Αφηρημένο

Forkhead κουτί Ε1 κωδικοποιεί τον παράγοντα μεταγραφής FOXE1 (ή TTF-2), η οποία μαζί με την πρωτεΐνη ομοιοκυτίου NKX2-1, PAX8 και HHEX, είναι κομβικής σημασίας πρωτεΐνες που απαιτούνται για θυρεοειδή αδένα σχηματισμό, διαφοροποίηση και λειτουργία. Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία έχουν εντοπίσει

FOXE1

ως καρκίνος του θυρεοειδούς (TC) γονίδιο ευαισθησίας σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής. Μετά από αυτό, ένας αριθμός μελετών ανέφερε ότι η rs965513, rs1867277, και πολυμορφισμός rs71369530 σε

FOXE1

έχει ενοχοποιηθεί σε TC κινδύνου. Ωστόσο, οι παραλλαγές αιτιώδης παραμένουν άγνωστα. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση των 9828 υποθέσεων TC και 109.995 έλεγχοι από τις 14 μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Συνολικά, σημαντικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για rs965513 (OR = 1.71, 95% CI: 1,59 – 1,85, P & lt? 10

-5), rs1867277 (OR = 1,64, 95% CI: 1,51 – 1,78, P & lt? 10

-5) και rs71369530 (OR = 2,01, 95% CI: 1,66 – 2,44, P & lt? 10

-5) πολυμορφισμό. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός rs965513 προσδίδουν υψηλό κίνδυνο για τους Καυκάσιους με ανά-αλληλόμορφο Ή 1,80 (95% CI: 1,69 – 1,92, P & lt? 10

-5) σε σύγκριση με την Ανατολική Ασία 1,35 (95 % CI: 1,09 – 1,67, P = 0,006). Υπήρξε ισχυρή απόδειξη της ετερογένειας, η οποία σε μεγάλο βαθμό εξαφανιστεί μετά από στρωματοποίηση κατά εθνότητα. Στην ανάλυση υποομάδας με το μέγεθος του δείγματος και το σχεδιασμό της μελέτης, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αποτελέσματα για τον πολυμορφισμό. Εν κατακλείδι, αυτό το μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι κοινές παραλλαγές του

FOXE1

είναι ένας παράγοντας κινδύνου που συνδέεται με αυξημένη ευαισθησία TC

Παράθεση:. Zhu H, Xi Q, Liu L, Wang J, Gu Μ (2014) Ποσοτική αξιολόγηση των κοινών γενετικών παραλλαγών στο

FOXE1

και διαφοροποιημένη καρκίνο του θυρεοειδούς κινδύνου. PLoS ONE 9 (1): e87332. doi: 10.1371 /journal.pone.0087332

Επιμέλεια: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, Γαλλία

Ελήφθη: 26η Σεπτεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 20, Δεκεμβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 29 του Γενάρη του 2014

Copyright: © 2014 Zhu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81272722). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του θυρεοειδούς (TC) είναι η πιο κοινή ενδοκρινική κακοήθεια, και αντιπροσωπεύει το 1% όλων των νεοπλασιών [1]. TC έχει ταξινομηθεί ιστολογικά σε τέσσερις κύριες ομάδες: θηλώδες (PTC), των ωοθυλακίων (FTC), μυελοειδές (MTC) και αδιαφοροποίητα καρκινώματα του θυρεοειδούς. Οι περισσότεροι από όλους τους όγκους του θυρεοειδούς είναι PTC (80-85%) ή FTC (10-15%) [2]. Αν και η αιτιολογία του καρκίνου αυτού δεν είναι καλά χαρακτηρισμένη, καρκίνο του θυρεοειδούς πιστεύεται ότι είναι μια πολύπλοκη ασθένεια, στην οποία κοινές γενετικές παραλλαγές που βρίσκονται σε χαμηλό γονίδια διεισδυτικότητα μπορεί να αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και με το περιβάλλον, τον καθορισμό των ατομικών ευαισθησίας. Μεταξύ των τελευταίων, ιονίζουσα ακτινοβολία, ιδιαίτερα την έκθεση σε νέφος των ραδιενεργών ισοτόπων ιωδίου στη παιδική ηλικία, προδιαθέτει έντονα να TC [3]. Η συμβολή της γενετικής στον κίνδυνο του καρκίνου του θυρεοειδούς είναι μεγαλύτερη από οποιαδήποτε άλλη καρκίνο, και η επίδραση εκτείνεται πέραν της πυρηνικής οικογένειας [4], [5]. Η αναγνώριση και η περαιτέρω αξιολόγηση των σχετικών γενετικών παραλλαγών είναι σημαντικές για την κατανόηση των πιθανών μηχανισμών που εμπλέκονται στην καρκινογένεση του θυρεοειδούς.

Πρόσφατα, θεαματική πρόοδο έγινε στον εντοπισμό ευαίσθητα γονίδια που εμπλέκονται στην TC μέσω γονιδίωμα στρατηγική σε επίπεδο σύνδεσης (GWAS) μεταξύ ευρωπαϊκής καταγωγής [6], [7]. Μια σειρά από πρόσφατες μελέτες έχουν εντοπίσει πολυμορφισμούς απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) που σχετίζεται με τον κίνδυνο TC στα χρωμοσώματα 5q24, 8q24, 9q22, και 14q13 [6], [8] – [10]. Κοινή γενετική παραλλαγή (rs965513) του

FOXE1

στο χρωμόσωμα 9q22, έχει αναγνωριστεί ως ένα νέο hotspot για την ευαισθησία του καρκίνου του θυρεοειδούς από μια πρόσφατη μελέτη GWA [6], [7].

FOXE1

διαθέτει ένα πολυμορφικό σύστημα πολυαλανίνης (rs71369530) μόλις άπω περιοχή δέσμευσης DNA του, με 11-22 υπολείμματα αλανίνης αναφερθεί, αν και

FOXE1

14Ala και

FOXE1

16Ala λογαριασμός για περισσότερο από 98% των αναφερθέντων αλληλόμορφων [11]. Πρόσφατα, Landa et al. [12] διαπίστωσε ισχυρές ενδείξεις ότι ένα SNP που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή του

FOXE1

γονίδιο (rs1867277) συσχετιζόταν θετικά με σποραδικές ευαισθησία του καρκίνου του θυρεοειδούς. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, οι πολυμορφισμοί (rs965513, rs1867277, και rs71369530) στο

FOXE1

κίνδυνο περιοχής και καρκίνο του θυρεοειδούς έχουν ανεξάρτητα αναπαραχθεί από μεταγενέστερες μελέτες. Όπως δήλωσε ο McClellan και ο βασιλιάς, πολλοί, αν όχι οι περισσότεροι από τους γενετικούς πολυμορφισμούς που έχουν αναφερθεί να σχετίζεται με τις κοινές διαταραχές στις μελέτες GWA είναι προδήλως πλαστές ενώσεις που προκαλείται από ανεπαίσθητες διαφορές στην καταγωγή μεταξύ των πληθυσμών που μελετήθηκαν (διαστρωμάτωση του πληθυσμού) [13]. Η ερμηνεία αυτών των μελετών έχει περιπλέκεται ακόμη περισσότερο από τη χρήση των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών, ανεπαρκής εξουσία, μικρή επίδραση του πολυμορφισμού στον κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς και φαινοτυπική ετερογένεια. Επιπλέον, με τις αυξημένες μελέτες τα τελευταία χρόνια μεταξύ των πληθυσμών της Ανατολικής Ασίας, υπάρχει ανάγκη να συμφιλιώσει αυτά τα δεδομένα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών για να διευκρινιστεί αυτό το ασυνέπεια και να δημιουργήσει μια ολοκληρωμένη εικόνα της σχέσης μεταξύ των κοινών παραλλαγών στο χρωμόσωμα

FOXE1

και τον καρκίνο του θυρεοειδούς.

Υλικά και Μέθοδοι

κριτήρια στρατηγική αναζήτησης Λογοτεχνία και την επιλογή

γενετικές μελέτες σύνδεσης Επιδημιολογικές δημοσιευθεί πριν από το τέλος του Νοέμβριος 2013 σχετικά με τον καρκίνο του θυρεοειδούς και πολυμορφισμός στο

FOXE1

γονίδιο που αναζητήθηκαν από τον υπολογιστή που βασίζεται σε αναζητήσεις από βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων Pubmed, Scopus, ISI web of Knowledge, Embase, Cochrane βάσεις δεδομένων και CNKI (Υποδομή China National γνώσης) χωρίς περιορισμό γλώσσας. Ο όρος αναζήτησης συνδυασμοί ήταν οι λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με την

FOXE1

γονίδιο (π.χ., «

FOXE1

«, «

TTF-2

«, «9q22», «rs965513″, » rs1867277 «,» rs71369530 «,» οδών πολυαλανίνη «) σε συνδυασμό με λέξεις που σχετίζονται με τον καρκίνο του θυρεοειδούς (π.χ.,» καρκίνος του θυρεοειδούς »,« καρκίνωμα του θυρεοειδούς »,« όγκος του θυρεοειδούς »). Εμείς αντικατέστησε έναν όρο κάθε χρόνο έως ότου όλα τα πιθανά λειτουργία συνδυασμό αναζητήθηκαν να αποφευχθεί οποιαδήποτε λείπουν λογοτεχνίας. Οι τίτλοι και οι περιλήψεις των πιθανών άρθρα ελέγχθηκαν για να προσδιοριστεί η σημασία τους, και είχαν αποκλειστεί τυχόν σαφώς άσχετο μελέτες. Τα πλήρη κείμενα των υπόλοιπων άρθρων διαβάστηκαν να καθοριστεί εάν περιείχε πληροφορίες σχετικά με το θέμα των τόκων. Επιπλέον, λίστες αναφοράς του πρωτογενούς μελέτες και άρθρα ανασκόπησης ήταν επίσης αναθεωρηθεί με χειροκίνητη αναζήτηση για τον εντοπισμό πρόσθετων σχετικών δημοσιευμάτων

Τα περιλαμβάνονται μελέτες πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια:. (1) αξιολόγηση των τουλάχιστον ένα από τα τρία αυτά πολυμορφισμών (rs965513, rs1867277, rs71369530) και τους κινδύνους του καρκίνου του θυρεοειδούς με την περίπτωση ελέγχου ή σχεδιασμού ομάδα, (2) πρωτότυπα έγγραφα που περιέχουν ανεξάρτητα στοιχεία, (3) ταυτοποίηση των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς επιβεβαιώθηκε ιστολογικά ή παθολογικά, (4) πληροφορίες για τη διανομή γονότυπο ή αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα της εμπιστοσύνης (CI) και P-αξίας, και (5) κατανομή γονότυπο της ομάδας ελέγχου πρέπει να είναι συνεπής με Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE). Οι κυριότεροι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (1) επικάλυψη δεδομένων, (2) νομολογία του Δικαστηρίου, μόνο μελέτες, και (3) άρθρα ανασκόπησης.

Δεδομένα εξόρυξη

Πληροφορίες εκχυλίζεται προσεκτικά από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις ανεξάρτητα από τους δύο συγγραφείς σύμφωνα με τα κριτήρια συμπερίληψης που αναφέρονται παραπάνω. Για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εξήχθη από κάθε έκθεση, σύμφωνα με ένα σταθερό πρωτόκολλο: πρώτος συγγραφέας, χρόνο έκδοσης, τον ορισμό και τους αριθμούς των υποθέσεων και των ελέγχων, η συχνότητα των γονότυπων, την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, την κατάσταση HWE, πηγή του ελέγχου, ιστολογικών υποτύπων και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. εκθέσεων επανεξέτασης από τους δύο ήταν τότε σε σύγκριση με το εντόπισε οποιαδήποτε ασυνέπεια, και οι διαφορές επιλύθηκαν από περαιτέρω συζήτηση μεταξύ όλων των συγγραφέων. Μελέτες με διαφορετικές εθνοτικές ομάδες θεωρήθηκαν ως μεμονωμένες μελέτες για τις αναλύσεις μας. Εν τω μεταξύ, διάφορες ομάδες ασθενών-μαρτύρων σε μία μελέτη θεωρήθηκαν ως ανεξάρτητες μελέτες. Το όργανο «βαθμολογία Εκτεταμένη ποιότητας» χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών συσχέτισης [14]. Σε γενικές γραμμές, κάθε άρθρο βαθμολογείται σε μια κλίμακα εκτεταμένη ποιότητας που τους χαρακτηρίζει ως «υψηλού», «μεσαία», ή «κακής» ποιότητας.

Στατιστικές μέθοδοι

Το αργό ΕΑΠ με ​​την αντίστοιχη 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ των

FOXE1

πολυμορφισμού και του καρκίνου του θυρεοειδούς κινδύνους. Η ανά-αλληλόμορφο ή του αλληλόμορφου κίνδυνος εκτιμήθηκε. Στη συνέχεια, έγινε η εκτίμηση των κινδύνων από τα ομόζυγα και ετερόζυγα γονότυπους για TC σε σύγκριση με το ομοζυγώτες άγριου-τύπου [15]. χ Cochran είναι

2 βασίζεται Q-στατιστική και I

2 δοκιμών [16], [17] δοκιμή διεξήχθη για να αξιολογηθεί η πιθανή ετερογένεια στις συνδυασμένες μελέτες. Σε γενικές γραμμές, I

2 τιμές & lt? 25% αντιστοιχεί σε καμία ή μικρή ετερογένεια, τιμές 25-50% αντιστοιχεί σε μέτρια ετερογένεια, και τις αξίες & gt? 50% αντιστοιχεί σε ισχυρή ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Τυχαίων δράσεων και περίληψη των μέτρων σταθερού αποτελέσματος υπολογίστηκαν ως αντίστροφος-διακύμανση σταθμισμένο μέσο όρο του λόγου πιθανοτήτων καταγραφής [18]. Τα αποτελέσματα της περίληψης τυχαίων δράσεων αναφέρθηκαν στο κείμενο, διότι λαμβάνει υπόψη τη διακύμανση μεταξύ των μελετών. 95% ΚΠ κατασκευάστηκαν με τη μέθοδο Γουλφ [19]. Πηγές της ετερογένειας ερευνήθηκαν από στρωματοποιημένη μετα-αναλύσεις με βάση την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος (περιπτώσεις Νο ≥500 ή, & lt? 500) και τη στρατηγική του σχεδιασμού της μελέτης (GWAS εναντίον υποψήφιο γονίδιο). Εθνική ομάδα ορίστηκε ως την Ανατολική Ασία (δηλ, κινέζικα, ιαπωνικά και κορεατικά), και Καυκάσιους (δηλαδή τους ανθρώπους ευρωπαϊκής καταγωγής). Επιπλέον, η εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, και ο σχεδιασμός της μελέτης (GWAS εναντίον υποψήφιο γονίδιο) αναλύθηκε ως συμπαράγοντες στη μετα-παλινδρόμησης. Η σημασία του ομαδοποιημένου OR προσδιορίστηκε με δοκιμή Ζ. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη δοκιμή Egger και δοκιμή Begg [20], [21]. ανάλυση ευαισθησίας έγινε με την αφαίρεση κάθε μελέτη ξεχωριστά με τη σειρά του από το σύνολο και την εκ νέου ανάλυση του υπολοίπου. Η ανάλυση έγινε με τη χρήση του STATA έκδοση λογισμικού 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Όλες οι Ρ-τιμές ήταν για δύο όψεων ανάλυση και τις αξίες της P & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Η συνδυασμένη αναζήτηση απέδωσε 96 αναφορές.. Εικόνα S1 δείχνει τη διαδικασία επιλογής σπουδών. Τέλος, ένα σύνολο 14 επιλέξιμων μελετών συσχέτισης με 9828 TC περιπτώσεις και 109.995 μάρτυρες ταυτοποιήθηκαν [6], [7], [11], [12], [22] – [31], με 4 μελέτες προσδιορισμού του γονότυπου περισσότερες από μία παραλλαγή . Υπάρχουν 19 σύνολα δεδομένων από 12 μελέτες με 8.602 περιπτώσεις και 102.846 ελέγχων σχετικά rs965513, και 7 σύνολα δεδομένων από τις 5 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2.017 περιπτώσεις και 13.281 ελέγχους σχετικά με rs1867277. Για τον πολυμορφισμό rs71369530, 5 σύνολα δεδομένων από τις 4 μελέτες συμμετείχαν συνολικά 448 περιπτώσεις και 746 μάρτυρες. Των περιπτώσεων, το 77% Καυκάσιοι και το 23% ήταν Ανατολικής Ασίας. Έντεκα μελέτες δόθηκαν υψηλής ποιότητας, καθώς και τρεις μελέτες είχαν διάμεση ποιότητας. Καμία μελέτη «κακής ποιότητας» βρέθηκε. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 (Εικόνα S2).

Η

Σύλλογος rs965513 πολυμορφισμού με καρκίνο του θυρεοειδούς

Υπήρξε μια ευρεία διακύμανση η συχνότητα Α αλληλόμορφο του πολυμορφισμού rs965513 μεταξύ των ελέγχων σε διαφορετικές εθνικότητες, που κυμαίνονται 0,06 – 0,44 (Εικόνα S2). Για τους ελέγχους της Ανατολικής Ασίας, η συχνότητα Α αλληλόμορφο ήταν 0,06 (95% CI: 0,05 – 0,08), η οποία ήταν χαμηλότερη από ότι στους Καυκάσιους μάρτυρες (0,39? 95% CI: 0,34 – 0,44). Για τον κίνδυνο TC και τον πολυμορφισμό rs965513, μας μετα-ανάλυση έδωσε μια συνολική Ή 1,71 (95% CI: 1,59 – 1,85, P & lt? 10

-5? Σχήμα 1) με στατιστικά σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια (P = 0,001 ). Σημαντικά αυξημένοι κίνδυνοι TC βρέθηκαν επίσης για τα ετερόζυγα (OR = 2,17, 95% CI: 1,86 – 2,57? P & lt? 10

-5) και ομόζυγα για τον κίνδυνο Ένα αλληλόμορφο (OR = 2,95, 95% CI: 2.29- 3,94? P & lt?. 10

-5), σε σύγκριση με τον άγριου τύπου γονότυπο

η

Εν όψει της σημαντικής ετερογένειας και να αναζητήσουν πιθανές πηγές της, πραγματοποιήσαμε μια ομάδα αναλύσεις υποομάδων για την εθνικότητα και το μέγεθος του δείγματος. Όταν οι μελέτες κατανεμήθηκαν για την εθνικότητα, σημαντικοί κίνδυνοι βρέθηκαν μεταξύ Καυκάσιων όλες τις συγκρίσεις (Α αλληλόμορφο: OR = 1.80, 95% CI: 1,69 – 1,92, P & lt? 10

-5? Ετερόζυγο: OR = 2.60, 95% CI : 02.06 – 03.02, Ρ & lt? 10

-5? ομοζυγώτες: OR = 3.36, 95% CI: 2,75 – 4,51, P & lt? 10

-5). Παρόμοια σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν επίσης για την Ανατολική Ασία με ανά-αλληλόμορφο Ή 1,35 (95% CI: 1,09 – 1,67, P = 0,006). Ανάλυση περιορίζεται στις 8 μελέτες με τουλάχιστον 500 περιπτώσεις, οι οποίες θα πρέπει να είναι λιγότερο επιρρεπείς σε επιλεκτική δημοσίευση από μικρότερες μελέτες, έδωσε μια Ή 1,75 (95% CI: 1,59 – 1,93, P & lt? 10

-5). Όσο για μικρότερες μελέτες, η συνοπτική ή της rs965513-μια παραλλαγή για TC ήταν 1,67 (95% CI: 1.48-1.88, P & lt? 10

-5). Με την εξέταση υποομάδες σχεδιασμό της μελέτης, το OR ήταν 1,75 (95% CI: 1,61 – 1,90, P & lt? 10

-5) σε GWAS σε σύγκριση με 1,70 (95% CI: 1,53 – 1,88, P & lt? 10

-5 ) σε μελέτες υποψήφιο γονίδιο (Πίνακας 2). Όταν αναλύσεις υποομάδων από ιστολογικών τύπων θεωρήθηκαν (6, 833 περιπτώσεις και 47, 384 έλεγχοι από τις 8 μελέτες), ο πολυμορφισμός είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς με OR 1,65 (95% CI: 1.50-1.81, P & lt? 10

-5?. I

2 = 59%, P

ετερογένεια = 0,003)

Η

Σημαντική ετερογένεια ήταν παρόντες μεταξύ των συνόλων 19 στοιχείων (P & lt? 0,05). Στην ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, το μέγεθος του δείγματος (P = 0,68), και ο σχεδιασμός της μελέτης (p = 0.89), δεν εξήγησε σημαντικά τέτοια ετερογένεια. Αντίθετα, η εθνικότητα (P = 0,001) συσχετίστηκε σημαντικά με το μέγεθος της γενετικής επίδρασης.

Σύλλογος rs1867277 πολυμορφισμού με καρκίνο του θυρεοειδούς

Η Α συχνότητα αλληλόμορφο σε Καυκάσιους ήταν 0,40 (95% CI: 0,38 – 0,43). Χρησιμοποιώντας τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα, η ανά-αλληλόμορφο συνολική Ή του μια παραλλαγή για TC ήταν 1,64 (95% CI: 1,51 – 1,78, P & lt? 10

-5? Σχήμα S3), με τα αντίστοιχα αποτελέσματα για ομόζυγα και ετερόζυγα 1,86 (95% CI: 1,57 – 2,23, P & lt? 10

-5) και 2,63 (95% CI: 1,98 – 3,51, P & lt? 10

-5), αντίστοιχα

Σύλλογος polyAla. (rs71369530) πολυμορφισμού με καρκίνο του θυρεοειδούς

Οι δύο πιο κοινά αλληλόμορφα ήταν το 14-αλανίνης και τα 16-αλανίνης αλληλόμορφα, που εμφανίζεται με συχνότητα 58,5% και 32,3% σε Καυκάσιους ελέγχους, αντίστοιχα. Μεταξύ των polyAla (rs71369530) αλληλόμορφα, 16-Ala ήταν τα αλληλόμορφα γονίδια που δείχνουν υψηλότερες συχνότητες σε περιπτώσεις από τους ελέγχους. Το συνολικό ανά αλληλόμορφο ή της παραλλαγής 16-Ala για το σύνολο της TC ήταν 2,01 (95% CI: 1,66 – 2,44, P & lt? 10

-5? Σχήμα S4),

Οι αναλύσεις ευαισθησίας και προκατάληψη δημοσίευση

η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι καμία μελέτη επηρέασε τη συγκεντρωτική ή ποιοτικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι σταθερά (Σχήμα S5-S7). Το σχήμα των αγροτεμαχίων χοάνης ήταν συμμετρική για αυτούς τους πολυμορφισμούς (Σχήμα S8-S10). Τα στατιστικά αποτελέσματα ακόμα δεν δείχνουν προκατάληψη δημοσίευση σε αυτές τις μελέτες για rs965513 (δοκιμή Egger, η P = 0,21), rs1867277 (δοκιμή Egger, η P = 0,92) και rs71369530 πολυμορφισμό (δοκιμή Egger, η P = 0,19).

συζήτηση

GWAS έχουν οδηγήσει στην ταυτοποίηση των πολλαπλών νέες γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς. Τα περισσότερα από αυτά καρκίνου του θυρεοειδούς GWAS και αντιγραφή μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [6], [7], [25] – [27], [30] και σε μικρότερο βαθμό στην Ανατολική Ασιάτες [23], [28]. Η αναπαραγωγή των αρχικών πορισμάτων GWAS θεωρείται ένα χρυσό πρότυπο για την αναφορά ενώσεις γονοτύπου-φαινοτύπου. Εκτός αυτού, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις συχνότητες αλληλόμορφων και ο επιπολασμός του καρκίνου του θυρεοειδούς μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Είναι, ως εκ τούτου, σημαντικό να εκτιμηθεί ποσοτικά τα αποτελέσματα των GWAS-προσδιορίζονται δείκτες σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς και να διερευνήσει τις δυνατότητες ετερογένεια των δημοσιευμένων στοιχείων. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση εξετάζει τις κοινές παραλλαγές FOXE1 γονιδίων και τη σχέση του με ευαισθησία για τον καρκίνο του θυρεοειδούς. Η δύναμή της βασιζόταν στη συσσώρευση των δημοσιευμένων στοιχείων δίνει τις μεγάλες πληροφορίες για τον εντοπισμό σημαντικών διαφορών. Συνολικά, η μετα-ανάλυση συμμετέχουν 14 μελέτες που παρέχεται 9828 TC περιπτώσεις και 109.995 έλεγχοι. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τα 3 πολυμορφισμοί (rs965513, rs1867277, rs71369530) του

FOXE1

είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της TC.

Η γενετική ετερογένεια είναι αναπόφευκτη στο πλαίσιο της στρατηγικής ταυτοποίηση της νόσου [32]. Όσο για rs965513 πολυμορφισμό, εντοπίσαμε την εθνικότητα ως πιθανή πηγή μεταξύ μελετών ετερογένεια με ανάλυση υποομάδας και μετα-παλινδρόμησης. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, παρατηρήσαμε ότι η σχέση μεταξύ rs965513 πολυμορφισμό και ο κίνδυνος για TC στους Καυκάσιους (OR = 1,80) ήταν ισχυρότερη από ότι σε πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας (OR = 1,35). Εδώ είναι διάφορες εξηγήσεις για την ερμηνεία προαναφερόμενο φαινόμενο. Πρώτον, οι εθνοτικές διαφορές μπορούν να αποδώσουν σε αυτά τα διαφορετικά αποτελέσματα, αφού οι C διανομές αλληλόμορφο του πολυμορφισμού rs965513 κυμαίνεται μεταξύ Καυκάσιων, και την Ανατολική Ασία, με επικράτηση των ~37% και -11%, αντίστοιχα [6], [28]. Από την άλλη πλευρά, διάφοροι πληθυσμοί συνήθως έχουν διαφορετικά πρότυπα ανισορροπία σύνδεσης. Ένας πολυμορφισμός μπορεί να είναι σε στενή σύνδεση με μια άλλη κοντινή παραλλαγή αιτιώδης σε μία εθνοτική πληθυσμού, αλλά όχι σε άλλο [33]. Επιπλέον, είναι πιθανό ότι παραλλαγή σε αυτό το τόπο έχει μέτρια επίδραση στην TC, αλλά περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επικρατήσει στην πορεία της, και να συγκαλύψουν τα αποτελέσματα αυτής της παραλλαγής. Ειδικά οι περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η ιονίζουσα ακτινοβολία και η ανεπάρκεια σε ιώδιο πρόσληψης που έχουν ήδη μελετηθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες [34]. Οι περισσότεροι από περιλαμβάνονται μελέτες δεν λαμβάνει υπόψη τα σημαντικά περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι ακόμα άγνωστο αν τα χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής των διαφορετικών πληθυσμών επηρεάζουν τη σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών και TC. Οι απερίσκεπτος παράγοντες αναμειγνύονται μαζί μπορεί να καλύψει το ρόλο του πολυμορφισμού σε πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας.

FOXE1 είναι σημαντική τόσο για pituitary- και thyroid- σχηματισμό αδένα [35], [36] και βρίσκεται στο κέντρο ενός ρυθμιστικού δικτύου των μεταγραφικών παραγόντων και συμπαράγοντες που κινεί τη διαφοροποίηση του θυρεοειδούς σε εμβρυακό στάδιο [37]. Επιπλέον, οι μεταλλάξεις των

FOXE1

ανθρώπινο γονίδιο σύνδρομα αιτία που σχετίζονται με θυρεοειδούς αγενεσία, μεταξύ άλλων φαινοτύπους [38]. FOXE1 είναι επίσης απαραίτητη για τη διατήρηση της διαφοροποιημένης κατάσταση του θυρεοειδούς, καθώς εμπλέκεται στη ρύθμιση της μεταγραφής του θυρεοειδούς-ειδικά γονίδια, όπως τα γονίδια θυρεοσφαιρίνη και thyroperoxidase. Επιπλέον, η έκφραση του

FOXE1

έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώμαλη σε όγκους του θυρεοειδούς [39]. Οι 9q22.33 SNP rs965513 αναφέρθηκε για πρώτη φορά σε ένα GWAS της TC σε έναν ευρωπαϊκό πληθυσμό, και έκτοτε έχει αναπαραχθεί σε πολλές μεταγενέστερες μελέτες [6], [7], [28]. Έχει προταθεί να ετικέτα μια λειτουργική παραλλαγή κοντά στο

FOXE1

γονίδιο που συμβάλλει σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του θυρεοειδούς. Εκτός αυτού, η παραλλαγή έχει επίσης συσχετιστεί με χαμηλές συγκεντρώσεις στον ορό του θυρεοειδούς-ορμόνη, και δωρεάν θυροξίνη [7].

Μια σημαντική συσχέτιση με TC βρέθηκε επίσης για το

FOXE1

16- Ala και παραλλαγή rs1867277 στην παρούσα μετα-ανάλυση. Carré et al. ανέφεραν ότι

FOXE1

με 16-Ala προκάλεσε μια ισχυρότερη τρανσενεργοποίηση του υποκινητή θυροσφαιρίνης από το παραλλαγή 14-Ala [40]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια λειτουργική συνέπεια για την παρουσία polyAla επεκτάσεων (& gt? 14), αλλά όχι για συσπάσεις (≤14). Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε μια μέτρια μεταγραφικό απομείωση της 16ης-Ala

FOXE1

, σε σύγκριση με τη λειτουργία της παραλλαγής 14-Ala, στο

FOXE1

ανταποκρίνεται υποστηρικτές, που δεν οφείλεται σε διαφορές στη σύνδεση DNA [26]. Στην περίπτωση του rs1867277, η αλληλουχία με το Α αλληλόμορφο έδειξε να αυξάνει την μεταγραφική δραστικότητα του

FOXE1

γονίδιο υποκινητή, με πρόσληψη φερμουάρ λευκίνης ανάντη διεγερτικών παραγόντων 1 και 2 [12]. Έτσι, η υπόθεση ότι πάνω ρύθμιση του

FOXE1

θα μπορούσε να έχει ένα ρόλο στην κακοήθη συμπεριφορά των κυττάρων του θυρεοειδούς.

Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένοι περιορισμοί αυτής της μετα-ανάλυσης . Πρώτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα όλα τα επιμέρους ανεπεξέργαστα δεδομένα, τα οποία θα επιτρέψουν την προσαρμογή άλλων συν-παραλλαγές όπως η ηλικία, το φύλο, η κατανάλωση τσιγάρων, και άλλα στον τρόπο ζωής. Δεύτερον, η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη είναι ευρωπαϊκής καταγωγής, και στατιστική ισχύ για αναλύσεις σε άλλες εθνικότητες είναι περιορισμένη. Επειδή το μέγεθος του δείγματος ήταν σημαντικά μικρότερο για τις μελέτες Ανατολή Ασιάτες, τα κύρια συμπεράσματα από αυτό το χειρόγραφο με βάση τις αναλύσεις μεταξύ Καυκάσιων πληθυσμούς. Μελλοντικές μελέτες περιλαμβανομένων των μεγαλύτερων αριθμών Ανατολή Ασιάτες ή οι Αφρικανοί είναι αναγκαίο να αποσαφηνιστεί η συνέπεια των ευρημάτων σε όλη την εθνοτικές ομάδες. Τρίτον, η μετα-ανάλυση είναι ένα είδος αναδρομικής μελέτης, και θα μπορούσε να υπάρχει η ανάκληση και η επιλογή προκατάληψη.

Παρά τους περιορισμούς αυτούς, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι οι τρεις κοινές παραλλαγές στο

FOXE1

( rs965513, rs1867277, rs71369530) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο TC, ιδιαίτερα σε Καυκάσιο πληθυσμό. Όπως μελέτες, μεταξύ άλλων εθνοτικών πληθυσμών περιορίζονται σήμερα, θα χρειαστούν περαιτέρω μελέτες, συμπεριλαμβανομένων ένα ευρύτερο φάσμα θεμάτων για να διερευνήσει το ρόλο αυτών των παραλλαγών σε άλλους πληθυσμούς. Εκτός αυτού, οι μελλοντικές μελέτες συνιστάται να προσδιορίσει την πιθανή γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων σε αυτή την ένωση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Μελέτη διαδικασία επιλογής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

συχνότητες των αλληλομόρφων κινδύνου

FOXE1

rs965513 μεταξύ των ελέγχων στρωματοποιημένη με την εθνικότητα. Η «» αντιπροσωπεύουν ακραία

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Δάσος οικόπεδο για σύνδεση της

FOXE1

rs1867277 πολυμορφισμό και του θυρεοειδούς τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4. οικόπεδο

Δάσος σύνδεσης του

FOXE1

παραλλαγή polyAla (71.369.530) και του θυρεοειδούς τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s004

(ΔΕΘ)

Εικόνα S5 .

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για

FOXE1

rs965513 πολυμορφισμό και του θυρεοειδούς τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s005

(ΔΕΘ)

Εικόνα S6.

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για

FOXE1

rs1867277 πολυμορφισμό και του θυρεοειδούς τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s006

(ΔΕΘ)

Εικόνα S7.

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για

FOXE1

rs71369530 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s007

(ΔΕΘ)

Εικόνα S8. χοάνη οικόπεδο

Begg για μεροληψία δημοσίευσης σε μελέτες για

FOXE1

rs965513 πολυμορφισμού και του καρκίνου του θυρεοειδούς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s008

(ΔΕΘ)

Εικόνα S9 . χοάνη οικόπεδο

Begg για μεροληψία δημοσίευσης σε μελέτες για

FOXE1

rs1867277 πολυμορφισμού και του καρκίνου του θυρεοειδούς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s009

(ΔΕΘ)

Εικόνα S10 . οικόπεδο χοάνη

Begg για μεροληψία δημοσίευσης σε μελέτες για

FOXE1

rs71369530 πολυμορφισμού και του καρκίνου του θυρεοειδούς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087332.s010

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1 .

doi: 10.1371 /journal.pone.0087332.s011

(DOC)