερο σημαντικά κανονικών μονοπατιών μεταξύ PanINs και δείγματα PDAC παρουσιάζονται. Οι οριζόντιες γραμμές παράλληλες προς τον άξονα x σε δύο εικόνες δείχνουν P = 0.05 όριο.

Η

Εκτός από τις λειτουργίες κοινόχρηστης, οι διαφορές μεταξύ του μη-X και τα δείγματα Χ PanINs και PDAC παρατηρήθηκαν επίσης, ιδιαίτερα στην «έβδομη σφραγίδα του καρκίνου», ανοσολογικές λειτουργίες [15], [16]. Οι πλήττονται περισσότερο κανονικών μονοπατιών που φαίνεται στο Σχήμα 4Β. Η υψηλότερη κατάταξη «Antigen Παρουσίαση ‘επηρεάστηκε κυρίως σε μη-X οικογένειες, με τη μείωση των βασικών στοιχείων μηχανών παρουσίασης αντιγόνου (CD74, HLA-A /B, HLA-DMA, HLA-DRA /B1, HLA-DQA1 /B1, HLA-DPA1 /Β1). Σε αντίθεση, η παρουσίαση αντιγόνου σε Οικογένεια Χ φάνηκε περισσότερο ανάλογες προς τις κανονικές πάγκρεας, ενώ PDAC χαρακτηριζόταν από πάνω ρύθμιση HLA-B, HLA-DPA1, HLA-DQA1, HLA-DRB4, ΤΑΡ2, καθώς και γονίδια που εμπλέκονται στη μετανάστευση των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων δηλ DMBT1 και CD29, τα οποία δεν αλλάζουν στην οικογενή PanINs. Δενδριτικά μετανάστευση των κυττάρων και την πρόσληψη μακροφάγων ήταν επίσης ρυθμίζεται προς τα κάτω σε οικογένειες μη-X (μείωση σε CXCL12, CXCR4, VCAM-1 και την έκφραση ICAM2).

χυμική ανοσολογική απόκριση επίσης επηρεάστηκε σημαντικά σε οικογένειες μη-X, με χαμηλότερη έκφραση του RGS1 (ανάπτυξη Β κυττάρου, ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό [17]) και το σύστημα του συμπληρώματος, δηλαδή C3, C1QA /B /C, C4B, CFB και SERPING1 (Σχήμα 4Β). Σε αντίθεση, EBF1, IL7R και PRDM1 /BLIMP1 ήταν up-ρυθμίζεται μόνο στην Οικογένεια Χ, ενώ πάνω ρύθμιση των POU2AF1 και BCL6 (ανάπτυξη των κυττάρων Β, την ωρίμανση και το σχηματισμό βλαστικών κέντρων) [18]) παρατηρήθηκε σε δύο PanIN-X και τα δείγματα PDAC. Σε PDAC μόνο, C3, C1S, και CD55 ήταν up-ρύθμιση, και PDAC χαρακτηρίστηκε από μια ισχυρή προ-φλεγμονώδη απόκριση (up-ρύθμιση του TGFB1, TGFBR1, STAT2, STAT6, SPP1, LIF). Όπως BCL6 δείχθηκε πρόσφατα ότι είναι ένα από τα 12 γονίδια στρωματικά που μπορούν να διακρίνουν preinvasive από διεισδυτική νόσο σε οισοφαγικό καρκίνωμα με βάση προφίλ του μικροτομή στρώματος μόνο [19], έχουμε επιλέξει αυτό το γονίδιο για την επικύρωση σε παγκρεατικά ιστούς. Δείχνουμε ότι το αυξημένο επίπεδο του BCL6 μεταγραφής (& gt? 2 φορές) παρατηρήθηκε σε PanIN-X και PDAC, συνεισφέρεται από ισχυρή πυρηνική ανοσοδραστικότητα στα φλεγμονώδη στρωματικά κύτταρα (Σχήμα 5Α). Από 24 αλλοιώσεις επί PanIN TMA1, 16 (67%) εμφανίζονται φλεγμονώδες διήθημα, εννέα εκ των οποίων (56%) (2/2 PanIN-1, 4/7 PanIN-2 και 3/7 PanIN-3) αποτελείται BCL6 θετικά κύτταρα. Από 15 PDAC περιπτώσεις, 13 (87%) αποτελείται φλεγμονώδη διήθηση? 11 από αυτά (85%), συμπεριλαμβανομένων τεσσάρων καρκίνων με PanINs, έδειξε BCL6 ανοσοαντιδραστικότητα.

(Α) Αντιπροσωπευτικές εικόνες του BCL6 θετικών κυττάρων (καφέ χρώση) στο στρώμα στην περιοχή του PanIN βλαβών δείχνονται στο δύο κορυφαία πάνελ (τόσο μεγεθύνεται × 100)? δύο κάτω εικόνες δείχνουν φλεγμονώδης διήθηση με ανοσοδραστικά κύτταρα BCL6 σε δύο PDAC περιπτώσεις (μεγέθυνση χ 100 και 50 χ, αντίστοιχα). (Β) πυρηνική έκφραση της HMGB1 (καφέ χρώση) παρατηρήθηκε σε όλες τις παγκρέατος διαμερίσματα, συμπεριλαμβανομένων των στρωματικών ανοσοποιητικό διήθηση: κορυφαία πάνελ δείχνουν PanIN-1 (αριστερά) και -2 (δεξιά) (μεγέθυνση × 50, τοποθετήστε και δεύτερη x100 πίνακα)? κάτω πάνελ δείχνουν PanIN-3 (αριστερά) και PDAC (δεξιά) (μεγέθυνση × 100 × και 50, αντίστοιχα).

Η

Ένα πρωτότυπο βλάβη που σχετίζεται με το μοριακό μοτίβο (DAMP) της HMGB1 σηματοδότησης /2 ήταν επίσης εμφανής, κυρίως στην PanIN-X και PDAC (Σχήμα 4Β)? αυτό το μονοπάτι σήματα μέσω ΟΡΓΗ [20]. Για τον καθορισμό της θέσης και έκφραση της HMGB1, ανάλυση IHC διεξήχθη (Σχήμα 5Β). Η πυρηνική ανοσοδραστικότητα παρατηρήθηκε τόσο στα κύτταρα εξωκρινή και ενδοκρινή, όπως επίσης και στο ανοσοποιητικό συστατικό του στρώματος. έκφραση HMGB1 παρατηρήθηκε σε 67% (16/24) των PanINs (3/4 PanIN-1, 5/10 PanIN-2 και 8/10 PanIN-3) από TMA1, σε όλες τις PanINs βρεθεί εντός 15 PDAC περιπτώσεις και σε 13 /15 (87%) αλλοιώσεις PDAC (δύο PDAC περιπτώσεις χωρίς /ασθενή έκφραση ήταν ελάχιστα διαφοροποιημένο). Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση της HMGB1 έχει ήδη συσχετιστεί με διάφορες ασθένειες καρκίνου (για επισκόπηση βλέπε [21]). Σε PDAC, HMGB1 ορού πρόσφατα αναφερθεί ότι συσχετίζεται με το στάδιο, τέλεσης οπισθοεκτομής και στις αρχές vs αργά PDAC [22]

Το υγρό υπεροικογένεια περιλαμβάνει επίσης γονίδια S100, αρκετές εκ των οποίων πάνω ρυθμισμένα σε PanIN-X:. S100A4 , S100A6, S100A7A, S100A10, S100A13 και S100A16. Απορρύθμιση της S100A2 και S100A11 επιπροσθέτως δει σε PDAC, ενώ S100P ήταν συνήθως πάνω ρυθμισμένα σε όλες τις βλάβες PanIN (Χ και μη-X) και PDACs, περαιτέρω τεκμηρίωση της σημασίας των γονιδίων S100 στην ανάπτυξη και εξέλιξη της FPC όπως φαίνεται σε σποραδική περιπτώσεις [23], [24]. Περαιτέρω κανονικών μονοπατιών του οποίου η σημασία αυξάνεται με την εξέλιξη του καρκίνου ήταν κυτταροσκελετού και την κινητικότητα /εισβολής ( «ακτίνη του κυτταροσκελετού σηματοδότησης», «ο κανονισμός της κινητικότητας ακτίνης που βασίζεται Rho» και «εφρίνης σηματοδότησης») (Πίνακας S1)? προσκόλλησης ( «Ιντεγκρίνης σηματοδότηση», «σηματοδότηση ILK» και «σηματοδότηση ΡΑΚ») (Πίνακας S2)? και απόκριση στρωματικά, με υψηλότερη έκφραση και τον αριθμό των γονιδίων ECM θεωρηθεί ως PanINs εξελιχθεί σε PDAC (Σχήμα 4Β). Ένας μεγάλος αριθμός από αυτές συγκεντρωμένα εντός «ενεργοποίηση ηπατικής ίνωσης και αστεροειδή κύτταρα» (Πίνακας S3) και μπορεί ενδεχομένως να αντιπροσωπεύουν ενεργοποίηση των παγκρεατικών αστεροειδή κύτταρα, τα οποία έχουν αναφερθεί ότι έχουν πολύ παρόμοια προφίλ για ηπατικά αστεροειδή κύτταρα [25]. Επιπλέον, εκτός από την COL1A1, ΟΟΙ_1Α2 και COL3A1, άλλα κολλαγόνα (COL4-6A2 και COL12A1), και τα γονίδια ECM (BGN, VCAN, DCN, SPARC, SPON1 και THBS1) ήταν πάνω ρυθμισμένα σε βλάβες PanIN-X και PDACs? σε PDACs, η συμμετοχή των στρωματικών χαρακτηριζόταν από ένα ακόμη υψηλότερο ποικιλομορφία των κολλαγόνων (COL10A1, COL11A1, COL14-16A1 και ΟΙ18Α1 επιπροσθέτως παρατηρήθηκε), και ακόμη υψηλότερη έκφραση σε σχέση με βλάβες PanIN-X των γονιδίων ECM που αναφέρθηκαν παραπάνω. Σημαντικά, COL11A1 δείχθηκε πρόσφατα να είναι ένας ειδικός δείκτης των παγκρεατικών αστεροειδή κύτταρα [26], υποδεικνύοντας ότι η συσσώρευση τους είναι ιδιαίτερα έντονη σε PDAC. Σημαντική συσσώρευση της μήτρας μεταλλο-πρωτεϊνάσης και κυστεΐνη πρωτεϊνασών παρατηρήθηκε ήδη σε PanIN-X βλάβες ,, με αυξημένα επίπεδα ΜΜΡ1, ΜΜΡ2 και ΜΜΡ19, και CTSC, CTSE και CTSK, αντίστοιχα. Πρόσθετες πρωτεάσες (ΜΜΡ7, ΜΜΡ9, ΜΜΡ 11, ΜΜΡ14, MMP28 και CTSA και CTSB) έχουν απελευθερωθεί μόνο σε PDAC δείγματα.

δείγματα Οικογένεια Χ διέφεραν τόσο από μη-X PanINs και PDACs στην απελευθέρωση ενός αριθμού γονιδίων που εμπλέκονται στη σηματοδότηση της ινσουλίνης και του διαβήτη (INSR, IRS1 και 2, IGF1, IGFBP2-τύπο bP7, CaSR, ADIPOQ και NR5A2)? Αυτό απεικονίζεται στην Εικόνα S2 και S3, με συνοδευτικά συζήτηση).

σύγκριση οικογενούς PanINs σε δεδομένα από σποραδικές PDACs

Πολλαπλές συγκρίσεις των δεδομένων μας με προηγουμένως δημοσιευμένες αναφορές επιτεύχθηκαν χρησιμοποιώντας παγκρέατος βάση δεδομένων Έκφραση (https://www.pancreasexpression.org/). Όταν τα δεδομένα από μη-X και X PanINs συγκρίθηκαν με τα δημοσιευμένα προφίλ από μικροτομή PanINs από σποραδικές PDACs [5], [27], 44 και 185 γονίδια είχαν διαφορετική έκφραση μοιράστηκαν, αντίστοιχα (Πίνακας S4). Τρία από τα κοινά απελευθερωμένης γονίδια επικυρώθηκαν με επιτυχία από QRT-PCR: AGR2, S100P και EGR1. Επιπλέον, υψηλότερη έκφραση της FOS στην Οικογένεια Χ PanINs και την πλειοψηφία των PDACs επίσης επιβεβαιώθηκε (Σχήμα 6)

ανάλυση QRT-PCR επικυρωθεί η διαφορική έκφραση για AGR2, S100P, FOS και EGR1 στην πρωτοβάθμια βλάβες PanIN.: PanA1, Β1-3 και C1,2 αντιπροσωπεύουν τις οικογένειες μη-X, ενώ PanX1 και 3 ανήκουν σε δείγματα Οικογένεια Χ? PDAC1-7 αντιπροσωπεύουν επτά διαφορετικές PDAC δείγματα.

Η

Όταν η μη-X και X PanIN δεδομένα συγκρίθηκαν με εκτομή και χύμα σποραδικές PDAC προφίλ (τα δικαιολογητικά που αναφέρονται στο παγκρέατος βάση δεδομένων Expression), γύρω στο 5% και 25 % της επικάλυψης παρατηρήθηκε, αντίστοιχα. Αυτό είναι λιγότερο από ό, τι είχε δει σε PanIN μας vs σύγκριση PDAC, και οφείλεται σε μεγάλο βαθμό σε διαφορετικές πλατφόρμες και πειραματικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται.

Τέλος, μη-X και transcriptomes X PanIN συγκρίθηκαν με μας PanIN-3 proteome [ ,,,0],12], 46/900 (5%) και 132/900 (15%) πρωτεΐνες ταίριαζαν με τα προϊόντα μετεγγραφής RNA, αντίστοιχα? Αυτά τα στοιχεία επικυρώνουν ανεξάρτητα τα ευρήματά μας σε επίπεδο πρωτεΐνης (Πίνακας S5A και Β).

Κοινή PanIN-PDAC γονίδιο εξέλιξη υπογραφή

Ο θερμικός χάρτης στο Σχήμα 3Β και Πίνακας S6 εμφανίσει τις 93 ανιχνευτές που εκπροσωπούν 76 συνήθως εκφράζονται διαφορικά μεταγραφές σε όλες τις συγκρίσεις (Χ vs Κανονική, μη-X vs Normal, PDAC vs Normal).

Περισσότερα από 10 διαφορετικά ένζυμα συνήθως ρυθμίζεται προς τα κάτω, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμπλέκονται στη σύνθεση και τον καταβολισμό των αμινοξέων οξέα (Εθνικές Λέσχες, BCAT1, τα EPR, το SARS, yars, PSAT1)? Επιπλέον, η απορρύθμιση των διαφόρων φορέων διαλυμένης ουσίας οδηγεί σε μια διαταραγμένη μεταφορά αμινοξέων (SLC1A2, SLC1A4, SLC25A22). αλλαγές έκφρασης σε SLC20A1, ένα συμμεταφορέα φωσφορικό νάτριο-εξαρτώμενη και KCTD14 (Τετραμερισμός διαύλου καλίου που περιέχει την περιοχή-14) προτείνει να απομειωθεί μεταφοράς ιόντων, καθώς και.

Συνήθως εκφράζεται στρωματικά γονίδια περιλαμβάνουν COL1A1, THBS1, FMOD και SERPINE1 σε όλη την όλα Panin αλλοιώσεις και PDAC. COL1A1, ένα σημαντικό συστατικό της παγκρεατικής desmoplasia προάγει εισβολή και τη μετάσταση σε PDAC [28]. Αυξημένη έκφραση του THBS1 είναι ένας προγνωστικός παράγοντας πρόβλεψης της αυξημένης διηθητικότητας σε PDAC [29] και συσχετίζεται με την πρόοδο της μεταπλασίας-δυσπλασίας και του καρκίνου στον οισοφάγο [19]. Επιπλέον, THBS1 αυξάνει επίσης την έκφραση της SERPINE1 [30], η οποία είναι μετρίως επάνω ρυθμισμένη τόσο σε μη-X και X PanINs και έντονα up-ρυθμίζονται PDAC. Ως εκ τούτου, ενώ αυτά τα στρωματικά γονίδια έχουν προηγουμένως συσχετιστεί με PDAC, δείχνουμε ότι είναι ήδη υπερ-εκφράζεται σε PanIN βλάβες πριν από το σχηματισμό του καρκίνου.

Ένας από τους βασικούς ρυθμιστές της οδού ΝΡκΒ, NFKBIZ, φαίνεται απορυθμισμένη σε όλες τις PanINs. πάνω ρύθμιση της μπορεί να συμβάλει στην αυξημένη φλεγμονή στο πάγκρεας που ευνοεί την εξέλιξη του όγκου [31]. Έκφραση ενός υποδοχέα ιντερλευκίνης, IL22RA1, μειώθηκε σε PanINs και PDACs, αλλά δεδομένου ότι αυτό το γονίδιο εκφράζεται κυρίως στα κύτταρα των νησιδίων [32], η απώλεια κυττάρων νησιδίων θα μπορούσε ενδεχομένως να εξηγήσει το αποτέλεσμα. CXCL12 επίσης επηρεάζονται συνήθως? παίζει ρόλο στον καρκίνο εξάπλωση /μεταστάσεις μέσω αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα της CXCR4. Τόσο CXCL12 και CXCR4 ήταν κάτω-ρυθμίζονται σε μη-X PanINs, ενώ μόνο CXCL12 ρυθμίζεται προς τα κάτω στις αλλοιώσεις PanIN Χ, και τα επίπεδα CXCR4 είναι φυσιολογικά. Σε αντίθεση, PDACs έδειξαν αυξημένα επίπεδα CXCR4? . Αυτό είναι μια καθιερωμένη χαρακτηριστικό πολλών τύπων καρκίνου [33] και είναι μια προγνωστικό δείκτη κακής επιβίωσης σε PDAC [34]

αρκετές μεταγραφικοί παράγοντες βρέθηκαν επίσης πάνω ρυθμισμένα σε αμφότερες PanINs και PDACs: KLF3, KLF6 και EGR1.

Τέλος, REG3G και regl, δείκτες για παγκρεατική βλάβη [35] ήταν σταθερά κάτω-εκφράζεται σε δύο PanINs και PDACs, και να αναφέρει την απώλεια του κυψελιδικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης PDAC.

στο silico

σύγκριση των 76 μας συνήθως διαφορικά εκφρασμένων PanIN /PDAC μεταγραφές με σποραδική και οικογενή PanIN-3 στοιχεία πρωτεομική μας ([12], και αδημοσίευτα δεδομένα) υπογράμμισε την έκφραση των εννέα από τα 76 γονίδια επίσης η πρωτεϊνικό επίπεδο: ACTA2, AGR2, AHCY, COL1A1, COPB2, HSPA5, HSPA8, S100P και TFF1, παρέχοντας έτσι μια ανεξάρτητη επαλήθευση των δεδομένων προφίλ μας. Ενώ έχουμε δείξει στο παρελθόν ότι AGR2 εκφράζεται σε τόσο σποραδική και την οικογενή PanINs [36], εμείς εδώ επιπροσθέτως επικυρωθεί ΤΡΡ1 από την IHC χρησιμοποιώντας τμήματα που προέρχονται από Οικογένεια Χ ιστούς (Σχήμα 7). Αυτό κατέδειξε την σχεδόν καθολική έκφραση των ΤΡΡ1 στα οικογενή πρόδρομες βλάβες (5/10 PanIN-1, 9/9 PanIN-2 και 4/4 PanIN-3) όπως δείχνεται προηγουμένως σε σποραδικές περιπτώσεις [37].

Πίνακας (Α) δείχνει PanIN-1 χωρίς ανοσοαντιδραστικότητα ΤΡΡ1, (Β) και (Γ) PanIN-2 και (D) PanIN-3 βλάβης στο κέντρο με ισχυρή έκφραση ΤΡΡ1 (όλα μεγεθύνονται x100).

Συζήτηση

Αν και νωρίς περιγραφή PDAC προκαρκινικές αλλοιώσεις χρονολογείται από τη δεκαετία του 1950 [38], και την υπόθεση που άτυπη υπερπλασία και το καρκίνωμα

in situ

είναι πρόδρομες ουσίες για PDACs είναι περισσότερο από ό, τι 30 ετών [39], η συναίνεση ονοματολογία PanIN ιδρύθηκε σχετικά πρόσφατα [3].

Παρά τις πολλές λεπτομερείς ιστολογικές και κλινικές μελέτες [40], καθώς και μια έκθεση του αυξημένου επιπολασμού της PanIN βλαβών σε τόσο σποραδικές [41 ] και PDAC ασθενείς οικογενή [42], τη γνώση μας των υποκείμενων μοριακών γεγονότων σε αυτές τις προκαρκινικές βλάβες είναι ακόμη περιορισμένη. Αυτό οφείλεται στην αδυναμία πρόσβασης των δειγμάτων PanIN σε μεγάλο βαθμό.

Εδώ, έχουμε αναλύσει PanIN-2/3 βλάβες από δείγματα παγκρεατεκτομή προέρχεται από FPC

χωρίς

την παρουσία του διηθητικού καρκινώματος, η οποία είναι κρίσιμη δεδομένου ότι είναι συχνά δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ πραγματικής PanIN-3 αλλοιώσεις και cancerisation των αγωγών από καλά διαφοροποιημένο διηθητικού καρκίνου στο δείγμα που περιέχει και τα δύο. Μόνο δύο παρόμοιες μελέτες μικρής κλίμακας έχουν αναφερθεί σχετικά με PanIN βλάβες ανιχνεύονται εν τη απουσία του καρκίνου: Zhang et al [43] αναλύονται μεταλλάξεις KRAS και πρωτεΐνη έκφραση της ρ53, ρ16 και την κυκλίνη D1 σε PanINs σε άνευ όγκου ετεροτοπική πάγκρεας PDAC ασθενών και Baumgart et al [44] ανέλυσαν δείγματα PanIN από έναν ασθενή με χρόνια παγκρεατίτιδα που έπρεπε PanIN-3 βλάβες? τόσο μελέτες παρέχουν άμεσες αποδείξεις για το μοντέλο εξέλιξης PanIN-PDAC. Οι ολοκληρωμένες μοριακές αναλύσεις που παρουσιάζονται εδώ όχι μόνο παρέχει οριστική υποστήριξη του μοντέλου εξέλιξης, αλλά και μας έδωσε τη δυνατότητα να διερευνήσουν τις υποκείμενες μοριακές οδοί και να αξιολογήσει τις ομοιότητες μεταξύ των σποραδική και οικογενή πρόδρομες βλάβες σε κλίμακα γονιδιώματος-ευρεία.

Ενώ η παρόμοια συχνότητα των μεταλλάξεων «υπογραφή» στην σποραδική και οικογενή PDAC δείγματα έχει ήδη αναφερθεί [45], και η μετάλλαξη αναλύει Οικογένεια Χ ήταν σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα [6], τώρα δείχνουν ότι το επίπεδο μεταγραφικό, βλάβες PanIN στην οικογενείς περιπτώσεις μας έχουν επίσης υποστεί παρόμοιες αλλαγές όπως αυτές που παρατηρούνται στον καρκίνο σποραδική. Βασίζεται στη σύγκριση των δεδομένων από SEER (Επιτήρηση Επιδημιολογίας και Αποτελέσματα End) της βάσης δεδομένων και τα δεδομένα σχετικά με οικογενή PanINs από Brune et al [46] Schwartz και Henson [47] πρότεινε ότι οικογενή PDACs μπορεί να έχουν παρόμοια ή επικαλυπτόμενες οδούς με εκείνα των σποραδικές περιπτώσεις. Παρέχουμε τώρα μοριακές ενδείξεις ότι αυτό όντως συμβαίνει

Δύο μελέτες μεταγραφικό σποραδικών PanINs στη ρύθμιση του καρκίνου του παγκρέατος έχουν αναφερθεί.? Prasad et al [27] σε σύγκριση μικροτομή PanIN-1B /2 αλλοιώσεων με φυσιολογική αγωγούς? Buchholz et al [5] που χρησιμοποιείται μικροτομή υλικό για να συγκρίνετε PanINs όλων των βαθμών στην κανονική αγωγών και PDACs, δείχνουν μια σταθερή αύξηση του αριθμού των διαφορικών μεταγραφές με προηγμένες δυσπλασία. Οι μελέτες αυτές χρησιμοποιούνται custom-made cDNA και συστοιχίες ολιγο-βάση, αντίστοιχα, με ενισχυμένο fluorolabelled υλικό από σποραδικές PDACs? χρησιμοποιήσαμε πολύ μεγαλύτερη κάλυψη συστοιχίες Affymetrix με τον μη ενισχυμένο υλικό από εμπλουτισμένο πρωτογενούς PanIN-2/3 αλλοιώσεις που συνέβησαν σε απουσία του καρκίνου. Η επικάλυψη μεταξύ των γονιδίων στις τρεις μελέτες ήταν περίπου 4% για PanINs μη-X και 18% για την Οικογένεια X PanINs. Λαμβάνοντας υπόψη την περιορισμένη αντιστοιχία ανέφερε μεταξύ profiling μελέτες [48], καθώς και τις διαφορές μεταξύ των τριών συνόλων δεδομένων, αυτό είναι στην πραγματικότητα ένα δίκαιο ποσό της επικάλυψης. Η ανακάλυψη των κοινών γονιδίων μέσω τέτοιων ανόμοιων μελετών αποδεικνύει ότι αυτά είναι εύρωστη γονίδια ομοιόμορφα απορυθμισμένη κατά την διάρκεια της εξέλιξης PanIN.

Με βάση τον όγκο του μεταγραφικού αλλαγές στην PanINs προέρχονται από Οικογένεια Χ και μη-X οικογένειες, με περίπου το 40% των κοινών διαφορικών μεταγραφές με PDAC, οι βλάβες PanIN στην Οικογένεια Χ εμφανίστηκε πιο μοριακά εναρμονισμένο με τον καρκίνο. Αυτές οι μεταγραφικές αλλαγές αντικατοπτρίζουν τόσο την ιστοπαθολογική και κλινικά πιο επιθετική εικόνα, όπως PDAC σε Οικογένεια Χ αναπτύσσει ~ 20 χρόνια νωρίτερα (διάμεση 40 ετών) και του καρκίνου σε οικογένειες μη-X 5-10 χρόνια νωρίτερα (διάμεση 54 ετών) συγκριτικά με σποραδικό καρκίνο

Οι πιο έντονες διαφορές μεταξύ των βλαβών PanIN από την Οικογένεια Χ και μη-X οικογένειες παρατηρήθηκαν στην ανοσολογική απόκριση:. ενώ η φλεγμονώδης απόκριση σε οικογένειες μη-X ήταν γενικά ανεπαρκής, με σημαντική υποεκπροσώπηση των γονιδίων στην παρουσίαση αντιγόνου και μονοπάτια χυμική απόκριση, το προφίλ ανοσολογική απόκριση στην Οικογένεια Χ ήταν από πολλές απόψεις παρόμοια με PDAC. Είναι ενδιαφέρον, up-ρύθμιση του ΚΙΤ, KITLG συνδέτη /SCF και τρυπτάσης TPSAB1 παρατηρήθηκαν ήδη στην Οικογένεια Χ PanINs. KIT είναι ένα πρωτο-ογκογονίδιο που σχετίζεται με αρκετούς όγκους που ενισχύει τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή του παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές [49]? KITLG /SCF και TPSAB1 είναι κατάρτι δείκτες κυττάρων δείχνει μια πρόωρη διείσδυση του στρώματος γύρω PanINs με μαστοκύτταρα. Μια προ-φλεγμονώδεις περιβάλλον που αποτελείται από τα μακροφάγα και τα μαστοκύτταρα έχει δειχθεί ότι προάγει την ανάπτυξη και την εισβολή [50] καρκίνου, [51]? αναστολή των μαστοκυττάρων έχει προταθεί ως μια θεραπευτική στρατηγική για PDAC [52]

Μια περαιτέρω αξιοσημείωτη διαφορά παρατηρείται μεταξύ των PanINs αντανακλά την ιστολογία Family X, το οποίο δείχνει μια εκτεταμένη δεσμοπλαστικού αλλαγή.? αυτό χαρακτηρίστηκε τόσο με υψηλότερη έκφραση και αύξηση του αριθμού των γονιδίων στρώμα που σχετίζεται, υποδεικνύοντας ότι το στρώμα συν-εξελίσσεται με επιθηλιακά στοιχεία στις πρόδρομες βλάβες PDAC. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί σε πρόδρομες βλάβες του μαστού, όπου οι εκτεταμένες αλλαγές γονιδιακή έκφραση στο στρώμα που συνδέεται με πορογενές καρκίνωμα in situ (DCIS) [53]. Περαιτέρω σημαντικές αυξήσεις στην έκφραση γονιδίων στρωματικών παρατηρήθηκαν σε δεδομένα PDAC μας? η σημασία του στρώματος στη βιολογία του καρκίνου του παγκρέατος σποραδικές είναι καλά αναγνωρισμένο [54], [55]. Όλα μαζί αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι συνεργαζόμενοι μεταγραφική αλλαγές τόσο του όγκου και μικροπεριβάλλον του μπορεί να αλλάξει δραματικά την φυσική ιστορία της νόσου και ότι η παρακολούθηση και τα δύο διαμερίσματα μπορεί επίσης να παρέχει μια καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης των παγκρεατικών εξέλιξης καρκίνου στην οικογενή ρύθμιση.

Εβδομήντα έξι κοινά γονίδια είχαν επηρεαστεί ομοιόμορφα σε όλη την εξέλιξη της νόσου και φαίνεται να είναι θεμελιώδους σημασίας για την νεοπλασματική εξέλιξης σε καρκίνο του παγκρέατος, ανεξάρτητα από το αν είναι σποραδική ή οικογενής. Μέσα σε αυτό το σετ γονιδίων, επισημαίνουμε δύο γονίδια, S100P και AGR2, η οποία με COL1A1 δείχνουν την υψηλότερη υπερ-έκφραση σε δύο PanIN και PDAC βλάβες στην τρέχουσα ανάλυση καθώς και σε προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα μας. Και οι δύο έχουν ήδη εμπλέκονται στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της σποραδικής PDAC: έκφραση S100P αυξάνει με το βαθμό PanIN [24], και AGR2 εκφράζεται ομοιόμορφα από τις πρώτες βλάβες PanIN-1 [36], [56]. Καθώς αυτές οι δύο πρωτεΐνες εκφράζονται επίσης στην οικογενή βλάβες που εκπροσωπούν ελπιδοφόρα διαγνωστική, προληπτική και θεραπευτική στόχους.

Τα 76 κοινά γονίδια που παρατηρούνται είναι δείκτες των δυσπλαστικών βλαβών που κρύβονται κάτω από νεοπλασματικές εξέλιξη, μπορούμε έτσι να προτείνει ότι αυτός ο πυρήνας νεοπλασματικές προφίλ θα μπορούσε είναι χρήσιμη στην παρακολούθηση της εξέλιξης PanIN και θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για το σχεδιασμό ενός μοριακού δοκιμής που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με EUS επιτήρηση /MRCP. Ενώ ο αριθμός των προσβεβλημένων μελών στα συγγενικό κύκλο αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης PDAC, δεδομένων των διαφορετικών κινδύνων για PDAC μεταξύ συγγενικούς κύκλους με ετερογενή κλινικά σύνδρομα, είναι δύσκολο να διαφοροποιηθούν οι ασθενείς οι οποίοι θα αναπτύξουν ταχεία νεοπλασματικών εξέλιξη από αυτά με τη σταθερή νόσο και να προσδιορίσει ποιες ομάδες θα ωφεληθούν περισσότερο από ένα ολοκληρωμένο πρόγραμμα του παγκρέατος επιτήρησης του καρκίνου. Επί του παρόντος, αν μη φυσιολογικά EUS και τα ευρήματα MRCP δικαιολογούν τη διάγνωση ιστού, μια μερική παγκρεατεκτομή με λεπτομερείς ιστοπαθολογική εξέταση γίνεται. Συμπερίληψη επιπλέον, ευαίσθητη μοριακής ανάλυσης, θα μπορούσε να συμβάλει στην απόφαση για το πώς θα προχωρήσουμε (περαιτέρω επιτήρηση έναντι παγκρεατεκτομή). Επιπλέον, αυτό το προφίλ μεταγραφικό θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με βιοψίες βελόνα αορίστου βλαβών του παγκρέατος σε ρυθμίσεις υψηλού κινδύνου για τον εντοπισμό προχωρεί PanIN-3 βλάβες

Εννέα από τα 76 που λαμβάνονται PanIN /PDAC κοινά γονίδια:. Ήταν