Αφηρημένο

Στόχος

Οι δημοσιευμένες μελέτες έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα όσον αφορά τη σχέση μεταξύ της κατάστασης p53 και την πρόγνωση των μη μυϊκών διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC) που έλαβαν θεραπεία με Bacillus Calmette-Guérin (BCG ) ενδοκυστική θεραπεία. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας των p53 σε NMIBC θεραπεία με BCG.

Μέθοδοι

Ψάξαμε συστηματικά για την σχετική βιβλιογραφία στο PubMed, EMBASE, CNKI, και την κινεζική Wanfang βάσεις δεδομένων. αναλογίες κινδύνου (HR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) συνενώθηκαν ως μέγεθος της επίδρασης (ES) σε όλες τις μελέτες για την επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (RFS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 11 μελετών, που αποτελείται από 1.049 συμμετέχοντες, πληρούσαν τα κριτήρια. Συνολικά, δεν υπήρξε σαφής σχέση μεταξύ της κατάστασης ρ53 και RFS ή PFS για NMIBC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BCG (HR: 1,40, 95% CI: 0,91 – 2,16? HR: 1,37, 95% CI: 0,90 – 2,09, αντίστοιχα). Εμφανή ετερογένεια παρατηρήθηκε σε όλες τις μελέτες (Ι

2 = 69,5%,

P

= 0.001? I

2 = 44,7%,

P

= 0,081, αντίστοιχα). Σε στρωματοποιημένη ανάλυση ανά περιοχή, p53 υπερέκφραση ήταν ένας προγνωστικός δείκτης της κακής RFS σε ασιατικούς πληθυσμούς (HR: 1,57, 95% CI: 01.08 – 02.27). Επιπλέον, μετά την αφαίρεση των μελετών που πιθανώς συνέβαλαν στην ετερογένεια από το οικόπεδο Galbraith, η συνολική ένωση για την RFS έγινε στατιστικά σημαντική (HR: 1,38 95% CI: 1,08 – 1,77) χωρίς ενδείξεις ετερογένειας (Ι

2 = 0.0 %,

P

= 0,499).

Συμπέρασμα

Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι p53 υπερέκφραση σε ασθενείς NMIBC θεραπεία με BCG μπορεί να σχετίζεται με RFS, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς της Ασίας . Λόγω της ετερογένειας και άλλους περιορισμούς, περαιτέρω μελέτες με αυστηρά κριτήρια και μεγάλοι πληθυσμοί εξακολουθούν να δικαιολογούνται να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας

Παράθεση:. Zhou Χ, Zhang G, Tian Υ (2015) p53 Κατάσταση συσχετίζεται με τον κίνδυνο της υποτροπής σε μη-Muscle διηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης επεξεργασμένο με Bacillus Calmette-Guérin: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (3): e0119476. doi: 10.1371 /journal.pone.0119476

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Masaharu Seno, Πανεπιστήμιο Okayama, Ιαπωνία

Ελήφθη: 26η Οκτωβρίου 2014? Αποδεκτές: 13η Ιανουαρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 5, Μαρ 2015

Copyright: © 2015 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 81373637) και το Διεθνές S & amp? Πρόγραμμα Τ συνεργασίας της Κίνας (ISTCP) (Grant Νο 2014DFE30010). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου της ουροδόχου κύστης κατατάσσεται ένατη θέση στην παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης καρκίνου [1]. Υπήρχαν συνολικά 386.300 νέα κρούσματα και 150.200 θάνατοι από καρκίνο της ουροδόχου κύστης συνέβη το 2008 [2]. Μεταξύ αυτών, περίπου το 70% των όγκων της ουροδόχου κύστης είναι μη επεμβατική μυς καρκίνους της ουροδόχου κύστης (NMIBCs) κατά τη στιγμή της παρουσίασης [3]. Πρόσφατα, μετά την αρχική διουρηθρική εκτομή των όγκων της ουροδόχου κύστης (TURB), ανοσοενισχυτικό ενδοκυστική θεραπεία με Bacillus Calmette-Guérin (BCG) επελέγη ως η θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με NMIBC. Ωστόσο, η πρόβλεψη που οι ασθενείς είναι καταδικασμένη να αποτύχει θεραπεία με BCG εξακολουθεί να είναι ένα πολύ δύσκολο έργο [4].

Οι δείκτες μοριακού όγκου κατέχει σημαντική υπόσχεση για την ακριβή πρόβλεψη της υποτροπής και εξέλιξης των ασθενών NMIBC θεραπεία με BCG ενδοκυστική θεραπεία. Απορρύθμιση της μηχανής του κυτταρικού κύκλου είναι κοινή σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης, με τη συμμετοχή μεταβολές σε διάφορες πρωτεΐνες όπως η κυκλίνη D1, Rb, ρ16, ρ21, ρ27, και ρ53 [5,6]. Η αξία της προεπεξεργασίας ρ53 υπερέκφρασης για την πρόγνωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με NMIBC BCG έχει μελετηθεί ευρέως και να συζητηθούν. Ως αποτέλεσμα, οι περισσότερες από εκθέσεις είναι σε συναίνεση ότι η ρ53 δεν συνδέεται με την πρόγνωση [7-11]. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έχουν δείξει διαφορετικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, τρεις ανεξάρτητες μελέτες ανέφεραν μια θετική συσχέτιση μεταξύ της ισχυρής υπερέκφραση p53 και του κινδύνου υποτροπής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με NMIBC ενδοκυστική BCG [12-14], ενώ Oderda et al. »Μελέτη προτείνει μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ τους [15]. Επιπλέον, μελέτες που διεξάγονται από Lopez-Beltran et al. και Lacombe et al. ανέφερε ότι η αυξημένη έκφραση p53 σχετίστηκε με τον κίνδυνο της εξέλιξης [16,17].

Η μετα-ανάλυση είναι μια χρήσιμη μέθοδος για την αντιμετώπιση της μικρό πρόβλημα μέγεθος του δείγματος των επιμέρους μελετών και την ενίσχυση της χαμηλής στατιστική ισχύ [18, 19]. Λαμβάνοντας υπόψη τα αντιφατικά αποτελέσματα των δημοσιευμένων άρθρων, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση όλων των δημοσιευμένων μελετών για τον προσδιορισμό της αξίας των p53 ως προγνωστικός δείκτης για ασθενείς NMIBC θεραπεία με BCG ενδοκυστική εγχύσεις.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Αυτή η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση έγινε σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [20] (S1 PRISMA Checklist). Δημοσιευμένα άρθρα μελετούν την προγνωστική αξία της p53 σε NMIBC θεραπεία με BCG εντοπίστηκαν από PubMed, EMBASE, CNKI, και βάσεις δεδομένων κινεζική Wanfang με τους εξής όρους αναζήτησης: «καρκίνο της ουροδόχου κύστης ή καρκίνου της ουροδόχου κύστης ή νεόπλασμα της ουροδόχου κύστης ή του όγκου της ουροδόχου κύστης», «Bacillus Calmette- Guérin ή BCG «, και» ρ53 ή ΤΡ53 ». Το τελικό αναζήτηση διεξήχθη στις 30 Νοεμβρίου, 2014. Οι αναφορές των ανακτημένων άρθρα και σχόλια επίσης ελέγχονται για επιπλέον σχετικές μελέτες. Οι επιλέξιμες δημοσιεύσεις επιλέχθηκαν από δύο κριτές, και αμφιλεγόμενα άρθρα που εκδικάζονται από το ένα τρίτο κριτικός

Τα κριτήρια ένταξης

εφαρμόστηκαν τα ακόλουθα κριτήρια για τον προσδιορισμό των επιλέξιμων άρθρα:. (Α) για την αξιολόγηση της σχέση μεταξύ της κατάστασης ρ53 και την πρόγνωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με NMIBC BCG? (Β) για την ανίχνευση κατάστασης ρ53 στις πρωτογενείς ιστούς όγκου χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημεία (IHC)? (Γ) να παρέχουν επαρκή δεδομένα για την εκτίμηση των λόγων κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ)? και (δ) δημοσιεύσεις στα αγγλικά ή στα κινέζικα. Για επικάλυψη μελέτες, η πιο πρόσφατη και λεπτομερή μελέτη ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση

Δεδομένα εξόρυξη

Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω, δύο κριτές εξάγεται ανεξάρτητα τις ακόλουθες πληροφορίες.: το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα στην οποία διεξήχθη η μελέτη, ο αριθμός των ασθενών που αναλύθηκαν, η ηλικία των ασθενών, την παρακολούθηση του χρόνου, το στάδιο της νόσου, την αξία cut-off, και προγνωστικά στοιχεία. Διαφωνία επιλύθηκε από μια συναινετική συζήτηση μεταξύ όλων των συγγραφέων.

Στατιστικές μέθοδοι

Η επίδραση της έκφρασης p53 στην επιβίωση προσδιορίστηκε ποσοτικά με τις συνδυασμένες ώρες και 95% ΠΙ. Η ΥΕ και 95% CI της κάθε μελέτης ήταν άμεσα εξάγεται από κάθε δημοσίευση. Εάν δεν είναι άμεσα διαθέσιμες, υπολογίστηκαν από τα διαθέσιμα δεδομένα στα αντικείμενα χρησιμοποιώντας μεθόδους που περιγράφονται από Parmar et al. [21]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, το μοντέλο τυχαίας επίδρασης Dersimonian-Laird [22] εφαρμόστηκε, η οποία θεωρείται τόσο εντός μελέτη και μεταξύ μελετών παραλλαγή. Κατά σύμβαση, ένας HR & gt? 1 αντιστοιχεί σε μια φτωχή έκβαση για την αύξηση της p53, ενώ HR & lt? 1 έδειξε μια ευνοϊκή πρόγνωση. Η επίδραση της αυξημένης έκφρασης p53 στην επιβίωση θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική αν το 95% CI δεν υπερβαίνει 1. Οι αναλύσεις υποομάδων με διαφορετικές μεθόδους ανάλυσης (περιοχή, το μέγεθος του δείγματος, του χρόνου παρακολούθησης, το στάδιο, cut-off, το έτος δημοσίευσης, και τον ασθενή ηλικία) διεξήχθησαν. Πραγματοποιήσαμε επίσης μια σωρευτική μετα-ανάλυση από τη διαλογή των μελετών σύμφωνα με το έτος δημοσίευσης [23].

Η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με τη δοκιμή Q Chi-square-based και I

2 Στατιστική [ ,,,0],24]. Ένα

P

αξία & lt? 0,10 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Η τιμή της Ι

2 χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει το βαθμό ετερογένειας (δεν υπάρχει ετερογένεια: I

2 & lt? 25%? Μέτρια ετερογένεια: I

2 = 25-50%? Και μεγάλα ή ακραία ετερογένεια: I

2 & gt? 50%). Επιπλέον, η πλοκή Galbraith χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση των πιθανών πηγών ετερογένειας [25], και μια εκ νέου ανάλυση διενεργήθηκε μετά την αφαίρεση των μελετών που πιθανώς συνέβαλαν στην ετερογένεια. Επιπλέον, τα υπολείμματα μέγιστης πιθανοφάνειας (REML) -με βάση τυχαίων δράσεων ανάλυση μετα-παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας [26,27].

Εκτίμηση της μεροληψίας δημοσίευση

Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας χωνί οικόπεδο Begg του [28], τεστ Egger [29], και η μέθοδος τελειώματα-and-γέμισμα [30].

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτική μιας στατιστικώς σημαντική προκατάληψη δημοσίευση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με STATA 11.0 (StataCorp, College Station, Texas USA) χρησιμοποιώντας δύο όψεων

P

τιμές.

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη

Όπως φαίνεται στο Σχ. 1, συνολικά 187 άρθρα ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τη στρατηγική έρευνας, όπως περιγράφεται παραπάνω. Μετά από προσεκτική ανάγνωση των τίτλων και των περιλήψεων, 166 μελέτες που δεν είχαν σχέση με αποκλείστηκαν στόχος μας. Μετά από περαιτέρω επανεξέταση των υπόλοιπων 21 άρθρα, 3 αποκλείστηκαν επειδή δεν είναι όλοι οι περιελάμβανε ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με BCG, 3 αποκλείστηκαν διότι δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του HR, 3 αποκλείστηκαν επειδή δεν περιλαμβάνουν ανάλυση επιβίωσης, και 1 αποκλείστηκε γιατί είχε στοιχεία που επικαλύπτονται με άλλες μελέτες. Μετά την επιλογή, συνολικά 11 άρθρα τελικά συμπεριληφθεί στην αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας της κατάστασης p53 σε ασθενείς NMIBC θεραπεία με BCG.

Η

Χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών

Η κλινική τα χαρακτηριστικά αυτών των 11 επιλέξιμες μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα 1. οι μελέτες αυτές δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1996 και 2013. Τρία άρθρα αξιολογούνται οι ασθενείς από την Κορέα, 2 από την Ιταλία, 2 από τη Γαλλία, 1 από τις ΗΠΑ, 1 από τη Σιγκαπούρη, 1 από την Ισπανία, και 1 από τις δύο χώρες (Ολλανδία και τον Καναδά). Ο συνολικός αριθμός των ασθενών ήταν 1.049, με το μέγεθος των δειγμάτων της μελέτης που κυμαίνονται 27 έως 275 ασθενείς. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν τουλάχιστον 24 μήνες και η περίοδος παρακολούθησης για 5 μελέτες ήταν τουλάχιστον 60 μήνες. Ο ορισμός της τιμής αποκοπής για έκφραση υψηλού p53 ήταν ποικίλη και 6 μελέτες χρησιμοποίησαν το ποσοστό των κυττάρων που βάφονται όχι λιγότερο από 20%. Οι ώρες και 95% ΚΠ καταγράφηκαν για κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας αναφερόμενα στοιχεία ή τις μεθόδους που περιγράφονται παραπάνω. Επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) αναφέρθηκε σε 9 μελέτες και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) που αναφέρθηκαν σε 8 μελέτες.

Η

Επιπτώσεις της έκφρασης p53 στην RFS

Εννέα αντικείμενα που περιέχονται πληροφορίες σχετικά με την συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης p53 και RFS σε NMIBC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BCG. Τα συνδυασμένα δεδομένα από όλες αυτές τις μελέτες πρότειναν ότι p53 υπερέκφραση δεν ήταν στατιστικά που σχετίζονται με RFS με μια συγκεντρωτική εκτίμηση HR 1,40 (95% CI: 0,91 – 2,16) (Σχήμα 2Α.). παρατηρήθηκε προφανής ετερογένεια (Ι

2 = 69,5%,

P

= 0,001). Ωστόσο, η ανάλυση υποομάδας με βάση την περιοχή έδειξε ότι η αυξημένη έκφραση p53 συσχετίστηκε σημαντικά με RFS σε ασιατικούς πληθυσμούς (HR: 1,57, 95% CI: 01.08 – 02.27), και δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 10,7 %,

P

= 0,339). Ομοίως, η ανάλυση διαστρωμάτωση ανάλογα με την ηλικία των ασθενών έδειξε ότι η ρ53 επίσης συνδέεται σημαντικά με RFS σε ασθενείς ≤ 65 ετών (HR: 2,43, 95% CI: 1.16 έως 5.12), η οποία είχε σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 70,2%,

P

= 0,018) (Πίνακας 2)

Η

Επιπτώσεις της έκφρασης p53 στην PFS

Η σχέση μεταξύ της έκφρασης p53 και PFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με NMIBC BCG απεικονίζεται στο Σχ. 2Β. Η συγκεντρωτική HR για όλα τα 8 άρθρα ήταν 1,37 (95% CI: 0,90 – 2,09), η οποία είχε σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 44,7%,

P

= 0,081). Στις στρωματοποιημένη αναλύσεις από την περιοχή, το μέγεθος του δείγματος, την παρακολούθηση του χρόνου, το στάδιο, cut-off, το έτος δημοσίευσης, και την ηλικία του ασθενούς, σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μόνο στις μελέτες με δείγμα μεγέθους μικρότερου από 100, παρακολούθηση μικρότερη των 60 μήνες, και την ηλικία του ασθενούς ≤ 65 ετών (HR: 1,97, 95% CI: 1,04 – 3,74? HR: 2,37, 95% CI: 1,23 – 4,55? HR: 2,49, 95% CI: 1.19 – 5.21, αντίστοιχα) (Πίνακας 3 ).

η

Galbraith οικόπεδο και μετα-παλινδρόμησης

Μέσα στο οικόπεδο Galbraith, οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από τον Άγιο et al. [12] και Oderda et al. [15] ανιχνεύθηκαν ως τις κύριες πηγές της ετερογένειας για RFS (Εικ. 3Α). Μετά τον αποκλεισμό αυτών των 2 μελετών, δεν υπήρχε καμία ένδειξη της ετερογένειας σε όλες τις υπόλοιπες μελέτες (Ι

2 = 0,0%,

P

= 0,499) και η συνολική ένωση έγινε στατιστικά σημαντική (HR: 1,38, 95% CI: 1,08 – 1,77). Επιπλέον, η πλοκή Galbraith πρότεινε ότι η μελέτη που διεξήχθη από Lacombe et al. [17] συνέβαλαν στην ετερογένεια για PFS (Σχ. 3Β). Μετά την εξαίρεση αυτή τη μελέτη, η συγκεντρωτική ΥΕ για τα υπόλοιπα 7 μελέτες ήταν 1,15 (95% CI: 0,79 – 1,68) και ετερογένεια προφανώς μειωμένη (Ι

2 = 25,7%,

P

= 0.233). Επιπλέον, επτά παράγοντες (έτος δημοσίευσης, την περιοχή, το μέγεθος του δείγματος, το στάδιο, cut-off, την ηλικία του ασθενούς, και ο χρόνος παρακολούθησης), η οποία μπορεί να συμβάλει στην ετερογένεια, αξιολογήθηκαν από μετα-παλινδρόμησης. Ως αποτέλεσμα, μόνο η ηλικία του ασθενούς αναγνωρίστηκε ως πιθανή πηγή της ετερογένειας για RFS (

P

= 0,05).

Πρότεινε ότι δύο μελέτες ήταν η πιθανή πηγή της ετερογένειας για RFS ( Α), ενώ το ένα για το PFS (Β).

η

Αθροιστική μετα-ανάλυση

Αθροιστική μετα-ανάλυση, με τη σειρά του χρόνου δημοσίευσης, διεξήχθη. S1 Σχ. παρουσιάζει τα αποτελέσματα από τη σωρευτική μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ p53 και RFS ή PFS, τα οποία δίνονται σε χρονολογική σειρά. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% σταδιακά μειώθηκε με την αύξηση του αριθμού των περιλαμβάνονται μελέτες, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ακρίβεια των συνοπτικών εκτιμήσεις σταδιακά ενισχύθηκε με την εγγραφή συνεχώς περισσότερα κρούσματα.

Δημοσίευση προκατάληψη

Στην παρούσα μετα -την ανάλυση, χρησιμοποιώντας Begg και δοκιμές Egger του, δεν υπήρχε καμία ένδειξη σημαντικών μεροληψία δημοσίευσης μεταξύ των μελετών σε σχέση με RFS (

P

= 0.754, 0.488) ή PFS (

P

= 0,174, 0.110) (Εικ. 4). Επιπλέον, η μέθοδος τελειώματα-and-γέμισμα πρότεινε ότι δεν υπήρξε καμία σημαντική αλλαγή μετά την κοπή και την πλήρωση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Συζήτηση

Η τρέχουσα μετα-ανάλυση συνοψίζει το αποτελέσματα των δημοσιευμένων στοιχείων, τα οποία βασίζονται σε ένα σύνολο 11 μελετών (συμπεριλαμβανομένων πάνω από 1.000 περιπτώσεις καρκίνου). Στο καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της κατάστασης ρ53 και την πρόγνωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με NMIBC BCG. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι συνολικά δεν υπήρξε σαφής σχέση μεταξύ τους. Ωστόσο, στην στρωματοποιημένη ανάλυση ανά περιοχή, η υπερέκφραση του p53 ήταν ένας προγνωστικός δείκτης της κακής RFS σε ασιατικούς πληθυσμούς. Αυτό το εύρημα προτείνει ότι η εθνικότητα ή τη γεωγραφική ρυθμίσεις θα μπορούσαν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην επίδραση της p53 υπερέκφραση για την πρόγνωση των ασθενών NMIBC που υποβάλλονται σε θεραπεία με BCG μετά την αρχική TURB.

Το οικόπεδο Galbraith πρότεινε ότι η παρατηρούμενη ετερογένεια μεταξύ των μελέτες της κατάστασης p53 και RFS θα μπορούσε να εξηγηθεί από τις μελέτες που διεξάγονται από τον Άγιο et al. [12] και Oderda et al. [15]. Αυτές οι μελέτες ανέφεραν την ισχυρότερη θετική και αρνητική σχέσεις (HR: 6,67, 95% CI: 2,38 – 16,67? HR: 0,61, 95% CI: 0,38 – 0,98, αντίστοιχα). Μετά τον αποκλεισμό αυτών των 2 μελετών, η συσχέτιση μεταξύ της p53 υπερέκφραση και RFS σε ασθενείς NMIBC θεραπεία με BCG έγινε σημαντική (HR: 1,38, 95% CI: 1,08 – 1,77), χωρίς κανένα αποδεικτικό στοιχείο της ετερογένειας μελέτης (Ι

2 = 0,0%,

P

= 0,499). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται μπορούσε να οδηγήσει σε μια υποτίμηση της εκτίμησης των κινδύνων για την RFS, και p53 ήταν πιθανό να είναι ένας πιθανός προγνωστικός δείκτης της RFS.

Η πρόγνωση του NMIBC, που ονομάζεται επίσης επιφανειακή της ουροδόχου κύστης καρκίνο, είναι ετερογενής και κλινικές θεραπείες ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών [31-33]. Σύμφωνα με τις συστάσεις του 2013 της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας (EAU) κατευθυντήριες γραμμές, οι κίνδυνοι τόσο της υποτροπής και εξέλιξης θα μπορούσε να εκτιμηθεί για μεμονωμένους ασθενείς με την εφαρμογή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου σύστημα βαθμολόγησης (EORTC), η οποία ενσωματώνει την ακόλουθη έξι πιο σημαντικά κλινικά και παθολογικά παράγοντες: τον αριθμό του όγκου, το βαθμό, το μέγεθος, πριν το ποσοστό υποτροπής, κατηγορία T, και η ταυτόχρονη καρκίνωμα in situ (CIS). Χρησιμοποιώντας τα παραπάνω χαρακτηριστικά, οι ασθενείς μπορούν να χωριστούν σε διάφορες ομάδες υψηλού κινδύνου με διαφορετικές επικουρική θεραπεία, είτε χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία με BCG [34]. Επιπλέον, η ισπανική Ουρολογική Λέσχη για Ογκολογικό μοντέλο βαθμολόγησης Θεραπεία (CUETO) αναπτύχθηκε για BCG ασθενείς που έλαβαν για να προβλέψουμε τις βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες πιθανότητες υποτροπής και εξέλιξης και η διάκριση ήταν ανώτερη EORTC σε ασθενείς BCG αγωγή [34 , 35]. Ωστόσο, η ακριβής πρόβλεψη ποιοι ασθενείς NMIBC θα εμφανίσουν υποτροπή ή εξέλιξη σε διηθητικό νόσος εξακολουθεί να είναι πολύ δύσκολη [36]. Ως εκ τούτου, υπάρχει μια ανάγκη για νέες και αξιόπιστες προγνωστικούς παράγοντες.

σε ανθρώπινους καρκίνους, ρ53 είναι η πιο συχνά απενεργοποιημένο ογκοκατασταλτικό γονίδιο [37]. Απώλεια της έκφρασης του άγριου τύπου ρ53 συμβάλλει στην μη κανονικό πολλαπλασιασμό κυττάρου και ογκογένεση, ενώ μεταλλαγμένο ρ53 μπορεί να αποκτήσουν νέες ικανότητες προώθηση κυτταρική μετανάστευση, εισβολή και μετάσταση, τα οποία είναι εν μέρει από την παρεμβολή με τη λειτουργία ρ63 [38]. Πολλές μελέτες IHC έχουν επιβεβαιώσει ότι p53 είναι ιδιαίτερα υπερεκφράζεται σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης και ότι συνδέεται με προχωρημένο στάδιο όγκου κύστης και του βαθμού [39,40]. Επιπλέον, ρ53 υπερέκφραση φαίνεται να συσχετίζεται με την μιτωτικό δείκτη και αγγειακή εισβολή [41]. Ως εκ τούτου, p53 είναι ένας πιθανός βιολογικός δείκτης υποκατάστατο για τους ασθενείς NMIBC που λαμβάνουν θεραπεία με BCG. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση της υπερέκφρασης ρ53 σε NMIBC ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε θεραπεία ενδοκυστική BCG μετά την αρχική TURB. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτών των εκθέσεων είναι ακόμα αμφιλεγόμενη. Όπως μεμονωμένες μελέτες μπορεί να έχουν ανεπαρκή στατιστική ισχύ, μας μετα-ανάλυση 11 μελετών, που αφορούν μεγάλο αριθμό NMIBC ασθενείς, ενίσχυσε την στατιστική ισχύ και υπό τον όρο πιο αξιόπιστες εκτιμήσεις.

Μέχρι σήμερα, διάφορες μετα-αναλύσεις έχουν αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ της p53 και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, με έμφαση σε άλλα θέματα. Για παράδειγμα, πολλές μετα-αναλύσεις έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ της p53 Arg72Pro πολυμορφισμού και τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης [42-46]. Ως συνέπεια, οι περισσότεροι από αυτούς δήλωσαν ότι η ρ53 Arg72Pro πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε Ασιάτες, αλλά όχι σε Καυκάσιους [42-45]. Αυτό το αποτέλεσμα ήταν παρόμοιο με τη μελέτη μας, η οποία ανέφερε επίσης ότι η συσχέτιση ήταν πιο ισχυρή στους Ασιάτες από Καυκάσιους. Ως εκ τούτου, p53 μπορεί να έχει πραγματικά φυλή συγκεκριμένες συνέπειες για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Όσον αφορά την πρόγνωση, η μετα-ανάλυση που διεξήχθη από Malats et al, η οποία δημοσιεύθηκε το 2005, πρότεινε ότι τα αποδεικτικά στοιχεία δεν ήταν επαρκή για να συμπεράνει κατά πόσον p53 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης για την έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης [47].

Πολλοί σημαντικοί περιορισμοί θα πρέπει να θεωρείται για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, αυτό μετα-ανάλυση περιορίζεται από την παρουσία της ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Η ετερογένεια μπορεί να είναι από τις διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών, τεχνικές πλατφόρμες, τιμές αποκοπής, και την παρακολούθηση του χρόνου. Δεύτερον, αν και η Begg και δοκιμή Egger δεν ανέφερε κανένα αποδεικτικό στοιχείο της προκατάληψης δημοσίευση, τα αποτελέσματα μπορεί να έχει επηρεαστεί από προκατάληψη δημοσίευση, διότι μόνο μελέτες που δημοσιεύθηκαν στα αγγλικά και στα κινεζικά αναζητήθηκαν και συμπεριλαμβάνεται. Τέλος, υπήρχε ένα μεγάλο εύρος τιμών για τα σημεία αποκοπής για τις χαμηλές και υψηλές κατηγορίες έκφραση p53 στις περιλαμβάνονται μελέτες, οι οποίες θα μπορούσαν να έχουν αντίκτυπο στην τρέχουσα ανάλυση. Ως εκ τούτου, μεγάλες μελέτες κοόρτης πρέπει να πραγματοποιηθεί στο μέλλον με ενιαία κριτήρια για την υψηλή έκφραση p53.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας δείχνει ότι, με βάση τις διαθέσιμες πληροφορίες, p53 υπερέκφραση σε ασθενείς NMIBC θεραπεία με BCG μπορεί να σχετίζεται με RFS, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς ασιατικής καταγωγής. Λόγω των περιορισμών που συζητήθηκαν παραπάνω, περαιτέρω μελέτες με αυστηρά κριτήρια και μεγάλοι πληθυσμοί εξακολουθούν να δικαιολογούνται να επιβεβαιώνουν τα ευρήματα της μελέτης μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0119476.s001

(DOC)

S1 Εικ. Τα αποτελέσματα από σωρευτικές μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ της έκφρασης p53 και RFS (Α) ή PFS (Β)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119476.s002

(ΔΕΘ)