Introduction

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία είναι μια διαταραχή του αίματος που προκύπτει από μια γενετική μετάλλαξη. Τυροσίνη είναι ένα από είκοσι αμινοξέα που χρησιμοποιούνται στην κατασκευή των κυτταρικών πρωτεϊνών. Αυτές οι πρωτεΐνες εμπλέκονται σε μονοπάτια μεταγωγής σήματος ελέγχονται από την φωσφορυλίωση της τυροσίνης από κυτταροπλασματικής κινάσης τυροσίνης. κινάση τυροσίνης στον πυρήνα συνδέεται με διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης κατά την πρώτη φάση χάσματος του κυτταρικού κύκλου όταν συμβαίνουν ανωμαλίες. Υπό κανονικές συνθήκες, κινάσης τυροσίνης που κωδικοποιείται από το γονίδιο Abl στο χρωμόσωμα 9.

Χρόνια Μυελογενής /Μυελογενής Λευχαιμία

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία είναι μια τριφασική διαταραχή του αίματος, σύμφωνα με την οποία τα ανώμαλα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και αύξηση του αριθμού. Η αναλογία των ανώμαλων κυττάρων είναι καθοριστικός χαρακτηριστικό κάθε φάση της νόσου, όπως υποδεικνύεται παρακάτω

Η

Χρόνια Φάση -. Αυτή η φάση χαρακτηρίζεται από υψηλότερα επίπεδα των λευκών αιμοσφαιρίων από το φυσιολογικό τόσο στο αίμα και μυελού των οστών, αν και λιγότερο από δέκα τοις εκατό από αυτά τα κύτταρα είναι ανώμαλη. Σε αυτό το στάδιο, αν και το ήμισυ του συνόλου των ασθενών αναφέρουν κανένα σύμπτωμα, μερικοί ανέφεραν συμπτώματα είναι κόπωση, πόνο ή αίσθημα πλήρους

Επιταχυνόμενη φάση -. Λευκών αιμοσφαιρίων αυξάνονται περαιτέρω στην παρούσα φάση, και τα ανώμαλα κύτταρα αποτελούν πλέον μεταξύ δέκα και δεκαεννέα τοις εκατό αυτών των λευκών αιμοσφαιρίων. Τα συμπτώματα μπορεί να γίνει πιο αισθητή τώρα, και περιλαμβάνουν κόπωση, μώλωπες, πυρετός, νυκτερινή εφίδρωση, πόνος στα οστά και κοιλιακό άλγος

βλαστική φάση της κρίσης -. Σε αυτό το στάδιο, είκοσι τοις εκατό ή περισσότερο των λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα και του μυελού είναι ανώμαλη, και τα συμπτώματα είναι πολύ χειρότερα, συμπεριλαμβανομένων κόπωση, αιμορραγία, σημαντική απώλεια βάρους και τις επιπλοκές από μολύνσεις

η

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία, η αιτία είναι αποδοθεί σε μια μετάλλαξη στο Abl-γονίδιο που κωδικοποιεί για την κινάση της τυροσίνης. Η μετάλλαξη υπεύθυνος είναι μια αμοιβαία μετάθεση του γενετικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την Abl-γονίδιο που βρίσκεται στο Breakpoint Cluster Περιφέρεια (BCR) του χρωμοσώματος 22. χρωμοσώματος 22 είναι σημαντικά μικρότερος, λόγω της μετατόπισης, και αναφέρεται ως το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας. Το προκύπτον Bcr-Abl γονίδιο παράγει μια κυτταροπλασματική κινάση τυροσίνης που είναι σε θέση να φωσφορυλιώνει τυροσίνη σε μονοπάτια σηματοδότησης, αλλά δεν μπορεί να περιοριστεί στη δράση του? κωδικοποιεί επίσης ένα νουκλεϊκό κινάση της τυροσίνης που δεν είναι σε θέση να προκαλέσει απόπτωση σε ελαττωματικά κύτταρα, που σημαίνει ότι τα κύτταρα αυτά μπορούν να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα.

Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, αυτή η κατάσταση εξελίσσεται από τη χρόνια φάση στη φάση βλαστική κρίση εντός τριών έως πέντε έτη, και η θεραπεία με φάρμακα έχει ως στόχο να κρατήσει τον ασθενή στη χρόνια φάση της νόσου μέχρι την μεταμόσχευση μυελού των οστών γίνεται μια βιώσιμη επιλογή.

Ιστορικά θεραπεία

υπάρχουν τρεις βασικές θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν πριν από την εισαγωγή του Glivec. Αυτά ήταν:.

Η

βουσουλφάνη – Δημιουργήθηκαν το 1953, αυτό είναι ένα από του στόματος παράγοντα αλκυλίωσης

Η υδροξυουρία – Αυτό είναι ένα από του στόματος αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, έτσι θα μπορούσε επηρεάζει την αντιγραφή του DNA. Έχει αποδειχθεί ότι είναι καλό για λευκών αιμοσφαιρίων έλεγχο? Ωστόσο, σπάνια προκαλεί μια κυτταρογενετική ανταπόκριση

Η ιντερφερόνη-_ -. Αυτό εισήχθη ως θεραπεία στη δεκαετία του 1980, και ήταν η πιο αποτελεσματική. Είναι ένα φυσικό γλυκοπρωτεΐνη, των οποίων ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος, αν και είναι γνωστό ότι αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Η

Glivec

Το μόριο περιλαμβάνει περισσότερα άτομα αζώτου και ένα άτομο οξυγόνου η οποία επιτρέπει τη συγκόλληση με αρκετά κατάλοιπα πρωτεΐνη στη δραστική θέση, όπως φαίνεται παρακάτω. Υπό κανονικές συνθήκες, η κινάση της τυροσίνης συνδέεται με τριφωσφορική αδενοσίνη μόρια (ATP) για να απελευθερώσει μία τερματική φωσφορική ομάδα και προσδένονται σε ένα κατάλοιπο τυροσίνης. Η φωσφορυλίωση αυτών των υπολειμμάτων τυροσίνης επιτρέπει τη μετάδοση της ενδοκυτταρικής μηνυμάτων. Στην χρόνια μυελογενή λευχαιμία, Imatinib συνδέεται με το τμήμα της ΑΤΡ θέσεων σύνδεσης, ανταγωνιστικά αποκλεισμός της δραστικότητας του κινάσης τυροσίνης. Αυτό αποτρέπει τα μηνύματα που ταξιδεύουν μέσω του κυττάρου για να επιτρέψει την αντιγραφή και τον πολλαπλασιασμό, την ανάσχεση της προκαταβολής του καρκίνου.

Glivec μόριο

αποτελεσματικότητα σε κλινικές δοκιμές

Το imatinib δοκιμάστηκε σε έναν αριθμό κλινικών δοκιμών, τόσο ατομικά ως θεραπεία και σε σύγκριση με την ιντερφερόνη, την προηγούμενη θεραπεία επιλογής για χρόνια μυελογενή λευχαιμία. ελήφθησαν μετρήσεις για να καθοριστεί η αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις όταν δόθηκε αγωγή

Η

αιματολογική ανταπόκριση:.. Όταν ο αριθμός των κυττάρων του αίματος (λευκό, κόκκινο και αιμοπετάλια) έχουν αρχίσει να επιστρέφουν προς το φυσιολογικό εύρος

κυτταρογενετικής ανταπόκρισης: Υποδεικνύει μια μείωση στον αριθμό των κυττάρων με το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας στο μυελό των οστών ή το αίμα

η

Druker et al δημοσιεύθηκε έρευνα το 2001 για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Imatinib. . Οι ασθενείς έλαβαν ποικίλες ημερήσιες δόσεις Imatinib από 25mg έως 1000mg. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις των 140 mg ή περισσότερο παρουσίασαν αιματολογική ανταπόκριση. Οι κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις ποικίλλουν, ωστόσο αυτές εξακολουθούν να αυξάνουν με τις υψηλότερες δόσεις.

Kantarjian et al (2002) δημοσίευσε τα αποτελέσματα μιας μελέτης που ολοκληρώθηκε κατά τη διάρκεια αρκετών κέντρα θεραπείας στις Ηνωμένες Πολιτείες με 454 ασθενείς, με χρόνια φάση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμία. Τα στοιχεία που παρατίθενται παρακάτω καταδεικνύεται τους αριθμούς με μια αιματολογική ανταπόκριση (95%) και σημαντική κυτταρογενετική ανταπόκριση (60%). Αυτή είναι μια σημαντική επίδραση φαίνεται από αυτό το φάρμακο.

Talpaz et al (2002) εξέτασαν τη χρήση του imatinib σε επιταχυνόμενη φάση, και αν και δεν είναι τόσο αποτελεσματική όσο όταν χρησιμοποιούνται σε χρόνια φάση, εξακολουθεί να παρουσιάζει μια αιματολογική ανταπόκριση το 82% των ασθενών, ωστόσο η κυτταρογενετική απόκριση περιορίζεται στο 48% (τα μισά από αυτά που έχουν μια σημαντική απόκριση).

Η χρήση του imatinib στη φάση βλαστική κρίση εξετάζεται επίσης από Sawyers et al (2002), όπου οι επιπτώσεις είναι περαιτέρω μειωμένη? η αιματολογική ανταπόκριση είναι 52% και η κυτταρογενετική ανταπόκριση είναι 31%.

Hughes et al (2003) και O’Brien et al (2003) οι δύο κοίταξε τις μοριακές αντιδράσεις της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας τόσο ιντερφερόνης με κυταραβίνη και imatinib σε σύγκριση. Αμφότερες οι μελέτες επικεντρώθηκαν στην χρόνια φάση. O’Brien et al (2003) έδειξαν ότι Imatinib επιδείξει μεγαλύτερη αιματολογική και κυτταρογενετική ανταπόκριση από την ιντερφερόνη. Τα αποτελέσματα από την Hughes et al του (2003) μελέτη έδειξε επίσης μια μεγαλύτερη ανταπόκριση στο imatinib από ό, τι στην ιντερφερόνη.

Αναφορές

Druker, BJ, Talpaz, M., RESTA, DJ, PENG, Β, Buchdunger, Ε, FORD, JM, Lydon, NB, Kantarjian, H., Capdeville, R., Ohno-JONES, S., Sawyers, CL (2001) «Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός ειδικού αναστολέα της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL στη Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία»

The New England Journal of Medicine

344:. Pp1031-1037

Hughes, TP , KAEDA, J., BRANFORD, S., RUDZKI, Ζ, Hochhaus, Α, HESLEY, ML, GATHMANN, Ι, Μπόλτον, ΑΕ, VAN HOOMISSEN, IC, η Goldman, JM, RADICH, JP (2003)

The New England Journal of Medicine

349: pp1423-1432.

Kantarjian, HM, Sawyers, CL, Hochhaus, Α, Guilhot, F., Schiffer, CA, GAMBACORTI-Passerini, C., NIEDERWIESER, Δ, RESTA, Δ, Capdeville, R., Zoellner, U., Talpaz, Μ, Druker, BJ (2002) «αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις σε imatinib mesylate σε Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία»

The New England Journal of Medicine

346:. pp645-652

O’BRIEN, SG, Guilhot, F., Larson, RA, GATHMANN, Ι, BACCARANI, Μ, ο Θερβάντες, F., CORNELISSON, JJ, FISCHER, Τ, Hochhaus, Α, Hughes, Τ ., LECHNER, Κ, NIELSON, JL, Rousselot, Ρ, Reiffers, J., SAGLIO, Γ, Shepherd, J., Simonsson, Β, GRATWOHL, Α, η Goldman, JM, Kantarjian, HM, TAYLOR , Κ, Verhoef, Γ, Μπόλτον, ΑΕ, Capdeville, R., Druker, BJ (2003) «Το imatinib σε σύγκριση με την ιντερφερόνη και χαμηλή δόση Cytarabine για νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία»

The New England Journal of Medicine

348: σελ. 994 – 1004

Sawyers, CL, Hochhaus, Α, Feldman, Ε, GOLDMAN, JM, MILLER, CB, OTTMANN, OG, Schiffer, CA, Talpaz , Μ, Guilhot, F., Deininger, MWn, FISCHER, Τ, ο O’Brien, SG, πέτρα, R., GAMBACORTI-Passerini, C., RUSSELL, ΝΗ, Reiffers, JJ, SHEA, TC, Chapuis, Β COUTRE, S., TURA, S., MORRA, Ε, Larson, RA, Saven, Α, Peschel, Γ, GRATWOHL, Α, Mandelli, F., BEN-ΑΜ, Μ, GATHMANN, Ι, Capdeville, R., Paquette, RL, Druker, BJ (2002) «το imatinib επάγει αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία σε μυελοειδή βλαστική κρίση: αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙ»

Αίμα

99:. pp3530-3539

Talpaz, Μ, ΑΣΗΜΙ, RT, Druker, BJ, η Goldman, JM, GAMBACORTI-Passerini, C., Guilhot, F., Schiffer, CA, FISCHER, T., Deininger, MWn, Lennard, AL, Hochhaus, Α, OTTMANN, OG, GRATWOHL, Α, BACCARINI, Μ, πέτρα, R., TURA, S., Mahon, FX, FERNANDES-REECE, S., GATHMANN, Ι, Capdeville, R., Kantarjian, HM, Sawyers, CL (2002) «το imatinib επάγει ανθεκτικά αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με επιταχυνόμενη φάση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας: αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης 2″

Αίμα

99 : pp1928-1936

.