; ένεση Docetaxel χρησιμοποιείται μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνων του μαστού, του πνεύμονα, του προστάτη, του στομάχου, και το κεφάλι και το λαιμό. έγχυση docetaxel είναι σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται ταξάνες. Λειτουργεί με σταματώντας την ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.

Απορρόφηση και κατανομή

Η ενδοφλέβια χορήγηση της docetaxel αποτελέσματα σε 100% βιοδιαθεσιμότητα και η απορρόφηση είναι άμεση. Από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα ευρέθη ότι είναι 8% ± 6% από μόνη της και, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε στο 90% ± 44%. Στην πράξη, η ντοσεταξέλη χορηγείται ενδοφλεβίως μόνο για να αυξήσει την ακρίβεια της δόσης. Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής docetaxel στη φάση ΙΙ και ΙΙΙ των κλινικών μελετών ήταν με 100 δόσεις mg /m² δίνεται πάνω από μία ώρα με εγχύσεις κάθε τρεις εβδομάδες.

Η docetaxel φάνηκε να είναι μεγαλύτερη από 98% δεσμεύονται στην πρωτεΐνη πλάσματος ανεξάρτητη της συγκέντρωσης στους 37 ° C και δεσμευτική ρΗ 7.4 πρωτεΐνες του πλάσματος Docetaxel περιλαμβάνει λιποπρωτεΐνες, γλυκοπρωτεΐνη άλφα1 οξύ και αλβουμίνη. γλυκοπρωτεΐνη α1 οξύ είναι το πιο μεταβλητή από αυτές τις πρωτεΐνες μεταξύ ξεχωριστά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρκίνο και είναι ως εκ τούτου ο κύριος καθοριστικός παράγοντας της μεταβλητότητας δεσμευτική πλάσμα docetaxel του. Docetaxel αλληλεπιδρούν ελάχιστα με τα ερυθροκύτταρα και δεν επηρεάστηκε από το πολυσορβικό 80 σε αποθήκη του medium.Polysorbate 80 μπορεί να είναι η αιτία των λόγων υπερευαισθησίας σε ταξάνες και οι πρόσφατες μελέτες έδειξαν.

Το χρονικό προφίλ συγκέντρωσης της docetaxel ήταν σε συμφωνία με μια τριών διαμέρισμα φαρμακοκινητικό μοντέλο. Μια αρχική, σχετικά ταχεία πτώση, με μια μισή ζωή της μέσης 4,5 λεπτών είναι αντιπροσωπευτική της διανομής σε περιφερειακά διαμερίσματα από τη συστηματική κυκλοφορία. Μια SS χρόνος ημίσειας ζωής της μέσης 38,3 λεπτά και μία σχετικά αργή; χρόνος ημίσειας ζωής της μέσης 12,2 ώρας αντιπροσωπεύουν την αργή εκροή της docetaxel από το περιφερικό διαμέρισμα.

Διοίκηση δόση /m² 100 mg σε έγχυση ενός ώρας έδωσε μια μέση ολική κάθαρση σώματος των 21 L /h /m² και μέση σταθερή όγκος κατανομής των 73,8 L /m² ή 123 L με βάση το σημαίνει BSA (επιφάνεια σώματος) του 1,68 m². Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου είχαν μέση τιμή 2,8 χλστγρ.ώρα /L. Η Cmax της docetaxel βρέθηκε να είναι 4,15 ± 1,35 mg /L. Αυξημένη δόση είχε ως αποτέλεσμα μια γραμμική αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου και έτσι συμπεραίνεται ότι δόση είναι ευθέως ανάλογη προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα.

2. Μεταβολισμός και απέκκριση

Η docetaxel μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από τα κυτοχρώματος P450 CYP3A4 και CYP3A5 υπο-οικογένειες των ισοενζύμων. Ο μεταβολισμός είναι κυρίως οξειδωτική και στην πλευρική αλυσίδα τριτ-butylpropionate, με αποτέλεσμα πρώτα σε ένα docetaxel αλκοόλη (Μ2), το οποίο στη συνέχεια κυκλοποιείται σε τρεις περαιτέρω μεταβολίτες (Μ1, Μ3 και Μ4). Μ1 και Μ3 είναι δύο διαστερεομερή hydroxyoxazolidinones και Μ4 είναι ένα οξαζολιδινοδιόνης. Δοκιμές Φάσης II του 577 ασθενείς παρουσίασαν κάθαρση docetaxel να σχετίζεται με την επιφάνεια σώματος και? ηπατικών ενζύμων και γλυκοπρωτεΐνη α1 οξύ, επίπεδα.Το πλάσμα μετά από το μοντέλο έχει συμφωνηθεί να εκπροσωπεί κάθαρση της docetaxel στους ανθρώπους:

CL = BSA · (22,1 έως 3,55 · Α.Ε.Ε. – 0.095 · ΗΛΙΚΙΑ + 0,2245 · ALB) · (1 – 0,334 · HEP12)

όπου CL είναι η ολική κάθαρση σώματος (L /h), BSA είναι περιοχή συνολικής επιφάνειας του σώματος (τ.μ.), ΑΑΟ και ALB αντιπροσωπεύουν γλυκοπρωτεΐνη οξύ α1 και οι συγκεντρώσεις πλάσματος αλβουμίνη (g /L), αντίστοιχα, και η ηλικία είναι οι ασθενείς ηλικία (έτη). HEP12 αντιπροσωπεύει ένα μέτρο της ηπατικής δυσλειτουργίας, που επηρεάζει την κάθαρση της docetaxel. Αυτή η τελική μοντέλο αντιπροσώπευε ένα χαμηλό ποσοστό των ασθενών και προσδιορίζονται οι περισσότεροι από τους ασθενείς που κυμαίνονται από το μοντέλο (πληθυσμός διάμεσος του CL = 35,6 L /h) ως έχουσες ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ηπατική λειτουργία ως το πιο απρόβλεπτο παράγοντα σε σχέση με διακύμανση της κάθαρσης.

Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχαν μια μείωση κατά περίπου 30% στην κάθαρση της docetaxel και ήταν επίσης σε υψηλότερο κίνδυνο δηλητηρίασης τοξικότητας από τη θεραπεία docetaxel. Η κάθαρση έχει δειχθεί από τον πληθυσμό φαρμακοκινητικές μελέτες να μειώνεται σημαντικά με την ηλικία, οι αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκοπρωτεΐνη και λευκωματίνη α1 οξύ και μειωμένο εμβαδόν επιφανείας του σώματος.

Η νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να επηρεάσει το μεταβολισμό ή την απέκκριση της docetaxel ως νεφρική απέκκριση συμβάλλει λιγότερο από το 5% της αποβολής. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση της docetaxel σε παιδιά με δοσολογία μεταξύ 55 και 75 mg /m². Δύο παιδιατρικές μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί, που δείχνουν μέση κάθαρση του προφίλ 33 L /h /m² και συγκέντρωσης-χρόνου καλύτερα εξοπλισμένο με δύο-διαμερισματικό μοντέλο της κατανομής και αποβολής. Η μέση ημίσεια ζωή κατανομής ήταν 0,09 ώρες και η μέση χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 1,4 ώρες σε παιδιατρικές μελέτες.

Βιοκατανομή του 14C-επισημασμένου docetaxel σε τρεις ασθενείς παρουσίασαν το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου που θα μεταβολίζεται και απεκκρίνεται στη χολή σε κόπρανα. Του ραδιενεργά σημασμένο docetaxel χορηγείται, το 80% αποβλήθηκε στα κόπρανα με 5% στα ούρα σε επτά ημέρες, μια ένδειξη ότι η ουρική έκκριση της docetaxel είναι ελάχιστη. Σάλιο συνέβαλαν ελάχιστη απέκκριση και δεν απέκκριση ανιχνεύθηκε μέσω της πνευμονικής μέσα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της docetaxel καθορίστηκε ως περίπου 86 ώρες, ύστερα από παρατεταμένη δειγματοληψία του πλάσματος, σε αντίθεση με την κλινική δήλωσε τελικός χρόνος ημίσειας ζωής 10-18 ώρες.