Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα microRNAs (miRNAs) είναι μικρά μόρια RNA που ρυθμίζουν την έκφραση των αντίστοιχων messenger RNAs (mRNAs). Παραλλαγές στο επίπεδο της έκφρασης των διακριτών miRNAs έχουν παρατηρηθεί στη γένεση, την εξέλιξη και την πρόγνωση των πολλαπλών ανθρώπινων κακοηθειών. Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ τεσσάρων εξαιρετικά μελετηθεί πολυμορφισμοί miRNA (Mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 και mir-499 rs3746444) και τον κίνδυνο του καρκίνου με τη χρήση δύο όψεων μετα-αναλυτική προσέγγιση.

Μέθοδοι

διεξήχθη Ένα ενημερωμένο μετα-ανάλυση βασίζεται σε 53 ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων που αποτελείται από 27.573 περιπτώσεις καρκίνου και 34.791 ελέγχους. αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνήσει τη δύναμη του σωματείου.

Αποτελέσματα

Σε γενικές γραμμές, η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι mir-196a2 rs11614913 ήταν σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου (OR = 0,846,

P

= 0,004, ΤΤ έναντι CC), ενώ άλλα miRNA SNPs δεν έδειξε συσχέτιση με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου και την εθνικότητα πραγματοποιήθηκαν επίσης, και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπήρχε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ miR-146a rs2910164 και συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε Καυκάσιο πληθυσμό κάτω υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 1.274, 95% CI = 1,096 έως 1,481,

P

= 0,002). Στρωματοποιημένη ανάλυση ανά είδος καρκίνου που σχετίζεται επίσης mir-196a2 rs11614913 με τον πνεύμονα και του παχέος εντέρου σε αλληλομόρφων και γονοτυπική επίπεδο.

Συμπεράσματα

Η παρούσα μετα-ανάλυση υποδεικνύει ένα σημαντικό ρόλο του mir-196a2 rs11614913 πολυμορφισμός με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ιδίως στις ασιατικές πληθυσμού. Περαιτέρω μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος προκειμένου να αξιολογήσει και να επιβεβαιώσει αυτήν την ένωση

Παράθεση:. Srivastava K, Srivastava Α (2012) Περιεκτική αναθεώρηση του γενετικές μελέτες σύνδεσης και μετα-αναλύσεις για miRNA πολυμορφισμών και τον κίνδυνο καρκίνου. PLoS ONE 7 (11): e50966. doi: 10.1371 /journal.pone.0050966

Επιμέλεια: Leon J. de Windt, Cardiovascular Research Institute του Μάαστριχτ, του Πανεπιστημίου του Μάαστριχτ, Ολλανδία

Ελήφθη: 30 Απρίλη του 2012? Αποδεκτές: 29 Οκτωβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 30 Νοεμβρίου, 2012

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε (εν μέρει) από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου Ανθρώπινου Γονιδιώματος Ερευνών, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (USA) . Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση ελήφθη για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Τα microRNAs (miRNAs) είναι μια κατηγορία. ενδογενή, μικρά μόρια nonprotein κωδικοποίησης μονόκλωνου RNA του ~ 22 νουκλεοτιδίων σε μήκος που ρυθμίζουν ένα ευρύ φάσμα βιολογικών και παθολογικές διαδικασίες [1], [2]. Ώριμη miRNAs ρυθμίζουν την έκφραση του 30% περίπου όλων των ανθρώπινων γονιδίων που εμπλέκονται σε βασικές βιολογικές διεργασίες στο μετα-μεταγραφικό επίπεδο με σύνδεση προς 3 ‘αμετάφραστες περιοχές (UTRs) πολλαπλών αγγελιοφόρων RNA στόχου (mRNAs) αλληλουχία-ειδικά, οδηγώντας σε υποβάθμιση τους ή μεταγραφική καταστολή [3]. Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 1200 miRNA ακολουθίες έχουν εντοπιστεί σε ανθρώπους, αν και ειδικές λειτουργίες δεν έχουν ακόμη οριοθετηθεί για τους περισσότερους από αυτούς.

Ο καρκίνος είναι τελικά το αποτέλεσμα της χαοτικής έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στην αναπτυξιακή, κυτταρική ανάπτυξη και διαδικασίες διαφοροποίησης. Πρόσφατες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει miRNAs στην γένεση, εξέλιξη (πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την εισβολή) και την πρόγνωση των πολλών κακοηθειών στον άνθρωπο [4], συμπεριλαμβανομένων καίριο ρόλο τους στην προώθηση του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων ογκογενετικότητας [5]. Παραλλαγές στο επίπεδο έκφρασης διακριτών miRNAs ( «Oncomirs») έχουν παρατηρηθεί στην ανάπτυξη και την εξέλιξη των πολλαπλών ανθρώπινων καρκίνων και & gt? 50% από αυτά τα γονίδια miRNA έχουν βρεθεί να βρίσκονται σε σχετικά με τον καρκίνο χρωμοσωμικές περιοχές που λειτουργούν είτε ως ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια [6] – [9]. Έτσι, οι μεταβολές στην έκφραση miRNA μπορεί να προωθήσει την καρκινογένεση με ρύθμιση των προτύπων έκφρασης των βασικών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και την εξέλιξη [10] του όγκου.

πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) είναι η πιο κοινή μορφή της παραλλαγής που υπάρχει στο ανθρώπινο γονιδιώματος. SNPs παρόν στο γονίδιο περιοχές miRNA μπορεί να αλλάξει την έκφραση και /ή την ωρίμανση τους οδηγούν σε παρεκκλίνουσα ρύθμιση miRNA. Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν εξετάσει τη σύνδεση των SNPs σε microRNAs με την ευαισθησία του καρκίνου (Πίνακας 1). Ωστόσο, λόγω των εκτιμήσεων εξουσία στην ενιαία μελέτες SNP με σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος, τα αποτελέσματα από τις μελέτες αυτές παραμένουν αντιφατικές και όχι πειστική. Το παρόν άρθρο εφαρμόζεται μια προσέγγιση μετα-αναλυτική για τις σχετικές miRNA SNPs να διευκρινίσει καλύτερα πιθανές συσχετίσεις μεταξύ αυτών των SNPs και του καρκίνου. Μπορούμε επίσης συστηματικά σε δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις των μελετών παρατήρησης διερευνούν τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών miRNA και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου για να διερευνήσει τα πλεονεκτήματα και τους περιορισμούς τους.

Η

Μέθοδοι

Αναζήτηση Δημοσίευση

Ψάξαμε τις βάσεις δεδομένων PubMed, Medline και Embase χρησιμοποιώντας τους όρους αναζήτησης «miRNA», «καρκίνος του /καρκίνωμα» και «πολυμορφισμός /παραλλαγή» ενημερωμένο έως τις 25 Αυγούστου, 2012, και περιορίζεται στην αγγλική γλώσσα χαρτιά. Προσδιορισμός των μετα-αναλύσεις των μελετών συσχέτισης για πολυμορφισμούς miRNA και τον καρκίνο πραγματοποιήθηκε επίσης μέσα από μια αναζήτηση των ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων του PubMed, Medline και Embase, μέχρι τον Αύγουστο του 2012. Η Ιατρική θεματικές επικεφαλίδες και τις λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιούνται για την αναζήτηση ήταν «miRNA» , «καρκίνος», «πολυμορφισμός», και «μετα-ανάλυση» (με δύο συνώνυμα και στον πληθυντικό αριθμό). Η online αναζήτηση συνοδευόταν από τον έλεγχο λίστες αναφοράς από τις προσδιοριζόμενες άρθρα και σχόλια για δυνητικά επιλέξιμες αρχικές εκθέσεις.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Όλες οι μελέτες συσχέτισης miRNA συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μετα-ανάλυση, αν πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: 1) μελέτη ασθενών-μαρτύρων, 2) καρκίνος του αποτελέσματος (ιστολογικά /παθολογικά αποδεδειγμένο), και 3) επαρκή δεδομένα για την εξέταση αναλογία πιθανοτήτων (OR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI). Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού ήταν οι εξής: 1) εις διπλούν δεδομένων, 2) εκθέσεις περίπτωση, σειρά, αφηρημένη, σχόλια, κριτική και η συντακτική και 3) ανεπαρκή δεδομένα. Άρθρα που δημοσιεύτηκαν σε άλλη γλώσσα εκτός της αγγλικής επίσης εξαιρούνται

Data Extraction

Από κάθε μελέτη, πληροφορίες όπως:. Συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, το είδος του καρκίνου, την εθνικότητα, τον αριθμό των περιπτώσεις και τους ελέγχους, την πηγή των ομάδων ελέγχου (σχεδιασμός της μελέτης) και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου εκχυλίζεται. Σε ορισμένες περιπτώσεις, πανομοιότυπα στοιχεία που περιγράφονται σε περισσότερες από μία δημοσίευση? Σε τέτοιες περιπτώσεις οι δευτερογενείς μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Σε λίγες μελέτες, μέρος των στοιχείων είχαν ήδη αναφερθεί αλλού, ως εκ τούτου, μόνο η νέα δεδομένα είχε συμπεριληφθεί. Μπορούμε επίσης να ελέγχονται για HWE σε θέματα ελέγχου μεταξύ όλων των εκδόσεων.

γονότυπου και αλληλόμορφων Διανομές

κατανομές γονότυπου εξήχθησαν από τις επιλέξιμες εκδόσεις για κάθε πολυμορφισμό ή υπολογίζονται από τις συχνότητες αλληλόμορφο (αν συχνότητες γονοτύπου δεν ήταν αναφερθεί) επί τη βάσει του μεγέθους του δείγματος, υποθέτοντας Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE).

Μεθοδολογικά αξιολόγησης της ποιότητας

Η ποιότητα των επιλεγμένων μελετών αξιολογήθηκε με βαθμολόγηση σύμφωνα με ένα σύνολο προκαθορισμένων κριτηρίων. Οι κατηγορίες στο σύστημα βαθμολόγησης που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της ποιότητας της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα S1 [11]. βαθμολογίες ποιότητας κυμαίνεται από 0 έως 10 και μελέτες βαθμολογήθηκαν ως «καλά», αν το σκορ ήταν 8-10, «δίκαιη» αν το σκορ ήταν 5-7 και «κακή» αν το σκορ ήταν & lt?. 4

Στατιστική ανάλυση

στην παρούσα μετα-ανάλυση, ερευνήσαμε την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής αλληλόμορφου πολυμορφισμών miRNA και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Επίσης, η ανάλυση μεταξύ των ετεροζυγωτών, η ομοζυγώτες αλλά και στις κυρίαρχες και υπολειπόμενες μοντέλα έγινε για να εκτιμηθεί κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Στρωματοποιημένη αναλύσεις διεξήχθησαν από την περιοχή του όγκου, την εθνότητα και την πηγή των ελέγχων (νοσοκομείο ή με βάση τον πληθυσμό). Άλλα δυνητικά σχετικές αναλύσεις υποομάδων όπως η ηλικία, το φύλο και η υποομάδα του καρκίνου δεν θα μπορούσε αξιόπιστα να ερευνηθεί λόγω περιορισμένης διαθεσιμότητας δεδομένων. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια αξιολογήθηκε με ένα χ

2-based Q-test ανάμεσα στις μελέτες [12]. Ετερογένεια θεωρήθηκε σημαντική όταν P & lt? 0,05. Σε περίπτωση μη σημαντική ετερογένεια, σημειακές εκτιμήσεις και 95% CI υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα (Mantel-Haenszel), διαφορετικά, τυχαία εφέ μοντέλο (Dersimonian Laird) χρησιμοποιήθηκε [13], [14]. Η σημασία της συνολική αναλογία πιθανοτήτων (OR) προσδιορίστηκε με την Ζ-test. Μια χ

2 τεστ με ένα βαθμό ελευθερίας πραγματοποιήθηκε σε ελέγχους για να παρατηρήσει απόκλιση από HWE. προκατάληψη δημοσίευση σταθμίστηκε από οικόπεδο χοάνη Begg και η μέθοδος γραμμικής παλινδρόμησης Egger με P & lt? 0.05 εξετάζεται στατιστικά σημαντικές [15]. Για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, έγιναν αναλύσεις ευαισθησίας. Κάθε μελέτη με τη σειρά του είχε αφαιρεθεί από το συνολικό, και οι υπόλοιπες μελέτες αναλύονται πάλι. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε επίσης, εκτός από τις μελέτες των οποίων οι συχνότητες αλληλόμορφων σε ελέγχους παρουσίασαν σημαντική απόκλιση από την HWE, δεδομένου ότι η απόκλιση μπορεί να υποδηλώνει μεροληψία [16]. Το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι ορίστηκε σε 0,05. Όλες οι τιμές ρ ήταν δύο όψεων και όλα τα στατιστικά τεστ υλοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού μετα-ανάλυση Περιεκτική (Έκδοση 2.0, biostat, Englewood, NJ).

Hardy-Weinberg ισορροπία Διόρθωση

Για την αξιολόγηση των επιπτώσεων των HWE-παρεκκλίνει μελέτες σχετικά με τις εκτιμήσεις σημείο αντιθέσεις γονότυπο βάση, ΕΑΠ διορθώθηκαν με τη χρήση του HWE-προέβλεψε καταμέτρηση γονότυπο σε ελέγχους, αντί των παρατηρούμενων μετράει, όπως συνιστάται από Τρικαλινός et al. [17]? στη συνέχεια, ενσωματώθηκαν στην ανάλυση ευαισθησίας.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Πίνακας 1 και Πίνακας S2 δείχνουν τα χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών και κατανομές συχνότητας του γονότυπου των μελετηθεί miRNA SNPs περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση. Πενήντα τρεις μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 2008 και Αύγουστος του 2012 πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας με συνολικά 27.573 περιπτώσεις καρκίνου και 34.791 ελέγχους. Δύο μελέτες στην κινεζική γλώσσα και 12 μελέτες κοόρτης αποκλείστηκαν από την παρούσα ανάλυση. Η συνολική βαθμολογία των περισσότερων μελετών ήταν πάνω από 7 (Πίνακας S3). Τριάντα-δύο από τις μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με ασιατικές εθνικότητα (14.689 περιπτώσεις /19.894 ελέγχους) και 21 με Καυκάσια εθνικότητα (12884 περιπτώσεις /14.897 έλεγχοι). Malignances είχαν ιστολογικά ή παθολογικά επιβεβαιώθηκε σε 35 από τους περιλαμβάνονται μελέτες, ενώ σε 11 μελέτες δεν ορίστηκε. Έλεγχοι σε 19 μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό, ενώ οι έλεγχοι των 31 μελετών ήταν νοσοκομείο. Δύο μελέτες που περιλαμβάνονται τόσο οι έλεγχοι με βάση τον πληθυσμό και το νοσοκομείο που βασίζονται ενώ άλλα 2 μελέτες δεν αναφέρουν σχετικά με την πηγή του ελέγχου. Δώδεκα από τις 53 μελέτες δεν αναφέρουν σχετικά με τα κριτήρια που ταιριάζουν για τους ελέγχους, ενώ άλλες μελέτες που προσλαμβάνονται ελέγχους που αντιστοιχούν σε περιπτώσεις από την ηλικία /φύλο /περιοχή. Μια μέθοδος κλασική αλυσίδας πολυμεράσης κομμάτι αντίδραση περιορισμός μήκους πολυμορφισμού (PCR-RFLP) εγκρίθηκε στις 28 από τις 53 μελέτες. Επτά μελέτες χρησιμοποίησαν δοκιμασία TaqMan? τέσσερις μελέτες χρησιμοποίησαν άμεση αλληλούχιση του πολυμορφισμού? τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν SNPlex? δύο μελέτες χρησιμοποίησαν στιγμιότυπο, GoldenGate Illumina, η ανάλυση τήξης υψηλής ανάλυσης (HRMA) και η αντίδραση ανίχνευσης αντίδραση-απολίνωση αλυσίδας πολυμεράσης (PCR-LDR) δοκιμασία κάθε ενώ 1 μελέτη χρησιμοποίησαν το καθένα φθορισμού επισημασμένο υβριδισμού (PCR-FRET), MALDI-TOF φασματομετρία μάζας , αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με την αντιμετώπιση εναύσματα δύο ζεύγη (PCR-CTTP), τήξης-θερμοκρασία-shift για συγκεκριμένο αλληλόμορφο του γονότυπου (Tm-shift) και MassARRAY Sequenom ως μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου. Οι κατανομές των μελετηθεί SNPs γονότυπου σε όλες τις μελέτες ήταν σύμφωνες με HWE στην ομάδα ελέγχου, εκτός από τις πέντε μελέτες [18] – [23]. (Πίνακας 1 υποσημείωση)

Ποσοτικά Στοιχεία Σύνθεση

miR-146a rs2910164.

Η rs2910164 πολυμορφισμός miR-146a αναλύθηκε σε 27 μελέτες με 12088 περιπτώσεις και 17340 έλεγχοι και δεν βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου (OR = 0.918, 95% CI = 0.777 -1.086,

P

-τιμή = 0.320? CC εναντίον GG? Πίνακας 2). Παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια (

Q

= 77.126,

P

= & lt? 0.001,

2

= 66,289%, CC εναντίον GG). Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν σε επίπεδο αλληλόμορφες και για άλλους γενετικούς μοντέλα επίσης με σημαντική ετερογένεια (P

Het = & lt? 0.001-0.008? Πίνακας 2). Μετά τον αποκλεισμό της μελέτης από τον George et al. [19], του οποίου η γονοτυπική διανομή στους ελέγχους παρέκκλινε από HWE, τα αποτελέσματα δεν μεταβάλλει σημαντικά από την αντίστοιχη συγκεντρωτική Ή (OR = 0.919, 95% CI = 0,775 – 1,090,

P

-τιμή = 0,331? CC εναντίον GG). Αφαίρεση 8 μελέτες χαμηλή βαθμολογία {[18], [19], [24] – [29] με σκορ ≤5}, δεν μεταβάλλονται τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα (Πίνακας S4A)

Η

Στρωματοποιημένη αναλύει σημαντικά. μείωσε την ετερογένεια των υποομάδων. Βασίζονται σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου, μη σημαντική αύξηση του κινδύνου βρέθηκε σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο (OR = 1.1-1.2? Πίνακας 2) και οριακά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού (OR~1.0-1.1). Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε σε άλλους καρκίνους (περιλαμβανομένων των πνευμόνων, του στομάχου, του τραχήλου της μήτρας, του οισοφάγου, της χοληδόχου κύστης, της ουροδόχου κύστεως, του προστάτη, κεφαλής και λαιμού, του θυρεοειδούς και του γλοιώματος).

Σε στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση την εθνικότητα του τον πληθυσμό της μελέτης, υπήρχε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ rs2910164 και συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε Καυκάσιο πληθυσμό κάτω υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 1.274, 95% CI = 1,096 – 1,481,

P

= 0,002?

2

= 28.99%). Ωστόσο, αυτή η ένωση χάθηκε σε ασιατικούς πληθυσμούς (Πίνακας 2). Περαιτέρω ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι το αλληλόμορφο του rs2910164 «C» συνδέθηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στο σχεδιασμό της μελέτης με βάση τον πληθυσμό (OR = 1.1-1.3) (Πίνακας 2).

mir-196a2 rs11614913.

Τριάντα μελέτες διερευνήθηκε mir-196a2 rs11614913 πολυμορφισμός και η σύνδεσή της με τον καρκίνο (13703 περιπτώσεις και 15.439 έλεγχοι). Το αλληλόμορφο «Τ» του πολυμορφισμού θεωρήθηκε ως το αλληλόμορφο παραλλαγής στην παρούσα ανάλυση. Η συνολική Ή έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs11614913 και μειωμένο κίνδυνο καρκίνου (OR = 0,846, 95% CI = 0,747 – 0,958,

P

Het

& lt? 0.001: TT εναντίον CC και OR = 0,941, 95% CI = 0,889 – 0,996,

P

Het

& lt? 0.001: Τ εναντίον C αλληλόμορφο? Πίνακας 3). Μετά τον αποκλεισμό της μελέτης από τον George et al. [19], του οποίου η γονοτυπική διανομή στους ελέγχους παρέκκλινε από HWE, τα αποτελέσματα δεν μεταβάλλονται σημαντικά από την αντίστοιχη ομαδοποιήθηκαν Ή (OR = 0.849, 95% CI = 0,749 – 0,962,

P

-τιμή = 0.010: TT έναντι CC). Αφαίρεση χαμηλή μελέτες βαθμολόγησης δεν έκανε σημαντική απόκλιση από τα παραπάνω αποτελέσματα που προέκυψαν {[18], [19], [28] – [30] (Πίνακας S4b)}

Η

Η ανάλυση ανά τύπο καρκίνου. έδειξαν ότι η ένωση αυτή ήταν σημαντική σε πνεύμονα και του παχέος εντέρου στο αλληλόμορφες και γονοτυπικές επίπεδο (εκτός TC έναντι CC) (Πίνακας 3). Ωστόσο, ο σύλλογος είχε χαθεί κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο στον καρκίνο του πνεύμονα. Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε σε άλλους καρκίνους (συμπεριλαμβανομένου του στομάχου, του τραχήλου της μήτρας, οισοφάγου, χοληδόχου κύστης, της ουροδόχου κύστης, του προστάτη, της κεφαλής και του αυχένα και γλοιώματος).

Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, ασιατική άτομα είχαν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου στο πλαίσιο τόσο του αλληλομόρφων και γονοτυπική επίπεδο (Ή & lt? 1,0), ενώ Καυκάσου άτομα δεν παρουσίασαν καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με οποιαδήποτε γενετικό μοντέλο. Πρόσθετη ανάλυση υποομάδας σχετίζεται σημαντικά rs11614913 αλληλόμορφο «Τ» με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου στο σχεδιασμό της μελέτης με βάση τον πληθυσμό (OR = 0,77 έως 0,90) (Πίνακας 3).

mir-499 rs3746444.

Δεκατέσσερις μελέτες αξιολογούνται mir-499 rs3746444 πολυμορφισμός και η σύνδεσή της με τον καρκίνο. Υπήρχε μια οριακά αυξημένο συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στο πλαίσιο των αλληλομόρφων και γονοτυπική μοντέλα [OR = 1.130, 95% CI = 1,002 – 1,275,

P

= 0,046,

I

2 = 72,85% (C έναντι Τ αλληλόμορφου) και OR = 1.177, 95% CI = 1,007 – 1,377,

P

= 0,041,

I

2 = 74.66% (CT vs. ΤΤ)? Πίνακας 4]. Μετά τον αποκλεισμό της μελέτης από τον George et al. [19], του οποίου η γονοτυπική διανομή στους ελέγχους παρέκκλινε από HWE, η διαχωριστική γραμμή σημαντική συσχέτιση ήταν χαμένο (

P

= 0,066? Αλληλομόρφων μοντέλο). Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ του γονοτύπου CC και τον κίνδυνο καρκίνου του κάτω από τα άλλα μοντέλα. Με βάση την εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης, συσχέτιση βρέθηκε σε ασιατικούς πληθυσμούς κάτω αλληλομόρφων και υποτελούς μοντέλα (Πίνακας 4). Αφαίρεση χαμηλή μελέτες σκορ δεν άλλαξε τα παραπάνω αποτελέσματα που προέκυψαν {[18], [19], [25], [26], [28], [29] (Πίνακας S4C)}.

Η

mir-149 rs2292832.

Επτά μελέτες αξιολογούνται mir-149 rs2292832 και τη σύνδεσή της με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα αποτελέσματα της συνολικής μετα-ανάλυση δεν έδειξε κάποια συσχέτιση μεταξύ rs2292832 και την ευαισθησία του καρκίνου για όλες τις γενετικές μοντέλα (Πίνακας 5). Αποκλεισμός της μελέτης από Vinci et al. [31] και Kim et al., [29] με αποτέλεσμα η ποιότητα του 2 δεν μετέβαλε την συγκεντρωτική εκτίμηση (Πίνακας S4d).

Η

Μέσω στρωματοποιημένη αναλύσεις, υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε οποιοδήποτε από τα υποομάδες (φυλετική καταγωγή, τύπους καρκίνου και το σχεδιασμό της μελέτης) (Πίνακας 5).

Η επίδραση κάποιων πολυμορφισμών δεν μπορεί να αξιολογηθεί λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών (rs895819 mir-27α και mir-373 rs12983273 και rs10425222 = 3 μελέτες? mir-100 rs1834306, mir-124-1 rs531564, mir-128 rs11134527, mir-155 rs928883 και rs2829803, rs9535416 mir-15α και rs2476391, mir-1792 rs17642969, mir-219 rs107822 και rs213210, mir-26a1 rs7372209, rs1358379 mir-30α, mir-30c1 rs16827546, mir-335 rs3807348 και rs41272366, mir-423 rs6505162, mir-492 rs2289030, mir-604 rs2368392, mir-608 rs4919510 και mir-631 rs5745925 = 2 μελέτες? mir-618 rs2682818, mir-605 rs2043556, mir-34b /c rs4938723, mir-126 rs4636297, let7f-2 rs17276588, αφήστε-7Α3 rs731085, mir-101-1 rs7536540, mir101-2 rs17803780 και rs12375841 και mir-338 rs62073058 = 1 μελέτη το καθένα).

ανάλυση ευαισθησίας

Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση αφαιρέθηκε κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει την επιρροή των επιμέρους στοιχείων που τις συγκεντρωμένων ΕΑΠ για κάθε μία από τις μελετήθηκαν πολυμορφισμών miRNA . Τα αντίστοιχα συγκεντρωτικά ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά για οποιοδήποτε από τα SNPs που μελετήθηκαν (Πίνακας S5A-δ).

Δημοσίευση Bias Ανάλυση

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε εκτελώντας οικόπεδο χωνί και δοκιμή παλινδρόμησης Egger στο πλαίσιο όλων μοντέλα. Για mir-149 rs2292832, επειδή ο αριθμός των περιελάμβανε μελέτες ήταν μικρός, δεν εκτελέσει την ανάλυση προκατάληψη δημοσίευση. Μετά από συνδυασμό όλων των τύπων καρκίνου, μια μικρή ασυμμετρία παρατηρήθηκε για mir-146α rs2910164, αλλά τα αποτελέσματα των δοκιμών παλινδρόμησης Egger πρότεινε καμία απόδειξη για την προκατάληψη δημοσίευση (Υ τομής του άξονα = -0,896, (95% CI) = -3,047 έως 1,253? t = 0,859,

σ

= 0.398 για το μοντέλο αλληλομόρφων) (Σχήμα S1). Επίσης, Begg και Mazumdar τεστ rank συσχέτιση έδειξε απουσία προκατάληψης δημοσίευση (

P

2tailed = 0.646). Ομοίως για mir-196a2 rs11614913 και mir-499 rs3746444, οικόπεδα χοάνη ήταν συμμετρική και δοκιμή του Egger για τα δύο μοντέλα δεν έδειξε καμία σημασία, γεγονός που υποδηλώνει ελάχιστες ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης (Εικόνα S2 και S3).

Ένα σωρευτικών μετα- ανάλυση έγινε επίσης με τη διαλογή των μελετών στην ακολουθία του μεγαλύτερο προς το μικρότερο, και η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με την προσθήκη της κάθε μελέτης. Η εκτίμηση σημείου της μελέτης δεν αποκλίνουν με την προσθήκη των μικρότερων μελετών, αποκλείοντας το ενδεχόμενο της προκατάληψης δημοσίευσης για όλα τα αναλύονται miRNA SNPs.

Μετα-αναλύσεις των μελετών σύνδεσης για το miRNA SNPs

Έντεκα μετα-αναλύσεις που δημοσιεύθηκε το 2011 και 2012 είχαν ανακτηθεί, εστιάζοντας στις 2 πολυμορφισμούς miRNA (rs2910164 miR-146a και miR-196a2 rs11614913). Ο Πίνακας 6 δείχνει τα κύρια χαρακτηριστικά των επιμέρους μετα-αναλύσεις που περιλαμβάνονται. Ο αριθμός των πρωτογενών μελετών που περιλαμβάνονται στις μετα-αναλύσεις κυμαίνονταν 4-27, με τον αριθμό των ατόμων που περιλαμβάνονται εκτείνεται από 3007 έως 10569. Τα αποτελέσματα των δημοσιευμένων μετα-αναλύσεις της σχέσης μεταξύ miRNA SNPs και τον καρκίνο έδειξε μια συνολική στατιστικά σημαντική αύξηση της κινδύνου για mir-196a2 rs11614913 (αλληλόμορφο παραλλαγή C). Σε ανάλυση υποομάδας, ο αυξημένος κίνδυνος ήταν πιο εμφανή στο πεπτικό σύστημα των καρκίνων, όπως του μαστού, του παχέος εντέρου και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Για mir-146α rs2910164, σε μια συνολική ανάλυση, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν. Ωστόσο, στην στρωματοποιημένη ανάλυση, αυτό πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μεταξύ των Ευρωπαίων [32] και αρνητικά που συνδέονται με το πεπτικό σύστημα του καρκίνου [33]. Τα αποτελέσματα είναι επίσης σύμφωνη με το αποτέλεσμα από τη σημερινή μας μετα-ανάλυση.

Η

Εμείς υπολογίζεται, επίσης, τον πληθυσμό-αναλογεί κινδύνου (PAR) να προσφύγει στο ποσοστό του κινδύνου της νόσου σε Καυκάσιους και Ασιάτες που μπορεί να είναι αποδοθεί στις αιτιώδεις επιδράσεις του SNP κινδύνου (παραλλαγή γονότυπο). PAR μπορεί να εκτιμηθεί με τη χρήση του τύπου [34]: PAR (%) = (OR-1) /Ή × (τον αριθμό των εκτεθειμένων περιπτώσεων /συνολικός αριθμός των περιπτώσεων) × 100%, όπου Ή είναι η συγκεντρώνονται Ή ​​στρωματοποιημένη για την εθνικότητα που προέρχονται από το μετα-αναλύσεις που ενσωματώνει το μεγαλύτερο αριθμό των ατόμων. Τα αποτελέσματα έδειξαν mir-196a2 rs11614913 να είναι το πιο κρούσης πολυμορφισμό (που θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν περίπου το 15% των Ασιατών) [PAR (%) mir-196a2 rs11614913 φορείς αλληλόμορφο «Τ»: Ασιάτες = 14,9, Καυκάσιους = 1.4]. Παρά το γεγονός ότι οι ΕΑΠ και συχνότητες αλληλόμορφο που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό PAR ελήφθησαν από την ίδια εθνοτική ομάδα, τα αποτελέσματα θα μπορούσαν ακόμη να μεροληπτεί λόγω της διαφοράς στις γεωγραφικές περιοχές και διαστρωμάτωση του πληθυσμού στις μεμονωμένες μελέτες. Μια πιο συνεκτική εκτίμηση της PAR απαιτεί πρόσθετα στατιστικά στοιχεία για τον εντοπισμό υποομάδες του πληθυσμού που πλήττονται σημαντικά από συγκεκριμένο πολυμορφισμό miRNA.

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε τη διαθέσιμη βιβλιογραφία για γενετικές μελέτες των miRNA SNPs στον καρκίνο και διεξήγαγε τέσσερις ανεξάρτητες μετα-αναλύσεις για την συσχέτιση μεταξύ της συνολικής καρκίνου και mir-146α rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 και mir-499 rs3746444 πολυμορφισμούς. Τα αποτελέσματά μας συνδέονται rs11614913 mir-196a2 με μειωμένο συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Εν τω μεταξύ, δεν υπήρχε σχέση μεταξύ άλλων σπούδασε miRNA SNPs. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των μελετών με συνολικό μέτρια ποιότητα και την έλλειψη επιβεβαίωσης μελέτες, είναι πολύ δύσκολο να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

miR-146a, βρέθηκε για πρώτη φορά στο ποντίκι, έχει αποδειχθεί ότι παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση μέσω της προώθησης του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και του σχηματισμού αποικιών σε κύτταρα ΝΙΗ /3Τ3 [35] – [37]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην καταστολή της μεταστατικής ικανότητας στον καρκίνο του μαστού, ο καρκίνος του προστάτη και MDA-MB-231 κύτταρα [38] – [40]. Α ‘G’ σε ‘C’ υποκατάσταση (rs2910164) που βρίσκεται στη μέση του στελέχους φουρκέτα επί του κλώνου επιβάτης του προδρόμου του miR-146a έχει χαμηλότερη μεταγραφική δραστικότητα οφείλεται στη μειωμένη απόδοση επεξεργασίας πυρηνικών pri-miR-146a που οδηγεί σε χαμηλή τα επίπεδα των ώριμων miR-146a σε κύτταρα με ομόζυγο γονότυπο παραλλαγή (CC) [24]. Επίσης, η αλλαγή μειώνει την ελεύθερη ενέργεια (ΓΔ) από -42.40 kcal /mol για το G αλληλόμορφο να -39.60 kcal /mol για αλληλόμορφο C, σηματοδοτώντας μια λιγότερο σταθερή δευτερογενή δομή για το αλληλόμορφο C σε σύγκριση με το αλληλόμορφο G (Πίνακας S6). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και συνολικό κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε σε μας μετα-ανάλυση αναπαράγει μια προηγούμενη μελέτη μετα-ανάλυση [33]. Ωστόσο, η διακύμανση συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε Καυκάσιους και μελέτες με πληθυσμό με βάση το σχεδιασμό. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι οι περισσότερες από τις μελέτες που βασίζονται πληθυσμού ήταν σε Καυκάσιος πληθυσμός.

Η παρεκκλίνουσα Mir-196a2 έκφραση εμπλέκεται στην ευαισθησία του καρκίνου και μετάσταση σε διάφορες κακοήθειες [41], [42]. Ανθρώπινα miR-196a2 περιλαμβάνει δύο διαφορετικές ώριμη miRNAs (miR-196a και miR196a *) μεταποιημένα ίδια stem-loop. Ο πολυμορφισμός rs11614913 έγκειται στην ώριμη αλληλουχία του miR-196α * και επιδρά αρνητικά ενδογενή επεξεργασία είτε miRNA προάγγελος ώριμη μορφή της [43] και σχετίζεται με διάφορες κακοήθειες [42], [44]. «C» αλληλόμορφο Οι rs11614913 αυξάνει τα επίπεδα έκφρασης της ώριμης HSA-mir-196a2 σε σύγκριση με αλληλόμορφο «Τ» και η SNP επίσης επηρεάζει την σύνδεση της ώριμης HSA-miR-196a2 στο στόχο του mRNA [44] Εμείς παρατηρήθηκε ότι υπήρχε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του συνολικού με αυτού του πολυμορφισμού σε αλληλόμορφες και υπολειπόμενο επίπεδο όπως και με τις προηγούμενες μελέτες [11], [33], [45], [46]. Όταν στρωματοποίηση με τύπους καρκίνου, η ένωση βρέθηκε σε πνεύμονα και του παχέος εντέρου μόνο που θα μπορούσε να προκληθεί από τα διαφορετικά μικροπεριβάλλοντα και μηχανισμούς σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Ο Mir-499 microRNA έχει επίσης εμπλακεί σε αρκετές ανθρώπινες κακοήθειες (Πίνακας S1). Μια T & gt? C (rs3746444) πολυμορφισμός έχει εντοπιστεί στην περιοχή στέλεχος του γονιδίου mir-499 με αποτέλεσμα ένα: U έως G: U αναντιστοιχία στη δομή στέλεχος του miR-499 πρόδρομο. Αυτό SNP έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με κίνδυνο για διάφορους καρκίνους όπως είναι προφανές από μελέτες συσχέτισης (Πίνακας S1), ωστόσο ο μηχανισμός παραμένει άγνωστος. Αυτός ο πολυμορφισμός αύξησε τον κίνδυνο καρκίνου στο κυρίαρχο γενετικό μοντέλο. Η συσχέτιση ήταν σημαντική, με ηπατοκυτταρικό καρκίνο σε Ασιάτες, γεγονός που αποδεικνύει ότι οι ασιατικές πληθυσμοί με αυτού του πολυμορφισμού μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο σε σχέση με τους Ευρωπαίους. Επιπλέον, τα αναλογούντα κίνδυνο πληθυσμού (PAR) για αυτού του πολυμορφισμού ήταν επίσης περίπου 15% μεταξύ των Ασιατών, που σηματοδοτεί τη σημασία του.

Για mir-149 rs2292832, καμία στατιστική συσχέτιση βρέθηκε στη συνολική σύγκριση και ανάλυση υποομάδας. Λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών (7) για αυτό τον πολυμορφισμό, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Για άλλους πολυμορφισμούς miRNA, λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών (που κυμαίνονται από ένα έως τρία), μετα-ανάλυση δεν έγινε, καθώς δεν θα ήταν αξιόπιστη.

Ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα σε κάθε μετα-ανάλυση είναι προκατάληψη δημοσίευση. Επειδή μετα-ανάλυση εξετάζει ποσοτικά δεδομένα από πολυάριθμες μελέτες, η επίδραση προκατάληψη δημοσίευση της βιβλιογραφίας ενσωματώνονται στη μελέτη μπορεί προκατάληψη η μετα-αναλυτική αποτέλεσμα. Στην παρούσα μελέτη, το οικόπεδο χωνί για τα συνολικά αποτελέσματα ήταν συμμετρική για όλη την αναλύονται miRNA SNPs, υποδεικνύοντας αμελητέα πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης. δοκιμή του Egger και τεστ κατάταξης συσχετισμός Begg και Mazumdar ήταν επίσης αρνητικά για μεροληψία δημοσίευσης. Ωστόσο, η πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης δεν μπορεί πλήρως να αποκλειστεί [47]. Αναλύσεις ευαισθησίας χρησιμοποιώντας HWE προσαρμοσμένο ΕΑΠ και αντίστοιχες διακυμάνσεις, επίσης, δεν μετέβαλαν τα αποτελέσματα.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, η παρούσα μελέτη είναι η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση μέχρι σήμερα να έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ του miRNA πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Παρ ‘όλα αυτά, μας μετα-ανάλυση είχε κάποιους περιορισμούς κοινή σε αυτούς τους τύπους των μελετών. Πρώτον, η παρούσα μετα-ανάλυση περιλάμβανε μόνο μελέτες ασθενών-μαρτύρων, οι περισσότεροι εκ των οποίων βασίστηκαν στο νοσοκομείο και αποκλείονται 12 μελέτες κοόρτης προκειμένου να αποφευχθεί πιθανή ετερογένεια στην σύγκριση των αποτελεσμάτων. Έτσι, οι έλεγχοι μπορεί να μην αντικατοπτρίζουν το αντιπροσωπευτικό στοιχείο του πληθυσμού πηγή. Δεύτερον, η διαφορά στις γεωγραφικές περιοχές (περιβαλλοντικοί παράγοντες) και γενετικό υπόβαθρο της κοόρτης μελέτη σε κάθε άρθρο θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Τρίτον, το μικρό μέγεθος του δείγματος σε ορισμένες από τις μελέτες που περιλαμβάνονται μπορεί να επηρεάσει την στατιστική ισχύ για να αξιολογηθεί καλύτερα η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών miRNA και τη συνολική του καρκίνου, ειδικά στην ανάλυση των υποομάδων. αλληλεπιδράσεις Τέταρτον, το γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος δεν αναλύθηκαν το οποίο θα μπορούσε να αλλάξει τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών γονιδίων miRNA και τον καρκίνο. Επίσης, μια πιο ακριβής ανάλυση στρωματοποιημένη από μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο κλπ δεν θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί λόγω των περιορισμών των δεδομένων που περιόριζε επίσης την ικανότητά μας να ανιχνεύσουμε πιθανές πηγές ετερογένειας.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα της μας μετα-ανάλυση αποδεικνύει ότι οι πολυμορφισμοί mir-196a2 rs11614913 έχουν σημαντικές συσχετίσεις με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αν και ορισμένα αποτελέσματα περιορίζεται από τον μικρό αριθμό μελετών. Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ mir-146α rs2910164, mir-499 rs3746444 και mir-149 rs2292832 και τη συνολική του καρκίνου. Περαιτέρω μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος προκειμένου να αξιολογήσει τη σχέση τους με τον κίνδυνο καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1. χοάνη οικόπεδο

Begg της μεροληψίας δημοσίευσης για miR-146a rs2910164. Συνδεθείτε Ή συναρτήσει του τυπικού σφάλματος της καταχώρησης ή για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη. Κάθε κουκίδα κύκλος αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση (C έναντι G)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0050966.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2. χοάνη οικόπεδο

Begg της μεροληψίας δημοσίευσης για mir-196a2 rs11614913. Συνδεθείτε Ή συναρτήσει του τυπικού σφάλματος της καταχώρησης ή για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη. Κάθε κουκίδα κύκλος αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση (ΤΤ έναντι CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0050966.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3. χοάνη οικόπεδο

Begg της μεροληψίας δημοσίευσης για mir-499 rs3746444. Συνδεθείτε Ή συναρτήσει του τυπικού σφάλματος της καταχώρησης ή για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη. Κάθε κουκίδα κύκλος αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση (CC έναντι ΤΤ)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0050966.s003

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Κλίμακα για μεθοδολογική αξιολόγηση της ποιότητας.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s004

(DOC)

Πίνακας S2.

γονότυπου κατανομές συχνότητας των miRNA SNPs μελετηθεί σε συμπεριλαμβάνονται μελέτες.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s005

(DOC)

Πίνακα S3.

βαθμολογίες ποιότητας για περιλαμβάνονται μελέτες.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s006

(DOC)

Πίνακας S4.

μετα-ανάλυση των μελετηθεί πολυμορφισμών miRNA μετά την αφαίρεση χαμηλής μελέτες σκορ (βαθμολογία ≤5).

doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s007

(DOC)

Πίνακας S5.

ευαισθησίας αποτέλεσμα της ανάλυσης για σπούδασε πολυμορφισμών miRNA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s008

(DOC)

Πίνακας S6.

Αρχικές ελεύθερη ενέργεια (dG) προβλέπεται από mfold των SNPs που συνδέεται με τις πρόδρομες και ώριμες μορφές της ανθρώπινης miRNAs.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s009

(DOC)