Abstract

Οι ειδικοί μηχανισμοί πώς ο καρκίνος του πνεύμονα κύτταρα που φιλοξενούν υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ενεργοποίησης μεταλλάξεις μπορούν να επιβιώσουν θεραπεία με αναστολείς του EGFR τυροσίνης κινάσης (ΤΚΙδ) έως ότου τελικά αποκτούν θεραπεία αντοχή γενετικές μεταλλάξεις είναι ασαφείς . Η φαινοτυπική ποικιλομορφία των καρκινικών κυττάρων που προκαλείται από γενετικές ή επιγενετικές αλλαγές (εντός του όγκου ετερογένεια) παρέχει την αποτυχία της θεραπείας και μπορεί να προωθήσει την εξέλιξη του όγκου μέσω Δαρβινική επιλογή. Πρόσφατα βρήκαμε DDX3X όπως η πρωτεΐνη που εκφράζεται κατά προτίμηση σε ποντικού μελανώματος με καρκίνο βλαστοκυττάρων (CSC) -όπως φαινοτύπους με ανάλυση πρωτεώματος. Σε αυτή τη μελέτη, επιμολύναμε PC9, τα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα που φιλοξενούν διαγραφή EGFR exon19, με το cDNA που κωδικοποιεί DDX3X και διαπίστωσε ότι DDX3X, ένα ΑΤΡ-εξαρτώμενη RNA ελικάση, επαγόμενη CSC-όπως φαινοτύπων και η επιθηλιακή-μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ) που συνοδεύεται με απώλεια ευαισθησίας σε EGFR-ΤΚΙ. έκφραση DDX3X συσχετίστηκε με προς τα πάνω ρύθμιση του Sox2 και την αύξηση των καρκινικών κυττάρων που εμφανίζουν CSC-όπως φαινοτύπους, όπως αγκύρωση-ανεξάρτητος πολλαπλασιασμός, ισχυρή έκφραση της CD44, και αφυδρογονάση αλδεΰδης (ALDH). Η EMT με τη μετάβαση από το E-cadherin σε Ν-cadherin επίσης διευκολύνεται από DDX3X. Είτε ανεξάρτητη συνδεσμικού ή επάγεται με συνδέτη φωσφορυλίωσης του EGFR αναστάλθηκε σε καρκινικά κύτταρα πνεύμονα που εξέφραζαν έντονα DDX3X. Η έλλειψη της εξάρτησης σήματος EGFR οδήγησε σε αντίσταση σε EGFR-ΤΚΙ. Επιπλέον, βρήκαμε ένα μικρό μη προσκολλημένα υποπληθυσμό που εκφράζεται έντονα DDX3X συνοδεύεται από τις ίδιες ιδιότητες των βλαστικών κυττάρων, όπως και η EMT σε γονικά κύτταρα PC9. Η μοναδική υποπληθυσμός έλειπε σηματοδότησης EGFR και ήταν ιδιαίτερα ανθεκτικό σε EGFR-ΤΚΙ. Συμπερασματικά, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι DDX3X μπορεί να διαδραματίσει έναν κρίσιμο ρόλο για την πρόκληση φαινοτυπική ποικιλομορφία, και ότι η θεραπεία στοχεύει DDX3X μπορεί να ξεπεράσει πρωτογενή αντοχή σε EGFR-ΤΚΙ προκύπτουν από ενδοογκική ετερογένεια

Παράθεση:. Nozaki K, Kagamu Η, Shoji S, Igarashi Ν, Ohtsubo Α, Okajima Μ, et al. (2014) DDX3X Προκαλεί Δημοτικό EGFR-ΤΚΙ Αντίστασης Βάσει εντός του όγκου ετερογένεια σε κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα που φέρουν μεταλλάξεις του EGFR-Ενεργοποίηση. PLoS ONE 9 (10): e111019. doi: 10.1371 /journal.pone.0111019

Επιμέλεια: Pier Giorgio Petronini, Πανεπιστήμιο της Πάρμα, Ιταλία

Ελήφθη: 10 Μαρτίου του 2014? Αποδεκτές: 26 Σεπτεμβρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 24 Οκτωβρίου του 2014

Copyright: © 2014 Nozaki et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή υποστηρίζεται από μια Grant-in-Aid για την Επιστημονική Έρευνα από το Υπουργείο Παιδείας, Επιστημών και Πολιτισμού της Ιαπωνίας (# 20590915, 23591141 #, # 24591157, # 26293196), και με τη χρηματοδότηση της έρευνας από την Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου.

Οι ανταγωνιστικές ενδιαφέροντα:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικά