Αφηρημένο

Σκοπός

Αυτή η μελέτη διεξήχθη για να διερευνήσει τις επιπτώσεις των γενετικών πολυμορφισμών (ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G, και CYP2E1 * 5 G-1293 c) και των περιβαλλοντικών παραγόντων (κάπνισμα και το ποτό) για την ευαισθησία στον καρκίνο του λάρυγγα σε μια ομάδα μελέτης Κινέζων Χαν.

Μέθοδοι

Αυτή η μελέτη ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται 552 Κινέζων Χαν ασθενών που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του λάρυγγα και 666 υγιή άτομα ελέγχου της την ίδια εθνικότητα, παρόμοιας ηλικίας και φύλου. Γενετικοί πολυμορφισμοί εξετάστηκαν με τη χρήση πολλαπλών PCR και Matrix Assisted Laser εκρόφησης ιονισμού – Χρόνος πτήσης (MALDI-TOF MS) μεθοδολογία. Η σύνδεση αυτών των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων με την ευαισθησία στον καρκίνο του λάρυγγα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια στατιστική προσέγγιση.

Αποτελέσματα

Οι συχνότητες των τριών πολυμορφισμών στην ομάδα των ασθενών ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες στο ομάδα ελέγχου. Σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, φορείς της παραλλαγής αλληλόμορφα του ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και CYP2E1 * 5 -1293C έδειξαν υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα (για ΟΥΡ1Β1 * 2 355T, προσαρμογή OR = 2.657, P & lt? 0.001? Για CYP2E1 * 5 -1293C, προσαρμοσμένη OR = 1.938, P & lt? 0.001), ενώ οι φορείς του αλληλόμορφου μετάλλαξης ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G έδειξαν μικρότερο κίνδυνο (προσαρμογή OR = 0.562, P & lt? 0.001). Παρατηρήθηκαν Κοινή επιδράσεις αυτών των πολυμορφισμών. Σε σύγκριση με απλότυπος G

355C

4326G

-1293, απλότυποι Τ

355C

4326G

-1293 (προσαρμογή OR = 1.809, P & lt? 0.001), G

355C

4326C

-1293 (προσαρμογή OR = 1.644, P = 0,044), και Τ

355C

4326C

-1293 (προσαρμογή OR = 3.104, P & lt? 0.001) συσχετίστηκαν με ένα σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του λάρυγγα. Οι προσαρμοσμένες ΕΑΠ για μη καπνιστές, μη-πότες, καπνιστές και πότες με την GT /ΤΤ γονότυπο σε ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T ήταν 2.190 (P = 0.006), 2.008 (P = 0.001), 5.875 (P & lt? 0.001), και 4.518 (P & lt? 0.001), αντίστοιχα

Συμπεράσματα

ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και CYP2E1 * 5 -1293C σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του λάρυγγα, ενώ ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G συνδέεται. με μειωμένο κίνδυνο. Αυτοί οι πολυμορφισμοί παρουσίασαν από κοινού επιπτώσεις στο λάρυγγα τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ έδειξε συνεργατική αποτελέσματα με δύο αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου (ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G) για την προώθηση του κινδύνου του καρκίνου του λάρυγγα

Παράθεση:. Jin J, Lin F, Liao S, Bao Q, Ni L (2014) Επιδράσεις των SNPs (ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G, και CYP2E1 * 5 G-1293 c), το κάπνισμα, και το ποτό για ευαισθησία στον καρκίνο του λάρυγγα μεταξύ των Κινέζων Χαν. PLoS ONE 9 (10): e106580. doi: 10.1371 /journal.pone.0106580

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 27 Γενάρη του 2014? Δεκτές: 7 του Αυγούστου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 9 Οκτ 2014

Copyright: © 2014 Jin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίζεται από το Ίδρυμα Επιστήμης και Τεχνολογίας του Wenzhou City, επαρχία Zhejiang, Κίνα (H20090025, URL: https://www.wzkj.gov.cn) και του Ιδρύματος Επιστήμης και Τεχνολογίας της Υγείας Προεδρείο της επαρχίας Zhejiang, Κίνα (2012ZB106, URL: https://zgj.zjtcm.net). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του λάρυγγα, η πιο συχνή κακοήθης καρκίνος του τραχήλου της κεφαλής, είναι επίσης μια κοινή κακοήθη όγκο στην Κίνα [1]? ωστόσο, η αιτιολογία του καρκίνου του λάρυγγα παραμένει ασαφής. Ενώ η πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνο του λάρυγγα έχουν μια μακρά ιστορία του καπνίσματος και του αλκοόλ υπόθεση [2], μόνο ένα μικρό ποσοστό αυτών των ατόμων τελικά να αναπτύξουν καρκίνο του λάρυγγα. Αυτό υποδηλώνει ότι η γενετική make-up ενός ατόμου παίζει σημαντικό ρόλο την ευαισθησία τους στην λαρυγγική καρκίνο [3], και υποστηρίζει την τρέχουσα αντίληψη ότι η ευαισθησία στον καρκίνο του λάρυγγα συνδέεται με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων και του περιβάλλοντος. Ως εκ τούτου, η χρήση της μοριακής γενετικής προσεγγίσεις και η ανάλυση της γενετικής σύνδεσης για τον εντοπισμό γονιδίων που πιθανώς σχετίζονται με τον καρκίνο του λάρυγγα πρέπει να βοηθήσει στην αποκάλυψη της αιτιολογίας της νόσου.

ΟΥΡ1Β1 και CYP2E1 είναι δύο ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που καταλύει την υδροξυλίωση της προ- καρκινογόνα, όπως οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (PAHs), ετεροκυκλικές αρωματικές αμίνες (Haas), αρωματικές αμίνες, και Ν-νιτροζαμίνες [4] – [7]. Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να παράγει κυτταροτοξικά μέσα, επάγουν μεταλλάξεις στα πρωτο-ογκογονίδια ή γονίδια καταστολής όγκων, να οδηγήσει σε βλάβη του DNA, να εντείνουν λιπιδίων και πρωτεϊνών υπεροξείδωση, και τελικά να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη διαφόρων μορφών καρκίνου [8], [9]. Επί του παρόντος, & gt? Οι 50 πολυμορφικές παραλλαγές έχουν αναφερθεί ότι επηρεάζουν κωδικοποιεί της πρωτεΐνης ΟΥΡ1Β1, και μεταξύ αυτών, τέσσερα μονά νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs) (ΟΥΡ1Β1 * 2 C142G, CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 3 C4326G, και ΟΥΡ1Β1 * 4 A4390G) έχουν ως αποτέλεσμα αλλαγές στην αμινο σύνθεση του ενζύμου και με αυτόν τον τρόπο να επηρεάσουν το μεταβολισμό των καρκινογόνων ουσιών [10], [11]. Το SNP ΟΥΡ1Β1 * 3 (Leu

432) έχει αναφερθεί να έχει ως αποτέλεσμα μια υψηλότερη καταλυτική δράση για την οξείδωση του βενζο [α] πυρένιο σε 7,8-διυδροξυ-7,8-dihydrodiol, σε σύγκριση με το Val

432 μορφή του ενζύμου [12]. Helmig et al. πραγματοποίησε μια μελέτη που διερεύνησε τη σχέση μεταξύ αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος και την ευαισθησία του καρκίνου, και ανέφερε ότι οι καπνιστές είχαν μια υψηλή συχνότητα του άγριου τύπου αλληλόμορφο C στο νουκλεοτίδιο 4326 (nt4326) θέση του ΟΥΡ1Β1 [13]. Μελέτες ανθρώπινου καρκίνου κεφαλής και τραχήλου πλακωδών κυττάρων (HNSCC) αποκάλυψε ότι πολυμορφισμός ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G συνδέεται με την έκθεση του καπνού [14]. Singh et al. ανέφερε ότι ενώ ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T και ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G τόσο αυξημένη ευαισθησία ενός ατόμου να HNSCC, ευαισθησία επηρεάστηκε επίσης από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων (κυρίως του καπνού και της έκθεσης του αλκοόλ) [15]. Επιπλέον, μια ένωση μεταξύ αυτών SPNs και άλλων καρκίνων πλακωδών κυττάρων έχει επίσης προταθεί. Μια μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τον Xu et al. διαπίστωσε ότι ομόζυγη μεταλλάξεις του ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T και ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G μπορεί να είναι χαμηλή παράγοντες κινδύνου διεισδυτικότητα για εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα [16], το οποίο είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τους Chen et al. [17]. Επιπλέον, CYP1B1 * 2 G355T και ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G έχουν επίσης αναφερθεί ότι συνδέεται με την ευαισθησία σε καρκίνους που σχετίζονται με ορμόνες, όπως ο καρκίνος του προστάτη, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, και καρκίνωμα του ενδομητρίου [18] – [20].

Ενώ μια μετάλλαξη G-1293 c στην περιοχή υποκινητή 5 ‘του CYP2E1 θα αλλάξει την έκφραση του γονιδίου [21], ο αντίκτυπος αυτής της SNP στον κίνδυνο ενός ατόμου για την ανάπτυξη καρκίνου κεφαλής και τραχήλου παραμένει αμφιλεγόμενη. Gajeka et al. ανέφεραν ότι CYP2E1 δεν συσχετίστηκε με την ευαισθησία σε είτε λαρυγγική καρκίνο ή καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα [22], και Cury et al. ανέφεραν ότι CYP2E1 δεν συσχετίστηκε με την ευαισθησία σε καρκίνο κεφαλής και τραχήλου [23]. Ωστόσο, αναφέρθηκε ότι η παρουσία του αλληλόμορφου μετάλλαξης CYP2E1 * 5 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για την ανάπτυξη HNSCC, και μια κοινή δράση μεταξύ αυτού γενετικό πολυμορφισμό και το περιβάλλον παράγοντες όπως η κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα ήταν επίσης παρατηρήσει [24].

Εδώ, αναφέρουμε τα αποτελέσματα μιας μελέτης ασθενών-μαρτύρων ερευνά τη σύνδεση των τριών σημαντικών SNPs του Ρ450 (ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G, και CYP2E1 * 5 G-1293 c) και δύο κύριους περιβαλλοντικούς παράγοντες (κάπνισμα και το ποτό ) με ευαισθησία σε καρκίνο του λάρυγγα. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να βελτιωθεί συμβάλει στη βελτίωση της έγκαιρης διάγνωσης, και, τελικά, να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του λάρυγγα σε έναν πληθυσμό υψηλού κινδύνου στην Κίνα.

Θέματα σπουδών και των μεθόδων

Τα άτομα της μελέτης

το πειραματικό πρωτόκολλο ιδρύθηκε, σύμφωνα με τις ηθικές οδηγίες της Διακήρυξης του Ελσίνκι. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Δευτέρου Ενταγμένο Νοσοκομείο και το Νοσοκομείο Yuying Παιδική των Wenzhou Ιατρικό Πανεπιστήμιο, και όλα τα άτομα και στις δύο ομάδες υπέγραψαν από ενημέρωση συναίνεση πριν από την εγγραφή. Η ομάδα των ασθενών σε αυτή τη μελέτη περιελάμβανε 552 Κινέζων Χαν ατόμων που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του λάρυγγα από τον Αύγουστο του 2007 και Αύγουστο 2014 σε διάφορα νοσοκομεία συνδεδεμένες με Wenzhou Medical College (WMC). Θέματα ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στη μελέτη με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (1) η διάγνωση του λαρυγγικού καρκίνου πλακωδών κυττάρων ως κύρια νόσο βασίζεται σε ιστοπαθολογική εξέταση? (2) Η διαθεσιμότητα ενός περιφερικού δείγμα αίματος που συλλέχθηκαν πριν από την ακτινοχημειοθεραπεία και συντηρούνται σωστά? (3) τη διαθεσιμότητα ολοκληρωμένων κλινικών αρχείων? (4) το θέμα δεν είχε σχέση με άλλους Κινέζους ασθενείς Χαν. Η ομάδα ελέγχου περιελάμβανε 666 υγιή άτομα που είχαν υποβληθεί σε μια ρουτίνα τσεκ-απ υγείας κατά την ίδια χρονική περίοδο κατά το Δεύτερο Νοσοκομείο συνδεδεμένες με WMC. Τα κριτήρια επιλογής που χρησιμοποιήθηκαν για την ομάδα-μάρτυρα ήταν οι ίδιες με εκείνες που χρησιμοποιούνται για την κοόρτη ασθενή, εκτός του ότι τα άτομα ελέγχου όφειλαν να μην έχει προσωπική ιστορία του καρκίνου, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, ή ένα ιστορικό έκθεσης σε ραδιενεργά ή τοξικά αέριο ή άλλες γνωστές καρκινογόνες ουσίες. Οι ομάδες των ασθενών και ελέγχου του ιδίου φύλου και ηλικίας, και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δημογραφικών χαρακτηριστικών τους. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Β ‘Νοσοκομείου συνδεδεμένες με WMC, και όλα τα άτομα και στις δύο ομάδες υπέγραψαν συναίνεσης μετά από ενημέρωση πριν από την εγγραφή.

Primer σχεδιασμό

Αστάρια για το Multiplex πολυμεράσης αλυσιδωτή Αντίδραση (Multi-PCR) σχεδιάστηκαν από το σύστημα δοκιμασίας 3.1 (Sequenom, Inc., San Diego, CA, USA) και συντίθενται με TsingKe Inc, (Πεκίνο, Κίνα). Οι αλληλουχίες εκκινητή χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Η

Γονιδιωματικό DNA εκχύλιση

Δείγματα περιφερικού αίματος συλλέχθηκαν σε σωλήνες EDTA επικαλυμμένα και αποθηκεύθηκε στους -70 ° C. DNA εκχυλίζεται από τα κύτταρα του αίματος με τη χρήση του AxyPrep αίματος Genomic DNA Maxiprep Kit (Axygen BioScience, Inc., Union City, CA, USA)

Η γονιδιακή ενίσχυση και ανάλυση πολυμορφισμού:.

Οι περιοχές του DNA που περιέχουν στοχευμένη SNPs ενισχύθηκαν χρησιμοποιώντας Multi-PCR με το PCR System GeneAmp 9700 (Applied Biosystems, Inc., Carlsbad, CA, USA). Προϋποθέσεις για την PCR ήταν ως ακολούθως: αρχική επώαση στους 95 ° C για 2 λεπτά, ακολουθούμενη από 45 κύκλους των 95 ° C για 30 s και ανόπτηση στους 56 ° C για 30 s και 72 ° C για 60 s. Τελική επέκταση διεξήχθη με επώαση στους 72 ° C για 5 λεπτά. Τα προϊόντα PCR καθαρίστηκαν με προσθήκη του ενζύμου SAP, το οποίο χρησιμοποιήθηκε ως μήτρα για ενίσχυση των SNPs μέσω αντιδράσεων επέκτασης εναρκτήρα με ddNTP. Η επέκταση εκκινητή εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα διαδοχικά στάδια: αρχική επώαση στους 95 ° C για 30 s? μετουσίωση στους 95 ° C για 5 s? πέντε κύκλους ανόπτησης σε 52 ° C για 5 s και επέκταση στους 80 ° C για 5 s? 40 κύκλους μετουσίωσης στους 95 ° C για 5 s, ανόπτηση στους 52 ° C για 5 s και επέκταση στους 80 ° C για 5 s? τελική επέκταση στους 72 ° C για 53 λεπτά. Γονοτυπική των προϊόντων αντίδραση επέκτασης έγινε χρησιμοποιώντας μήτρα βοήθεια λέιζερ χρόνο εκρόφησης ιονισμού της πτήσης MS (MLDI-TOF MS) [25].

Η στατιστική ανάλυση

Η ισορροπία Hardy-Weinberg χρησιμοποιήθηκε για τον καθορισμό εάν ο γονότυπος και οι συχνότητες αλληλίου τόσο του ασθενούς και τις ομάδες ελέγχου ήταν αντιπροσωπευτικές των συχνοτήτων στο συνολικό πληθυσμό. Οι αξιολογήσεις των κατασκευών απλότυπος και ανισορροπία σύνδεσης διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας Haploview 3.2 του λογισμικού (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/). Οι διαφορές στο γονότυπο και αλληλόμορφο συχνότητες εξετάστηκαν χρησιμοποιώντας το chi τετράγωνο (χ

2) τεστ. Προσαρμοσμένη ΕΑΠ με ​​βάση την ηλικία, το φύλο, τις συνήθειες καπνίσματος, και την κατάσταση του πόσιμου υπολογίστηκαν με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης και άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης αναλύσεις. Άνευ όρων ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να αποκτήσετε πρόσβαση στις συνδυασμένες επιπτώσεις των SNPs και έκθεσης στον καπνό /αλκοόλ [26], [27].

Το κάπνισμα ποσοτικά με τη χρήση του τύπου για τον δείκτη του καπνίσματος (SI = πακέτο-έτος = αριθμός των τσιγάρων ανά ημέρα /20 x έτη καπνίσματος), και τα άτομα που ταξινομήθηκαν ως ελαφριά ή βαριά καπνιστές βασίζεται στις αξίες SI των ≤ 20 ή & gt? 20, αντίστοιχα [28]. Ποτό προσδιορίστηκε ποσοτικά χρησιμοποιώντας τον δείκτη πόσιμο (DI = ml ποτά την ημέρα x χρόνια της κατανάλωσης), και τα άτομα που ταξινομήθηκαν ως ελαφρύ ή βαρύ πότες βασίζεται στις αξίες DI των ≤ 60 ή & gt? 60, αντίστοιχα [29].

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του SPSS 20.0 λογισμικού. Μια τιμή Ρ & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Θέμα χαρακτηριστικά

Οι δημογραφικές πληροφορίες για τα θέματα σπουδών και στις δύο ομάδες συνοψίζεται στον Πίνακα 2. Υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά το φύλο (P = 0,643) ή την ηλικία (μέσος όρος = 63,5 χρόνια στην ομάδα των ασθενών έναντι 62,3 χρόνια στην ομάδα ελέγχου, P = 0,678) από τα άτομα και στις δύο ομάδες. Ωστόσο, άνδρες αντιπροσώπευαν το 96,7% των ατόμων που συμμετείχαν στην ομάδα των ασθενών (P & lt? 0.001). Η πλειοψηφία των ασθενών και στις δύο ομάδες ανέφεραν μια μακρά ιστορία του καπνίσματος ή /και το ποτό, αλλά υπήρχαν περισσότεροι καπνιστές στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (86,4% έναντι 65,6%, P & lt? 0.001). Βαρείς καπνιστές παρουσίασαν σημαντικά (P & lt? 0.001) αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα (OR = 5.552, 95% CI: 4,069 – 7,574), ενώ ο κίνδυνος για το φως τους καπνιστές δεν ήταν σημαντική (OR = 1.299, 95% CI: 0.913- 1.848, P = 0.164). Η επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ στον κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα ήταν παρόμοια με εκείνη που παράγεται από το κάπνισμα (Ρ & lt? 0.001), και υπήρχαν περισσότεροι πότες στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (69,4% έναντι 49,4%, αντίστοιχα, P & lt? 0.001). Επιπλέον, μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ σχετίζεται με ένα σημαντικό κίνδυνο για την ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα (OR = 4.085, 95% CI: 3,113 – 5,361, P & lt? 0.001), ενώ ο κίνδυνος αυτός μεταξύ φωτός πότες δεν ήταν σημαντική (OR = 0.949, 95% CI :. 0,693 έως 1,298, P = 0,741)

η

αλληλόμορφων και διανομή γονότυπο

αλληλόμορφων και οι συχνότητες γονοτύπου για τους τρεις SNP τόπους (ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G, και CYP2E1 * 5 G-1293 c) συνοψίζονται στον πίνακα 3. Οι κατανομές του αλληλόμορφου και γονότυπο συχνότητες των τριών αυτών τόπων ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg (χ

2 = 0,270, Ρ = 0,603? χ

2 = 0,045, P = 0,832? χ

2 = 3.127, P = 0,077? αντίστοιχα). Οι συχνότητες αλληλόμορφο για ΟΥΡ1Β1 * 2 355T, ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G, και CYP2E1 * 5 -1293C ήταν 35,2, 8,2 και 15,5%, αντίστοιχα, στην ομάδα των ασθενών, και 20.2, 13.2, και 8,3%, αντίστοιχα, στην ομάδα ελέγχου ( P & lt? 0,05). Οι συχνότητες των γονοτύπων σε αυτά τα τρία τόπους στις δύο ομάδες ήταν σημαντικά διαφορετικές (Ρ & lt? 0.001, αντίστοιχα) και οι συχνότητες του γονοτύπου άγριου τύπου στις ομάδες ασθενών και ελέγχου ήταν επίσης σημαντικά διαφορετικές (64,5% έναντι 36,6 %, P & lt? 0.001? 15,2% έναντι 24,8%, P & lt? 0.001? 20,3% έναντι 15,3%, P & lt?. 0.001, αντίστοιχα)

Η

Ατομική SNPs και τον κίνδυνο του καρκίνου του λάρυγγα

Τα άτομα με το GT ή TT (GT + ΤΤ) γονότυπο στο ΟΥΡ1Β1 * 2 τόπος G355T παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα από ό, τι τα άτομα με το γονότυπο GG (αργό OR = 3.141, 95% CI: 2,483 έως 3,974, P & lt? 0.001), και αυτή η διαφορά μεταξύ των ομάδων γονότυπο παρέμεινε σημαντική ακόμα και μετά την προσαρμογή για τις διαφορές ως προς την ηλικία, το φύλο, τις συνήθειες καπνίσματος, και τις συνήθειες κατανάλωσης οινοπνεύματος (προσαρμογή OR = 2.657, 95% CI: 2,078 – 3,398, P & lt ?. 0.001)

Αντίθετα, τα άτομα με το CG ή GG γονότυπο στο ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G τόπο παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα σε σχέση με τα άτομα με το γονότυπο CC (αργό OR = 0.545, 95 % CI: 0,407 – 0,729, P & lt? 0.001). Προσαρμοσμένη αξίες έδειξε επίσης στατιστική σημαντικότητα: (προσαρμογή OR = 0.562, 95% CI: 0,414 – 0,763, P & lt? 0.001)

Τα άτομα με το GC ή CC γονότυπο στο CYP2E1 * 5 G-1293 c τόπο επίσης. παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του λάρυγγα σε σχέση με τα άτομα με γονότυπο GG (αργό OR = 1.773, 95% CI: 1,330 – 2,362, P & lt? 0.001), ενώ τα άτομα ετερόζυγα για τον γονότυπο CC έδειξε ένα πολύ υψηλότερο κίνδυνο (αργό OR = 6.240 , 95% CI: 2,876 έως 13,540, P & lt? 0.001). Οι προσαρμοσμένες τιμές έδειξε επίσης στατιστική σημαντικότητα: (για GC + CC, προσαρμογή OR = 1.938, 95% CI: 1,426 – 2,633, P & lt? 0.001? Για CC, προσαρμοσμένη OR = 8.718, 95% CI: 3,785 έως 20,076, P & lt ? 0.001)

κοινή δράση των SNPs στην ευαισθησία στις λάρυγγα καρκίνο

Οι κατανομές των απλοτύπων στις δύο ομάδες και τα αποτελέσματα των σχετικών στατιστικών αναλύσεων συνοψίζονται στον πίνακα 4. Έξι από τις οκτώ απλοτύπων. ενδεχομένως συνδέεται με τον καρκίνο του λάρυγγα εντοπίστηκαν στις ομάδες ασθενών και τον έλεγχο. Η πιο κοινή απλότυπος, G

335C

4326G

-1293, βρέθηκε στο 56,4% των ασθενών και 67,7% των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Έξι απλότυποι βρέθηκαν να σχετίζονται με μια ευαισθησία σε καρκίνο του λάρυγγα. Για παράδειγμα, το Τ

355C

4326G

-1293 απλότυπο, το οποίο περιέχει δύο αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου (T355 και C4326), έδειξε μια ισχυρότερη συσχέτιση με τον καρκίνο του λάρυγγα από το μείζον απλότυπο G

335C

4326G

-1293 (προσαρμογή OR = 1.809, 95% CI: 1,434 – 2,282, P & lt? 0.001). Επιπλέον, η T

355C

4326C

-1293 απλότυπος, το οποίο περιέχει τρία αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου, έδειξε μια ακόμη πιο ισχυρή ένωση (προσαρμογή OR = 3.104, 95% CI: 2,135 – 4,512, P & lt? 0.001) . Κατά συνέπεια, ο απλότυπος G

355 g

4326G

-1293, το οποίο περιέχει τρία προστατευτικά αλληλόμορφα, έδειξε μια ασθενέστερη συσχέτιση με τον καρκίνο του λάρυγγα από το μείζον απλότυπο G

335C

4326G

-1293 (προσαρμογή OR = 0,573, 95% CI: 0,391 – 0,841, P = 0,004).

η

γονότυποι στους τρεις τόπους ορίστηκαν για τα άτομα στον ασθενή και τον έλεγχο ομάδες. Τα άτομα με γονότυπο GT /TT + CC + GG ή GT /TT + CG /GG + GC /CC, το οποίο περιέχει δύο αλληλόμορφα κινδύνου σε δύο τόπους, παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα σε σχέση με τα άτομα με γονότυπο GG + CG /GG + GG (προσαρμογή OR = 3.331, 95% CI: 2,144 – 5,176, P & lt? 0.001 και προσαρμογή OR = 2.418, 95% CI: 0,999 – 5,856, P = 0,050, αντίστοιχα). Επιπλέον, τα άτομα με τρία αλληλόμορφα κινδύνου και στους τρεις τόπους (GT /TT + CC + GC /CC) έδειξε τον υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα (προσαρμογή OR = 5.297, 95% CI: 3,123 – 8,986, P & lt? 0.001).

αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος και τον κίνδυνο του καρκίνου του λάρυγγα

Οι κοινές επιδράσεις των τριών SNPs και περιβαλλοντικούς παράγοντες που παρουσιάζονται στον πίνακα 5. η ανάλυσή μας έδειξε ότι το 58,5% των ασθενών που είχαν εκτεθεί στον καπνό το κάπνισμα είχε το GT ή ΤΤ γονότυπο στον τόπο ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, και 38.3% είχε το GG γονότυπο σε αυτό το τόπο. Μεταξύ των ασθενών που κατανάλωναν αλκοόλ, 47,6% είχε το GT ή ΤΤ γονότυπο και το 21,7% είχαν το γονότυπο GG. Μη-καπνιστές με το GT ή ΤΤ γονότυπο έδειξαν υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα από τους μη καπνιστές με το γονότυπο GG (προσαρμογή OR = 2.190, 95% CI: 1,257 – 3,816, P = 006). Οι αντίστοιχες τιμές για τις μη-πότες είχαν OR = 2.008, 95% CI: 1,361 – 2,963 και P = 0.001, και για τους καπνιστές, οι τιμές ήταν OR = 5.875, 95% CI: 3,950 – 8,739 και P & lt? 0.001. Αυτό Ή αξία, η οποία αντικατοπτρίζει την κοινή δράση της με το GT ή ΤΤ γονότυπο, αλλά και να είναι καπνιστής, είναι μεγαλύτερη από την αξία που παράγεται από τον πολλαπλασιασμό της αξίας ή για το γεγονός ότι το γονότυπο και μόνο με την ή την αξία για την ύπαρξη και μόνο ενός καπνιστή (5.875 & gt ? 2.190 × 2.098 = 4.595). Μεταξύ πότες, οι αντίστοιχες τιμές ήταν OR = 4.518, 95% CI: 3,181 – 6,415, P & lt? 0.001. Αυτό Ή τιμή ήταν επίσης μεγαλύτερη από την αξία που παράγεται από τον πολλαπλασιασμό του ή την αξία για το γεγονός ότι το γονότυπο και μόνο με την αξία ή για να είναι ένας καπνιστής μόνο (4.518 & gt? 2.008 × 1.414 = 2.839). Η ή τιμές για βαρείς καπνιστές και πότες με το γονότυπο GT + ΤΤ ήταν 9.995 (Ρ & lt? 0.001) και 8.668 (Ρ & lt? 0.001), αντίστοιχα. Παρόμοια κοινή επιπτώσεις των βαρέων καπνιστών ή βαριά κατανάλωση αλκοόλ σε συνδυασμό με γενετικούς παράγοντες ανέφεραν επίσης (9.995 & gt? 2.190 × 3.515 = 7.700 και 8.668 & gt? 2.008 × 2.312 = 4.642, αντίστοιχα). Αυτά τα δεδομένα αποδεικνύουν ότι η παρουσία ενός SNP στον τόπο ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, όταν συνδυάζεται με το κάπνισμα ή το ποτό, παράγει μια κοινή επίδραση στην ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο του λάρυγγα. Επίσης, η παρουσία του αλληλόμορφου 335T, όταν συνδυάζεται με το κάπνισμα ή το ποτό, αυξάνει συνεργατικά τον κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η κοινή δράση των δύο παραγόντων κινδύνου είναι ισχυρότερη από την απλή αθροιστική δράση των δύο μονά παράγοντες.

Η

Επίσης, τόσο το κάπνισμα και το ποτό έδειξε μια συνεργατική δράση για την αύξηση του κινδύνου καρκίνου του λάρυγγα σε ασθενείς με την άγρια ​​αλληλόμορφο τύπου 4326C στο ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G τόπο. Για παράδειγμα, τα άτομα με το γονότυπο CG + GG σε αυτό τον τόπο παρουσιάζονται με χαμηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα από το εκείνους με το γονότυπο CC και αντιμετωπίζουν τις ίδιες περιβαλλοντικές εκθέσεις, όπως το κάπνισμα (OR = 1.542 έναντι OR = 2.959, P & lt ? 0,05). Εμείς δεν τήρησε την ίδια συλλογική δράση μεταξύ του SNP στο CYP2E1 * 5 τόπου G-1293 c και το κάπνισμα ή το αλκοόλ.

Τα αποτελέσματα της πολυμεταβλητής προγνωστικών αναλύσεων για τις επιπτώσεις των αλληλεπιδράσεων παράγοντας κινδύνου για λάρυγγα κίνδυνο καρκίνου εμφανίζονται στον πίνακα 6. Περιβαλλοντικοί παράγοντες (κάπνισμα και το ποτό) και γενετικούς παράγοντες (ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και CYP2E1 * 5 -1293C) και τα δύο σχετίζονται με την ευαισθησία ενός ατόμου στην ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα (τιμή Ρ για όλες αυτές τις αξιολογήσεις ήταν & lt? 0.001). Το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο ΟΥΡ1Β1 * 2 4326G δείχνει μία προστατευτική επίδραση έναντι ανάπτυξης καρκίνου του λάρυγγα (Ρ & lt? 0.001). Οι παράγοντες και το κάπνισμα /πόσιμο show κοινή επιπτώσεις γενετικό κίνδυνο για λάρυγγα εμφάνιση καρκίνου.

Η

Συζήτηση

μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας του πληθυσμού Κινέζων Χαν αποκάλυψε ότι τρεις SNPs σε ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T, CYP1B1 * 2 C4326G, και CYP2E1 * 5 G-1293 c συνδέονται με την ευαισθησία του ατόμου στον καρκίνο του λάρυγγα. Στην ομάδα των ασθενών, οι συχνότητες των αλληλομόρφων ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και CYP2E1 * 5 -1293C ήταν υψηλότερες από εκείνες στην ομάδα ελέγχου, και η συχνότητα του αλληλόμορφου ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G στην ομάδα των ασθενών ήταν χαμηλότερη από ότι στην ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, όλες αυτές οι διαφορές ήταν στατιστικά σημαντικές. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν έντονα ότι αλληλόμορφα ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και CYP2E1 * 5 -1293C να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του λάρυγγα, ενώ το αλληλόμορφο ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο.

ΟΥΡ1Β1 * 2 G355T τοποθετεί στο δεύτερο εξώνιο του το γονίδιο ΟΥΡ1Β1 και προκαλεί αλλαγή αμινοξέος Ala119Ser στο κωδικοποιημένο ένζυμο. Η μετάλλαξη ΟΥΡ1Β1 * 2 C355T έχει αναφερθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο της κεφαλής και του τραχήλου [15], και Jawarowska et al. ανέφεραν ότι η ΟΥΡ1Β1 * 2 355T αλληλόμορφο αυξάνει την ευαισθησία ενός ατόμου να λαρυγγική καρκίνο [30]. Επιπλέον, μια μελέτη σχετικά με πλακώδες καρκίνωμα της αναπνευστικής οδού βρήκε μια υψηλή συχνότητα του ΟΥΡ1Β1 * 2 αλληλόμορφο 355T σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παρουσία αυτού του αλληλόμορφου αύξησε τον κίνδυνο για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα [31]. Τέλος, το ΟΥΡ1Β1 * 2 355T αλληλόμορφο αναφέρθηκε επίσης ότι συνδέεται με αυξημένη ευαισθησία σε άλλες μορφές καρκίνου, όπως του μαστού και καρκίνου του ενδομητρίου [32]. Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι μεταξύ των ατόμων με ιστορικό παρόμοιες περιβαλλοντικές εκθέσεις, τα άτομα που μεταφέρουν το ΟΥΡ1Β1 * 2 355T αλληλόμορφου (γονότυπος GT + ΤΤ) παρουσίασαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα σε σχέση με τα άτομα με το γονίδιο άγριου τύπου (GG ) (Πίνακας 5). Έτσι, τα δεδομένα από τη μελέτη μας και άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η ΟΥΡ1Β1 * 2 αλληλόμορφο G355T συνδέεται με επιδεκτικότητα καρκίνου. αλληλόμορφο Mutation (ΟΥΡ1Β1 * 2 355T) μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα, πιθανώς λόγω της αυξημένης καταλυτική δραστικότητα για 17β-οιστραδιόλη 4-υδροξυλίωση εισφέρει λόγω μεταλλαγής [12]. Ωστόσο, ο μηχανισμός που υπογραμμίζει την επίδραση αυτού του αλληλόμορφου για την προώθηση κίνδυνο καρκίνου παραμένει ασαφής και απαιτεί περαιτέρω έρευνα.

ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G τοποθετεί στο τρίτο εξώνιο του γονιδίου και προκαλεί μια αλλαγή Leu432Val αμινοξέων στο κωδικοποιημένο ένζυμο . Ενώ το ΟΥΡ1Β1 * 3 C4326G μετάλλαξη έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την ευαισθησία ενός ατόμου σε καρκίνους της κεφαλής και του αυχένα [8], [33], Tai et al. ανέφεραν ότι η μετάλλαξη αυτή δεν συνδέθηκε με την ευαισθησία σε είτε υποφάρυγγα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων ή του λάρυγγα καρκίνος [28]. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη βρήκε μια χαμηλότερη συχνότητα του αλληλόμορφου μετάλλαξης ΟΥΡ1Β1 4326G σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, υποδεικνύοντας ότι αυτό το αλληλόμορφο μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου και ακόμη και ασκούν μια προστατευτική επίδραση [34]. Είναι απολύτως πιθανό ότι οι διαφορές που διαπιστώθηκαν μεταξύ αυτών των αποτελεσμάτων σχετικά με την επίδραση του αλληλόμορφου μετάλλαξης ΟΥΡ1Β1 4326G για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να αντλήσει από τις διάφορες εθνότητες, με την επιφύλαξη αριθμούς, και επιπλέον SNPs που περιλαμβάνονται στις μελέτες.

Στη μελέτη μας, μετάλλαξη αλληλόμορφου ΟΥΡ1Β1 4326G συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα (Πίνακας 3). Ένας πιθανός υποκείμενος μηχανισμός αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να είναι ότι το τροποποιημένο ένζυμο διαμόρφωση που παράγεται από την υποκατάσταση αμινοξέων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ή μειωμένη ενζυματική ικανότητα για την ενεργοποίηση καρκινογόνες ουσίες.

CYP2E1 * 5 G-1293 c, επίσης γνωστή ως η Rsa Ι /Pst Ι περιορισμού πολυμορφισμού μήκους θραύσματος (RFLP), τοποθετεί στο 5 ‘UTR (μη μεταφραζόμενη περιοχή) του γονιδίου CYP2E1. Η αλλαγή νουκλεοτιδίου G-1293 c δημιουργεί μία θέση αναγνώρισης για το περιοριστικό ένζυμο Pst Ι, και διαταράσσει μία θέση αναγνώρισης Rsa Ι, αλλοιώνοντας έτσι την έκφραση του γονιδίου [21], [35]. Μια μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 12.562 περιπτώσεις διεξήχθη για να εξετάσει τη σχέση μεταξύ του CYP2E1 ΚχαΙ /ΡδίΙ RFLP και ευαισθησία στο κεφάλι και το λαιμό καρκίνων [36]. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η OR για τα άτομα που φέρουν ένα αλληλόμορφο μετάλλαξη (CYP2E1 * 5 -1293C) και έχει ένα κεφάλι και το λαιμό του καρκίνου ήταν 1,11 σε σύγκριση με τα άτομα με ομόζυγο άγριου τύπου CYP2E1 * 5 -1293G αλληλόμορφο. Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι το CYP2E1 * 5 αλληλόμορφο -1293C συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Μια άλλη μετα-ανάλυση των μελετών ασθενών-μαρτύρων σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ των πολυμορφισμών CYP2E1 και το κεφάλι και τον κίνδυνο του καρκίνου του τραχήλου έδειξε ότι τα άτομα, κυρίως Ασιάτες, ομόζυγο για CYP2E1 * 5 -1293C είχαν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου κεφαλής και τραχήλου [37]. μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας έδειξε ότι η CYP2E1 * 5 αλληλόμορφου -1293C σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα, και είναι ως εκ τούτου ένας γενετικός παράγοντας για την ευαισθησία του καρκίνου του λάρυγγα (Πίνακας 3)

αναλύει απλότυπος μας. έδειξαν ότι G

355C

4326G

-1293 ήταν η πιο κοινή απλότυπος που βρέθηκαν και στις δύο ομάδες ασθενών και ελέγχου (Πίνακας 4), και επιβεβαίωσε, επίσης, ότι και οι δύο αλληλόμορφα μετάλλαξη, ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και CYP2E1 * 5 -1293C , είναι γενετικοί παράγοντες υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα, ενώ το αλληλόμορφο μετάλλαξη ΟΥΡ1Β1 * 3 4326G είναι ένα προστατευτικό γενετικός παράγοντας. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η άγρια ​​αλληλόμορφο τύπου ΟΥΡ1Β1 * 3 4326C θα μπορούσε να είναι ένας γενετικός παράγοντας υψηλού κινδύνου για καρκίνο του λάρυγγα. Η απλότυπος T

355C

4326C

-1293, η οποία περιλαμβάνει και τα τρία αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου, συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα σε σύγκριση με άλλα απλότυπους και άλλα single-locus γονότυπων, υποδηλώνοντας το ρόλο ενός γονίδιο-γονίδιο αλληλεπίδρασης σε ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα. Απλότυπος G

355 g

4326G

-1293 σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του λάρυγγα από απλότυπος G

355C

4326G

-1293, το οποίο είναι σύμφωνο με την προστατευτική δράση του CYP1B1 * 3 4326G αλληλόμορφο, και επίσης πρότεινε ένα πρόσθετο γενετική επίδραση μεταξύ αυτών αλληλόμορφα. Οι αναλύσεις μας αυτών των απλοτύπων και γονότυπους έδειξε ότι ο λαρυγγική κίνδυνο καρκίνου αυξήθηκε μαζί με την αύξηση του αριθμού των υψηλού κινδύνου αλληλίων και μειωμένη όταν περισσότερα προστατευτικά αλληλόμορφα ήταν παρόντα. Αυτές οι αναλύσεις όχι μόνο επιβεβαίωσαν την επίδραση του κινδύνου του κάθε αλληλόμορφο, όπως φαίνεται από τις αναλύσεις και μόνο αλληλόμορφο, αλλά και πρότεινε ένα πρόσθετο κοινή δράση των τριών αλληλόμορφα.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, κυρίως το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ , παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Pro-καρκινογόνα όπως ΡΑΗ, ΗΑΑ, αρωματικές αμίνες, Ν-νιτροζαμίνη, και νιτρωμένα πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες που προέρχονται από τον καπνό και η ακεταλδεΰδη παράγεται από το μεταβολισμό της αλκοόλης μπορεί να ενεργοποιηθεί και να μεταβολιστεί για να σχηματίσει καρκινογόνους από διάφορους κυτοχρώματος ένζυμα P450 [38], [39 ]. Αποτελέσματα Η μελέτη μας έδειξε ότι το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ, ειδικά βαρύ κάπνισμα και η υψηλή κατανάλωση αλκοόλ, συνδέονται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα (Πίνακας 5). Αναλύσεις για την από κοινού δράση των τριών SNPs συν το κάπνισμα /πόσιμο σχετικά με τον κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα αποκάλυψε ότι οι καπνιστές με δύο από τις προαναφερθείσες αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου (αλληλόμορφο μετάλλαξη ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και άγρια ​​αλληλόμορφο τύπου ΟΥΡ1Β1 * 3 4326C) ήταν σε σημαντικό βαθμό αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα (Πίνακας 5). Επιπλέον, ο κίνδυνος αυτός ήταν πολύ μεγαλύτερος από τον κίνδυνο που παρέχει είτε μόνος παράγοντας, γεγονός που υποδηλώνει ότι όταν συνδυάζεται με έκθεση του καπνού, τα δύο αλληλόμορφα είχαν μια συνεργική επίδραση για την αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του λάρυγγα. ΟΥΡ1Β1 είναι ένας επαγώγιμος μεταβολικό ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση των πολλαπλών προ-καρκινογόνα, και η μετάφραση ΟΥΡ1Β1 ρυθμίζεται από υποδοχέα αρυλο υδρογονανθράκων (AhR), AhR πυρηνική μεταθέτη (ARNT), και του μεταγραφικού παράγοντα Sp1 [32]. Έτσι, ο υψηλότερος κίνδυνος για καρκίνο του λάρυγγα βρεθεί σε καπνιστές ή πότες μεταφέρουν αλληλόμορφα ΟΥΡ1Β1 * 2 355T και ΟΥΡ1Β1 * 3 4326C θα μπορούσε να προκύψει από το γεγονός ότι η έκθεση σε καπνό ή αλκοόλ οδηγεί όχι μόνο σε υψηλά κυτταρικά επίπεδα της προ-καρκινογόνα που προέρχεται από τον καπνό και το μεταβολισμό της αλκοόλης, αλλά επίσης προκύπτει από την αυξημένη έκφραση και δραστικότητα του Ρ-450 μεταβολικά ένζυμα που ρυθμίζονται μέσω διαφόρων θετικών μηχανισμούς ανάδρασης. Χημικές ουσίες όπως αιθανόλη, αρωματικούς παράγοντες, και νιτροζαμίνη που προέρχονται από τον καπνό και το μεταβολισμό της αλκοόλης είναι επίσης υποστρώματα και επαγωγείς για CYP2E1 [40]? Ωστόσο, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός μελετών έχουν διεξαχθεί εξετάζοντας τα εγκάρσια αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών παραγόντων και το κάπνισμα ή το ποτό. Τα στοιχεία μας έδειξαν ότι οι κοινές επιπτώσεις της CYP2E1 * 5 G-1293 c και το κάπνισμα ή την κατανάλωση στο λάρυγγα κίνδυνο καρκίνου δεν διαφέρουν σημαντικά από τις επιπτώσεις των επιμέρους γενετικών ή περιβαλλοντικών παραγόντων (Πίνακας 5). Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας έδειξαν καμία συλλογική δράση μεταξύ CYP2E1 * 5 G-1293 c και το κάπνισμα /πόσιμο, το οποίο είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης αναφερθεί από Tang et al.