Αφηρημένο

φουκοσυλίωσης είναι ένα κρίσιμο τροποποίηση ολιγοσακχαριτών στον καρκίνο. Η γνωστή λειτουργία του φουκοσυλίωσης στον καρκίνο είναι να μεσολαβήσει μετάσταση μέσω σελεκτίνης διεργασίες εξαρτώμενη από τον υποκαταστάτη. Προηγουμένως, βρήκαμε πλήρη απώλεια της φουκοσυλίωσης στην κυτταρική σειρά καρκίνου του παχέος εντέρου HCT116 λόγω μιας μετάλλαξης στο ΟϋΡ-φουκόζη συνθετικό ένζυμο, GDP-μαννόζη-4,6-αφυδρατάσης (GMDs). Απώλεια φουκοσυλίωσης οδήγησε να διαφύγει των καρκινικών κυττάρων από τον όγκο ανοσολογική επιτήρηση που ακολουθείται από την εξέλιξη του όγκου και της μετάστασης, προτείνοντας μια νέα λειτουργία του φουκοσυλίωσης σε μονοπάτι της προόδου των όγκων. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήσαμε την συχνότητα της μετάλλαξης GMDs σε έναν αριθμό κλινικών δειγμάτων ορθοκολικού καρκίνου του ιστού: 81 δείγματα πρωτογενών ορθοκολικών καρκινικό ιστό και 39 δείγματα των μεταστατικών αλλοιώσεων συμπεριλαμβανομένων του ήπατος και των λεμφαδένων. Τέσσερις τύποι μετάλλαξη διαγραφής σε GMDs εντοπίστηκαν στην αρχική καρκινικούς ιστούς, καθώς και μεταστατικών βλαβών. Η συχνότητα της μετάλλαξης GMDs ήταν ελαφρώς υψηλότερη σε μεταστατικές βλάβες (12,8%, 5/39 δείγματα) από ό, τι στην αρχική καρκινικούς ιστούς (8,6%, 7/81 δείγματα). Αριθ μετάλλαξη του γονιδίου GMDs παρατηρήθηκε σε φυσιολογικούς ιστούς κόλου περιβάλλοντες ιστούς καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μετάλλαξη είναι σωματική και όχι εις την σπερματική γραμμή. Ανοσοϊστοχημική ανάλυση αποκάλυψε πλήρη απώλεια της φουκοσυλίωσης σε τρεις περιπτώσεις καρκίνου του ιστού. Και οι τρεις περιπτώσεις είχαν μετάλλαξη GMDs. Σε μία από τις τρεις περιπτώσεις απώλεια φουκοσυλίωσης παρατηρήθηκε μόνο μεταστατική αλλοίωση, αλλά όχι αρχικού ιστού καρκίνου του παχέος εντέρου του. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν εμπλοκή GMDs μετάλλαξης στην εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Nakayama Κ, Moriwaki Κ, Imai, Τ, Shinzaki S, Kamada Υ, Murata Κ, et al. (2013) Μετάλλαξη του ΑΕΠ-μαννόζη-4,6-δεϋδρατάσεως στον καρκίνο του παχέος εντέρου μετάσταση. PLoS ONE 8 (7): e70298. doi: 10.1371 /journal.pone.0070298

Επιμέλεια: Alfons Navarro, Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης, Ισπανία

Ελήφθη: 25 του Γενάρη του 2013? Αποδεκτές: 18, Ιούνη 2013? Δημοσιεύθηκε: 29 του Ιούλη του 2013

Copyright: © 2013 Nakayama et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

φουκοσυλίωσης είναι μία από τις πιο σημαντικές τροποποιήσεις ολιγοσακχαριτών στην καρκίνου και φλεγμονής [1]. Φουκοσυλίωσης ρυθμίζεται από διάφορες φουκοζυλοτρανσφεράσες, γουανοσίνη 5′-διφωσφορική (ΑΕΠ) -fucose συνθετικά ένζυμα και τους μεταφορείς ΑΕΠ-φουκόζη. Οι περισσότεροι GDP-φουκόζη συντίθεται με την de novo οδό στην οποία GDP-μαννόζη μετατρέπεται σε GDP-φουκόζη με GDP-μαννόζη-4,6-αφυδρατάσης (GMDs) και GDP-4-κετο-6-δεσοξυμαννόζη-3,5- επιμεράσης-4-αναγωγάσης (FX) [2] – [4]. Αρκετές αντισώματα που αναγνωρίζουν φουκοζυλιωμένη γλυκοπρωτεΐνες ή γλυκολιπίδια σε ορούς ασθενών με καρκίνο έχουν από μακρού χρησιμοποιηθεί σαν δείκτες όγκου [5]. Η άλφα-εμβρυοπρωτεΐνη (AFP) -L3 κλάσμα, το οποίο είναι φουκοζυλιωμένη AFP, έχει επίσης χρησιμοποιηθεί κλινικώς ως δείκτης όγκου για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα από το 1996 στην Ιαπωνία και από το 2005 στις Ηνωμένες Πολιτείες [6]. Γενικά, τα επίπεδα φουκοσυλίωσης αυξήθηκε κατά την καρκινογένεση από διάφορα είδη καρκίνου [7], [8]. Προηγουμένως, όμως, βρήκαμε ότι πλήρης απώλεια της φουκοσυλίωσης λόγω μετάλλαξη διαγραφής του GMDs γονιδίου επέτρεψε καρκίνου του κόλον κύτταρα να ξεφύγουν από φυσικές μεσολάβηση κυττάρων επιτήρηση όγκου δολοφόνος μέσω διαμόρφωσης του νέκρωσης όγκου συνδέτη που επάγει απόπτωση παράγοντα που σχετίζονται με (TRAIL) σηματοδότησης [9 ], υποδηλώνοντας ότι μια νέα μεταστατικής οδού εξαρτάται από την απώλεια του φουκοσυλίωσης. GMDs μετάλλαξη έχει παρατηρηθεί σε κόλου (HCT116, LS174T, ΝΟΙ-Η716) και το γαστρικό (SCH) καρκινικών κυτταρικών σειρών, καθώς και σε ανθρώπινο κόλον και καρκίνο των ωοθηκών ιστούς [9]. Είναι ενδιαφέρον, GMDs μετάλλαξη δεν βρέθηκε σε κανένα γειτονικό φυσιολογικούς ιστούς, γεγονός που υποδηλώνει ότι GMDs μετάλλαξη ήταν σωματική. Εάν η απώλεια του φουκοσυλίωσης είναι κρίσιμη για μετάσταση όγκου κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου του παχέος, η συχνότητα της μετάλλαξης GMDs πιθανότατα θα αυξηθεί σε μεταστατικές αλλοιώσεις. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η συχνότητα της μετάλλαξης GMDs στο μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο ιστούς όπως το ήπαρ και λεμφαδένες.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Το πρωτόκολλο και ενημέρωσε συγκατάθεσης εγκρίθηκαν από θεσμική συμβούλια αναθεώρηση του Πανεπιστημίου της Οσάκα Graduate School of Medicine. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς, και η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη δήλωση του Ελσίνκι.

Τα δείγματα ιστών

Τριάντα μία δείγματα του μεταστατικού καρκίνου του ήπατος, 2 δείγματα του μεταστατικού άλλων καρκίνων (γαστρικός καρκίνος, καρκίνος του θυρεοειδούς) και 81 δείγματα από τα αρχικά του παχέος εντέρου καρκινικούς ιστούς που προέρχονται από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πρωτογενή εκτομή στο Τμήμα Χειρουργικής Osaka Ιατρικό Κέντρο για τον καρκίνο και καρδιαγγειακών νόσων από 1995 και 2005 αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C μέχρι να χρησιμοποιηθούν. Έξι δείγματα από μεταστατικούς λεμφαδένες από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πρωτογενή εκτομή στο Τμήμα Χειρουργικής στο Suita Δημοτικό Νοσοκομείο 2010-2012 χρησιμοποιήθηκαν επίσης σε αυτή τη μελέτη. Τα κλινικά παράμετροι των ασθενών σε αυτή τη μελέτη συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Μερικά από τα καρκινικούς ιστούς εγκλείστηκαν σε παραφίνη και χρησιμοποιήθηκε για ανοσοϊστοχημική ανάλυση. Αυτές οι μελέτες εγκρίθηκαν από την θεσμική επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Οσάκα.

Η

Προβολή των GMDs Mutation με αντίστροφη μεταγραφή-αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (RT-PCR) Ανάλυση

Το συνολικό RNA ήταν εξάγεται από κατεψυγμένους ιστούς σύμφωνα με ένα πρότυπο πρωτόκολλο χρησιμοποιώντας ΤΚΙζοΙ (Invitrogen, Carlsbad, CA). Το εκχυλισθέν RNA μεταγράφηκε αντίστροφα χρησιμοποιώντας Super Script ™ III ανάστροφης μεταγραφάσης και τον εκκινητή ολίγο dT (Invitrogen). Χρησιμοποιώντας συντεθεί cDNA, πραγματοποιήθηκε PCR με ΚΩΔ-Plus-DNA πολυμεράσης (ΤΟΥΟΒΟ, Osaka, Japan). Οι εκκινητές PCR για GMDs ήταν ως εξής: F, 5′-GCAAGCTTAAAATGGCACACGCACCGGCAC-3 ‘και R, 5′-GCGGATCCTCAGGCATTGGGGTTTGTC-3’. αφυδρογονάση γλυκεραλδεΰδες-3-φωσφορικής (GAPDH) χρησιμοποιήθηκε ως ένας εσωτερικός έλεγχος, και οι ακόλουθοι εκκινητές PCR χρησιμοποιήθηκαν για την ενίσχυση GAPDH: F, 5′-AACGGGAAGCTTGTCATCAAT-3 ‘και R, 5′-GCCAGTGAGCTTCCCGTTCA-3’. Η ανάλυση της αλληλουχίας πραγματοποιήθηκε με ένα ΑΒΙ PRISM 3100 γενετικό αναλυτή (Applied Biosystems, Foster City, CA).

ανοσοϊστοχημικές μελέτες

Καρκίνος και φυσιολογικούς ιστούς κόλου σταθεροποιήθηκαν με 10% φορμαλίνη /φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα αλατούχο διάλυμα (PBS) και αποθηκεύτηκαν ως δείγματα ενσωματωμένες σε παραφίνη. Οι τομές ιστών 4 μm-απο-κερωμένο, και ενδογενής δράση υπεροξειδάσης αποκλείσθηκε δι ‘επεξεργασίας με υπεροξείδιο του υδρογόνου 0,3% εντός μεθανόλης επί 10 λεπτά. Μετά από πλύσιμο δύο φορές με PBS, τα δείγματα επωάστηκαν με Tris ρυθμιστικό αλατούχο διάλυμα και Tween 20 που περιέχει 5% αλβουμίνη βόειου ορού όλη τη νύκτα στους 4 ° C. Τα δείγματα επωάστηκαν με βιοτινυλιωμένη

Aleuria aurantia

λεκτίνη (AAL? 2,0 μg /ml) ή αντι-GMDs αντίσωμα κουνελιού (0,3 μg /ml) για 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου. Τα δείγματα πλύθηκαν τρεις φορές με PBS και στη συνέχεια επωάστηκαν με το κιτ ABC (Vector Labs, Burlingame, CA) για χρώση AAL ή με Dako Cytomation Envision + System-HRP επισημανθέν πολυμερές αντι-κουνελιού αντίσωμα (Dako, Glostrup, Denmark) για χρώση GMDs στο θερμοκρασία δωματίου για 30 λεπτά. Μετά τα δείγματα πλύθηκαν τρεις φορές με PBS, θετική χρώση έγινε ορατή χρησιμοποιώντας διαμινοβενζιδίνη (Dako).

Αποτελέσματα

GMDs Μετάλλαξη σε καρκίνο του παχέος εντέρου

Για να εξεταστεί η συχνότητα της μετάλλαξης GMDs στην αρχική και μεταστατικούς καρκίνους του ορθοκόλου, ολικό RNA εκχυλίστηκε από 81 δείγματα ανθρώπινου αρχικού παχέος καρκινικούς ιστούς, 39 δείγματα του μεταστατικού καρκινικούς ιστούς, και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών κόλον και υποβλήθηκε σε ανάλυση RT-PCR. Τέσσερις κοντύτερα προϊόντα PCR βρέθηκαν σε αρκετά πρωτότυπο και μεταστατικού καρκινικούς ιστούς (Εικ. 1). Λεπτομερής ανάλυση αλληλουχίας αποκάλυψε διαφορετικούς τύπους διαγραφή του GMDs εξώνια: εξώνια 2-4, 5-7, 2-7, και 3-7. Δύο από αυτές τις μεταλλάξεις, η διαγραφή των εξωνίων 5-7 και εξώνια 2-4, ήταν ταυτόσημες με εκείνες στις γραμμές HCT116 και SCH κυττάρων, αντίστοιχα. Διαγραφές του εξώνια 2-7 και 3-7 του γονιδίου GMDs αντιπροσωπεύουν νέα μεταλλάξεις που εντοπίζονται στην παρούσα μελέτη. Οι μεταλλάξεις GMDs στις μεταστατικές αλλοιώσεις ήταν σύμφωνα με εκείνα από τις αρχικές παχέος καρκινικούς ιστούς. Είναι ενδιαφέρον ότι η ομοζυγώτη μετάλλαξης GMDs χωρίς κανονικό τύπο του GMDs μεταγραφής βρέθηκε σε μία μεταστατικό ιστό καρκίνου του ήπατος (περίπτωση 1 στο Σχ. 1). Η συχνότητα των GMDs μετάλλαξης σε μεταστατικές αλλοιώσεις ήταν 12,8% (5/39 δείγματα): 12,9% (4/31 δείγματα) στο ήπαρ, το 16,7% (1/6 δείγματα) σε λεμφαδένα, και 0% (0/2 δείγματα) σε άλλα όργανα (Πίνακας 2). Μια ελαφρώς χαμηλότερη συχνότητα 8,6% (7/81 δείγματα) μετάλλαξης GMDs παρατηρήθηκε στις αρχικές καρκινικούς ιστούς σε σύγκριση με μεταστατικές αλλοιώσεις τους, ακόμη και αν η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (

ρ

& lt? 0,10, με χ

2 τεστ). Δεν GMDs μετάλλαξη παρατηρήθηκε σε 24 δείγματα των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών κόλου.

GMDs μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν σε επτά περιπτώσεις της αρχικής ορθοκολικού καρκινικούς ιστούς και πέντε περιπτώσεις των μεταστατικών βλαβών. Τα βέλη δείχνουν συγκροτήματα που εκπροσωπούν μετάλλαξη GMDs: διαγραφή εξώνια 2-4 (Α, 876 bp), 5-7 (Β, 693 bp), 2-7 (C, 450 bp) και 3-7 (Α, 495 bp) . Αιχμές βελών υποδεικνύουν GMDs άγριου τύπου (*) και μη-ειδικής (**) μπάντες. L-6 δείχνει μία από τις περιπτώσεις με μεταστατικούς λεμφαδένες. Ν, παρακείμενο φυσιολογικό ιστό? Τ, όγκου? LN, λεμφαδένων.

Η

Η ανοσοϊστοχημεία

Για να εξετάσει το επίπεδο κυτταρικής φουκοσυλίωσης σε αυτούς τους ιστούς του καρκίνου, 33 περιπτώσεις του αρχικού παχέος καρκινικούς ιστούς και τέσσερις περιπτώσεις του μεταστατικού λεμφαδένες τους ήταν χρωματίστηκαν με αντι-GMDs αντισώματος και φουκοζυλιωμένη γλυκάνη πρόσδεσης λεκτίνη, AAL. αναλύσεις RT-PCR έδειξε ετερόζυγη GMDs μετάλλαξη σε πέντε από τις 33 περιπτώσεις. Είκοσι οκτώ παχέος καρκινικούς ιστούς χωρίς μετάλλαξη GMDs έδειξε θετική χρώση για τόσο GMDs και AAL. Αντιπροσωπευτικές εικόνες φαίνεται στο Σχ. 2Α (υπόθεση-N). Αντίθετα, δύο από τις πέντε περιπτώσεις της αρχικής καρκίνου με μετάλλαξη GMDs έδειξε αρνητική χρώση τόσο για GMDs και AAL (περίπτωση 4 και 6 στο Σχ. 2Α). Είναι ενδιαφέρον ότι, μια από τις πέντε περιπτώσεις με μετάλλαξη GMDs έδειξε αρνητική χρώση για αμφότερες GMDs και AAL στο μεταστατικό λεμφαδένα παρά θετική χρώση σε ιστό του καρκίνου του παχέος εντέρου πρωτότυπο (υπόθεση Ε-6 στο Σχ. 2Β και C).

Τριάντα τρεις περιπτώσεις του αρχικού παχέος καρκινικούς ιστούς και τέσσερις περιπτώσεις μεταστατικούς λεμφαδένες τους χρωματίστηκαν με αντι-GMDs αντίσωμα και AAL. (Α) Περιπτώσεις 4 και 6, τα οποία απεικονίζουν τον αρχικό καρκίνο του παχέος εντέρου με μετάλλαξη GMDs, αλλά δεν είναι υπόθεση N, το οποίο δεν είχε μετάλλαξη GMDs, έδειξε αρνητική χρώση για τις δύο GMDs και AAL. (B, C) Στην περίπτωση που L-6, η οποία έκανε μετάλλαξη λιμάνι GMDs, το μεταστατικό λεμφαδένα δεν χρωματίστηκε για GMDs (Β) και AAL (C), παρά τη θετική χρώση για δύο GMDs και AAL στο αρχικό δείγμα καρκίνου του παχέος εντέρου ιστού. Υπόθεση L-4 χωρίς μετάλλαξη GMDs έδειξε θετική χρώση για GMDs και AAL σε αμφότερα τα αρχικά και μεταστατικό λεγεώνες. Bar δείχνει 100 μm. LN, λεμφαδένων.

Η

Συζήτηση

Σε προηγούμενη μελέτη μας, η μετάλλαξη GMDs ταυτίστηκε με αλληλούχιση gDNA σε δύο από τις 100 περιπτώσεις ανθρώπινης παχέος καρκινικό ιστό και με RT-PCR ανάλυση σε πέντε από τις 10 περιπτώσεις των μικροδιατομή ανθρώπινο ιστό καρκίνου των ωοθηκών. Στην παρούσα μελέτη, δείξαμε περαιτέρω τη μετάλλαξη GMDs σε αρκετούς ανθρώπινους πρωτότυπο και μεταστατικό ορθοκολικό καρκινικούς ιστούς. Η συχνότητα της μετάλλαξης GMDs ήταν ελαφρώς υψηλότερη σε μεταστατικές αλλοιώσεις (12,8%) από ό, τι στις αρχικές καρκινικούς ιστούς (8,6%). Είναι ενδιαφέρον ότι, σε μία περίπτωση (L-6), η απώλεια του φουκοσυλίωσης παρατηρήθηκε στον μεταστατικό λεμφαδένα αλλά όχι στον αρχικό ιστό του καρκίνου του (Σχ. 2Β και C). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι GMDs μετάλλαξη εμπλέκονται στην εξέλιξη του ορθοκολικού καρκίνου. Ο αριθμός των περιπτώσεων με μετάλλαξη GMDs δεν ήταν αρκετή για να εξεταστεί η στατιστική συσχέτιση μεταξύ GMDs μετάλλαξης και της δραστηριότητας της νόσου με βεβαιότητα. Θα απαιτηθεί περαιτέρω ανάλυση με περισσότερο τον αριθμό των δειγμάτων για τον προσδιορισμό της αντιστοιχίας μεταξύ της GMDs μετάλλαξη και εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Τέσσερα από τα εννέα ασθενείς με μετάλλαξη GMDs (περίπτωση 1-8 και θήκη L-6) υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση εντός 3 ετών μετά τη διάγνωση. Έτσι, μια μελέτη παρακολούθησης είναι επίσης υποχρεωμένος να διερευνήσει την επανάληψη της μετάστασης.

Παρά το γεγονός ότι οι περισσότερες από τις μεταλλάξεις GMDs που παρατηρήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν ετερόζυγο, ομόζυγη μετάλλαξη διαγραφής παρατηρήθηκε σε έναν ιστό μεταστατικό καρκίνο του ήπατος (περίπτωση 1, Εικ. 1). Από καρκινικούς ιστούς αποτελούνται από μία ποικιλία κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων όχι μόνο των καρκινικών κυττάρων, αλλά και διάμεσα κύτταρα, είναι δύσκολο να αποδειχθεί εάν τα καρκινικά κύτταρα λιμάνι ένα ετερόζυγο ή ομόζυγο τύπος μετάλλαξης με ανάλυση RT-PCR χρησιμοποιώντας ολικό καρκινικούς ιστούς. Έτσι, η πιθανότητα ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν μια ομόζυγη διαγραφή GMDs μετάλλαξη σε ιστούς στους οποίους παρατηρήθηκε η ετερόζυγη μετάλλαξη εξάλειψης παραμένει. Στην πραγματικότητα, η έκφραση του GMDs και φουκοζυλιωμένη γλυκάνες μόλις ανιχνεύθηκε με ανοσοϊστοχημική ανάλυση χρησιμοποιώντας αντι-GMDs αντίσωμα και AAL σε τρεις από πέντε περιπτώσεις με ετερόζυγη μετάλλαξη GMDs, υποδεικνύοντας ότι τα καρκινικά κύτταρα σε αυτούς τους ιστούς μπορεί στην πραγματικότητα να έχουν ομόζυγο GMDs μετάλλαξη.

οι

τα επίπεδα έκφρασης του γονιδίου GMDs σε καρκινικούς ιστούς που επηρεάζονται από όχι μόνο μετάλλαξη γονιδίων, αλλά και από μεταγραφική ρύθμιση. Αν και μερικά από τα γονίδια γλυκοζυλίωσης που συνδέονται με αναφέρθηκαν να ρυθμίζονται επιγενετικώς [10], [11], η έκφραση της GMDs δεν αλλοιώνεται από τη θεραπεία με παράγοντες που διαμορφώνουν επιγενετικό δομή του DNA μέσω μεθυλίωσης του DNA ή ακετυλίωση ιστονών, γεγονός που υποδηλώνει ότι επιγενετικές επιδράσεις δεν διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης GMDs [12] (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Περαιτέρω μελέτες που εξετάζουν ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης του γονιδίου GMDs δικαιολογημένη.

Μεταξύ πολλών γονιδίων φουκοσυλίωσης που σχετίζονται με μετάλλαξη του FUT1 φουκοζυλοτρανσφεράσες, 2, και 3, τα οποία καταλύουν α1-2 ή 1-3 /4 φουκοσυλίωσης, έχει αναφερθεί σε ασθενείς με σπάνιες ομάδες αίματος [13], [14]. Επιπλέον, ΟϋΡ-φουκόζη μεταφορέας έχει επίσης αναφερθεί ότι είναι υπεύθυνη για την προσκόλληση των λευκοκυττάρων ανεπάρκειας τύπου II το οποίο είναι ένα σπάνιο υπολειπόμενο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη και την διανοητική καθυστέρηση και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια [15] – [17]. Αριθ μετάλλαξη των γονιδίων που σχετίζονται με φουκοσυλίωσης έχει αναφερθεί σε ανθρώπινους ιστούς καρκίνου πριν. GMDs είναι το πρώτο γονίδιο φουκοσυλίωσης σχετίζονται που βρέθηκε να μεταλλαχθεί σε καρκινικούς ιστούς. Επόμενης γενιάς ανάλυση της αλληλουχίας του DNA μπορεί να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για να προσδιορίσετε το λόγο GMDs μετάλλαξη συμβαίνει σε πολλά είδη καρκίνων.

Το υψηλό επίπεδο φουκοσυλίωσης σε καρκινικά κύτταρα αποδείχθηκε να αυξήσει τη μετάσταση μέσω προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης των σιαλυλο Lewis Α και Χ, σελεκτίνης συνδετήρες, επί της επιφανείας κυττάρου [10]. Αντίθετα, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η απώλεια του φουκοσυλίωσης αυξήθηκε επίσης μετάσταση ακόμη και εν απουσία συνδετήρων σελεκτίνης. μετάσταση καρκίνου προχωρά μέσα πολλά βήματα: ξεφύγουν από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, εισβολή, αγγειογένεση, ενδαγγείωση, παλιννόστησης για μεταστατικό ιστούς, εξαγγείωση, και αποικισμός [18]. Φουκοσυλίωσης θα μπορούσε να έχει διαφορετικό ρόλο σε κάθε βήμα. Φουκοσυλίωσης σε καρκινικά κύτταρα πρέπει να ρυθμιστεί σφιχτά και dysregulaiton της θα προκαλέσει περαιτέρω εξέλιξη του καρκίνου και μετάσταση. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη έδειξε ότι GMDs μετάλλαξη θα πρέπει να συμμετέχουν στην εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Επόμενης γενιάς ανάλυση της αλληλουχίας του DNA μπορεί να μας δώσει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με GMDs μετάλλαξη σε καρκίνο του παχέος εντέρου.

Ευχαριστίες

Αυτή η μελέτη διεξήχθη ως ερευνητικό πρόγραμμα του Έργου για την Ανάπτυξη Καινοτόμων Έρευνας για τον Καρκίνο Θεραπευτικής (Ρ-Direct), Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας της Ιαπωνίας και χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Νέα Ενέργεια και Βιομηχανικής Τεχνολογίας Αναπτυξιακός Οργανισμός (NEDO) ως μέρος του αναπτυσσόμενου Έργο Technology για την εφαρμογή Sugar Λειτουργίες αλυσίδας στην Ιαπωνία . Η εργασία αυτή υποστηρίζεται επίσης εν μέρει από την Παγκόσμια ΣτΕ Πρόγραμμα του Πανεπιστημίου της Οσάκα χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας της Ιαπωνίας.