Αφηρημένο

Πρόσφατα έργα έχουν αναδείξει ένα διπλό ρόλο για τον παράγοντα Transforming Growth (-): αναστέλλει τον καρκίνο σε υγιή κύτταρα και ενισχύει την εξέλιξη του όγκου κατά τη διάρκεια προχωρημένο στάδιο ογκογένεσης, αντίστοιχα? Ως εκ τούτου, αυτό έχει ονομαστεί το «Jekyll και Hyde» του καρκίνου ή, εναλλακτικά, ένα «εξαιρετικό υπηρέτης αλλά κακός αφέντης». Παραμένει ασαφές πώς το μόριο αυτό θα μπορούσε να έχει τις δύο αντίθετες συμπεριφορές. Σε αυτήν την εργασία, προτείνουμε ένα – πολλαπλής κλίμακας μαθηματικό μοντέλο σε μοριακό, κυτταρικό και ιστών κλίμακες. Οι πολυ συμπεριφορές βαθμωτό του – περιγράφονται από τρία συζευγμένα μοντέλα που κατασκευάστηκαν μαζί που μπορεί Κατά προσέγγιση να σχετίζεται με διακριτές μικροσκοπική, μεσοσκοπικό, και μακροσκοπικές κλίμακες, αντίστοιχα. Εμείς πρώτο μοντέλο της δυναμικής του – στο επίπεδο του ενός κυττάρου, λαμβάνοντας υπόψη την ενδοκυτταρική και εξωκυτταρική ισορροπία και την αυτοκρινή και παρακρινή συμπεριφορά του -. Στη συνέχεια, χρησιμοποιούμε τις μέσες εκτιμήσεις της – από το πρώτο μοντέλο να κατανοήσουμε τη δυναμική της σε ένα μοντέλο του ιστού αγωγό του μαστού. Αν και το κυτταρικό μοντέλο και το μοντέλο ιστός περιγράψει τα φαινόμενα σε διαφορετικές κλίμακες χρόνου, αθροιστική δυναμική τους εξηγούν τις αλλαγές στο ρόλο της – στην εξέλιξη από υγιείς να προ-όγκων σε καρκίνο. Εκτιμούμε διάφορες παραμέτρους χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης. Παρά το γεγονός ότι το μοντέλο μας δεν περιγράφει ρητά γεωμετρία των ιστών, παρέχει ποσοτικές συμπέρασμα σχετικά με το στάδιο και την εξέλιξη του καρκίνου του μαστού εισβολή ιστού που θα μπορούσε να συγκριθεί με επιδημιολογικά δεδομένα στη βιβλιογραφία. Τέλος στο τελευταίο μοντέλο, διερευνήσαμε την εισβολή των καρκινικών κυττάρων του μαστού στις κόγχες των οστών και την επακόλουθη απορρύθμιση των διεργασιών οστικής ανακατασκευής. Το μοντέλο των οστών παρέχει μια αποτελεσματική περιγραφή της δυναμικής των οστών σε υγιή και τα πρώτα στάδια του καρκίνου συνθήκες και προσφέρει μια εξελικτική οικολογική προοπτική της δυναμικής του ανταγωνισμού μεταξύ καρκίνου και υγιή κύτταρα

Παράθεση:. Ascolani G, Lio P ( 2014) Μοντελοποίηση

TGF-β

σε πρώιμα στάδια της Dynamics καρκινικού ιστού. PLoS ONE 9 (2): e88533. doi: 10.1371 /journal.pone.0088533

Επιμέλεια: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18 Οκτωβρίου 2013? Αποδεκτές: 6 Ιανουαρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 20 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Ascolani, Lio. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Λάβαμε χρηματοδότηση από την ΕΕ FP7-Health-F5-2012 στο πλαίσιο επιχορήγησης όχι. 305280 (MIMOmics). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Μια πλήρης συστηματική κατανόηση της διαδικασίας του καρκίνου θα επωφεληθούν από τη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης των κυττάρων των ιστών. Μπορούμε να παρατηρήσουμε τι συμβαίνει σε περισσότερο ή λιγότερο όλες τις κλίμακες, από την ασθένεια σε ολόκληρο τον οργανισμό κάτω στο μοριακό επίπεδο του καρκίνου, και έχουμε καλό ποσό των πειραματικών δεδομένων σε όλα τα επίπεδα της βιολογικής οργάνωσης. Ωστόσο, βάζοντας τα πράγματα από κοινού, προκειμένου να αποκτήσει πραγματική κατανόηση είναι πολύ πιο δύσκολη και πολύ λιγότερο ανεπτυγμένες. Ένας τρόπος για τη δημιουργία μοντέλων πολλαπλών κλίμακα είναι με τη χρήση πρωτεϊνών που είναι: 1) μεταλλακτική οδηγούς, που σημαίνει ότι η μετάλλαξη ενός από τα σχετικά γονίδια προκαλεί την αλλαγή του φαινοτύπου, 2) ικανό να αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες οι οποίες έχουν ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών αποτελεσμάτων? ως εκ τούτου, με τη συμμετοχή πολλών κυτταρικών φαινομένων. Εδώ, θα αρχίσουμε με την εξέταση που μοντελοποίηση ιστού είναι ο συνδετικός κρίκος μεταξύ της βασικής έρευνας και της κλινικής πρακτικής, και στοχεύουμε στην χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση μοντελοποίησης για να γεφυρωθεί το κύτταρο σε κλίμακα ιστού (καρκίνος) δυναμική υγεία και την ασθένεια. Ένας βασικός παράγοντας αυτής της διαδικασίας πολλαπλών κλίμακα είναι – οικογένειας κυτοκινών που ελέγχουν πολλές κυτταρικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένων πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της απόπτωσης και τη μετανάστευση. – Παράγεται πάντα ως ένα ανενεργό κυτοκίνη που δεν μπορεί να συνδεθεί με τον υποδοχέα και τη λειτουργία της, εκτός εάν η λανθάνουσα συγκρότημα κάπως ενεργοποιηθεί. Ο κανονισμός αυτός προβλέπει ένα πολύπλοκο έλεγχο της – λειτουργίας, εξασφαλίζοντας έτσι ότι οι ισχυρές επιδράσεις της παραγωγής σε κατάλληλες θέσεις και τους χρόνους. – Αλληλεπιδρά με κυτταροσκελετού, επιθηλιακά καντερίνη (E-CAD) και ιντεγκρίνες που παράγουν ένα πολυ mechanobiological επιπτώσεις κλίμακας στον ιστό [1]. Ο καρκίνος είναι μια πολλαπλών κλίμακα, πολυπαραγοντική και διαδικασία πολλαπλών σταδίων, [2], [3]. Τα καρκινικά κύτταρα υφίστανται έναν καταρράκτη μεταλλάξεων, ορισμένοι από αυτούς αλλάζει το φαινότυπο, για να ληφθεί η ικανότητα να μεταστάσεις, και είναι συνεχώς εκτεθειμένοι σε σήματα που προκαλούν απόπτωση. Απόκτηση αντιαποπτωτικών ιδιότητες από τα καρκινικά κύτταρα είναι σημαντική για μετάσταση, και πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι – προάγει την επιβίωση ορισμένων τύπων καρκινικών κυττάρων [4], [5]. – Και οι δύο αναστέλλει και διευκολύνει την εξέλιξη του όγκου κατά την πρώιμη και την όψιμη φάση της ογκογονικότητας, αντίστοιχα. Ωστόσο, εξακολουθεί να παραμένει καλυμμένη πώς – παίζει και τις δύο αντικρουόμενες ρόλους [6] – [8]. Θεραπείες με βάση – φαίνεται πολλά υποσχόμενη [9]. Ογκογένεση είναι από πολλές απόψεις μια διαδικασία απορυθμισμένης κυτταρικής εξέλιξης που οδηγεί κακοήθη κύτταρα να αποκτήσουν αρκετές φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της δυνατότητας της αυξανόμενης αυτόνομα, αγνοώντας κυτταροστατικά σήματα, αγνοώντας αποπτωτικών σημάτων, την τόνωση της αγγειογένεσης, εισβολής, μεταστατική και να γίνει αθάνατος. Στην επόμενη ενότητα, θα παρουσιάσουμε το ρόλο του -. Στον καρκίνο του μαστού

Το πορογενές Lobular Μονάδα και τον Καρκίνο του Μαστού

Το τερματικό πορογενές λοβιακό μονάδα είναι η βασική λειτουργική και ιστοπαθολογικών μονάδα του μαστού, και έχει αναγνωριστεί ως η περιοχή προέλευσης του πιο συχνή κακοήθεια του μαστού. Το πορογενές καρκίνωμα αντιστοιχεί σε ένα συγκεκριμένο στάδιο της ανάπτυξης του καρκίνου του μαστικού παρεγχύματος, Εικόνα (1). Πρόσφατα έργα έδειξαν ότι – εκφράζεται άφθονα από εξαιρετικά μεταστατικά κύτταρα καρκίνου του μαστού και προωθεί την επιβίωσή τους. Ειδικότερα, – αυτοκρινή σηματοδότηση, σε ορισμένους καρκίνους του μαστού, προάγει την επιβίωση των κυττάρων μέσω αναστολής της αποπτωτικής σηματοδότησης [10]. Σημαντικές καθοριστικούς παράγοντες της «ταυτότητα ιστός» είναι οι καντερίνες και οι ιντεγκρίνες οι οποίες είναι μόρια προσκόλλησης που ρυθμίζουν κυττάρου-κυττάρου και κυττάρου-μήτρας. Τα κύτταρα που περιέχουν ένα συγκεκριμένο υπότυπο καντερίνης τείνουν να ομαδοποιούνται μαζί με τον αποκλεισμό των άλλων τύπων, τόσο σε κυτταρική καλλιέργεια και κατά την ανάπτυξη. In vitro και in vivo μελέτες έχουν δείξει την ύπαρξη στιχομυθία μεταξύ ιντεγκρίνες και καντερίνες στην κυτταρική προσκόλληση και την κινητικότητα.

Ο μαστικός αγωγός σχηματίζεται από επιθηλιακά κύτταρα. Οι κανονικές πόρου κύτταρα () ταξινομημένοι κανονικά σε ένα ενιαίο 2-διαστάσεων στρώμα. παρατυπίες ιστού εμφανίζονται στην παρουσία καλοήθους πόρου κύτταρα, αλλά τα κύτταρα εξακολουθούν να βρίσκονται σε μια επιφάνεια. Όταν επιθηλιακά κύτταρα αναπτύξει ένα επιθετικό φαινότυπο (), αρχίζουν να διαστρωμάτωση

Η

Οι ιντεγκρίνες διαδραματίζουν καίριο ρόλο στην ενεργοποίηση της λανθάνουσας συγκρότημα. -. Η σύνδεση των ιντεγκρινών στην λανθάνον σύμπλοκο επάγει μία διαμορφωτική αλλαγή που παράγει δραστικό – που προσδένεται στον υποδοχέα της. Στοιχεία καταδεικνύουν τώρα σε ένα κρίσιμο ρόλο για τη συστολή των κυττάρων στην ενεργοποίηση του – μέσω λίγα είδη ιντεγκρίνες. Μια άθικτη κυτταροσκελετού της ακτίνης απαιτείται για – ενεργοποίηση από αυτές τις ιντεγκρίνες? ενεργοποίηση μειώνεται σημαντικά με επεξεργασία των κυττάρων με τον αναστολέα κυτοχαλασίνη πολυμερισμού της ακτίνης. Επιπλέον, η θεραπεία των κυττάρων με αναστολείς της συστολής των κυττάρων, μειώνει σε μεγάλο βαθμό διαμεσολαβούμενη από ιντεγκρίνη – ενεργοποίηση, ενώ παράγοντες που διεγείρουν τη συστολή των κυττάρων, όπως η θρομβίνη, της αγγειοτασίνης-II και ενδοθηλίνη-1 ενισχύσει – ενεργοποίηση από ιντεγκρίνες [1]

Στον καρκίνο του μαστού, η έκφραση της Ε-CAD είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα ενός καλά διαφοροποιημένο επιθήλιο που λειτουργεί για να διατηρήσει διασταυρώσεις μεταξύ κυττάρων, αναστέλλοντας έτσι παρεκκλίνοντα τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση. Η απώλεια της λειτουργίας E-CAD μέσω γενετική απενεργοποίηση με – ή μέσω επιγενετική αποσιώπηση είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των συστημικά διηθητικά καρκινώματα. Down-ρυθμιζόμενη έκφραση Ε-CAD απαιτείται για την έκφυση των καρκινικών κυττάρων του μαστού. κύτταρα καρκίνου του μαστού εμφανίζουν ένα τυπικό πρότυπο διάδοσης κατά 1) προς τα κάτω ρύθμισης της έκφρασης Ε-CAD ή δραστηριότητα? 2) διαχωρισμό διασταυρώσεις μεταξύ κυττάρων? 3) την εισβολή των γύρω ιστών? και 4) intravasating το αγγειακό σύστημα ή το λεμφικό σύστημα [11]. Πρόσφατα έργα δείχνουν ότι κάτω-ρυθμιζόμενη έκφραση E-CAD που προκαλείται από – ήταν αρκετή για να αποτρέψει επιθηλιακά κυτταρική διαφοροποίηση και αντ ‘αυτού, παράγονται πυκνά και πιο σφαιρική πολιτισμών που υποβλήθηκαν σε μεταστατικό απόφυση [12] [13]

Εδώ,. εμείς μοντέλο των μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών που αποτελούν τη βάση της – ικανότητας στην καταστολή της ανάπτυξης του όγκου σε φυσιολογικά κύτταρα, και αντιστρόφως, για τη διευκόλυνση της εξέλιξης του καρκίνου και να αυξήσει τον αριθμό των κακοήθων κυττάρων. Το μοντέλο μας πολλαπλής κλίμακας επικεντρώνεται στην – απαίτηση ενεργοποίησης, αυτοκρινείς ιδιότητες του -, ο ρόλος της στην προώθηση της συστολής των κυττάρων και να ενεργοποιείται από τη συστολή των κυττάρων [6]. Πρώτα το μοντέλο της μόνο κύτταρο και, στη συνέχεια, ο πληθυσμός των κυττάρων με τη διερεύνηση της αυτοκρινή και παρακρινή του – σε ένα γενικό επιθηλιακό ιστό. Έχουμε διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του – και των υποδοχέων της σε σχέση με το στάδιο του καρκίνου. Υπό αυτό το πρίσμα, θα διαμορφώσει την πρόωρη εισβολή λίγα κακοήθη κύτταρα σε υγιή ιστό και τον διαφορετικό ρόλο του αυτοκρινείς και παρακρινείς – έκκριση. Η αυτοκρινείς και παρακρινείς συμπεριφορά διερευνώνται στο φως της αρχής εξελικτική οικολογία των κακοήθων και του υγιούς ανταγωνισμού κυττάρων. Είναι γνωστό ότι ο ιστός των οστών είναι η προτιμώμενη θέση του αποικισμού του καρκίνου του μαστού? παρουσιάζουμε ένα μοντέλο του ρόλου του -. στα οστά εισβολή και μεταβολή της δυναμικής αναδιαμόρφωσης ιστού των οστών

Εν ολίγοις, εδώ, έχουμε εισαγάγει ένα σύνολο κλίμακας συγκεκριμένων μαθηματικών μοντέλων που καθιστούν τις κλίμακα συμπεριφορές των πολλαπλών – επιτρέποντάς μας για να περιγράψει την ανάπτυξη πρώιμο καρκίνο του μαστού και την αρχική κατάσταση της διαδικασίας metastasisation χρησιμοποιώντας ένα επίπεδο περιγραφής εξοικειωμένοι με τους βιολόγους, προκειμένου να ενθαρρύνει τον πειραματισμό και την υπόθεση δοκιμή.

Αποτελέσματα

η ανάπτυξη και εξάπλωση του καρκίνου, αν και προκαλείται από μεταλλάξεις του οδηγού που παράγουν διακυμάνσεις στην έκφραση γονιδίων και δυσλειτουργίες σηματοδότησης, περιλαμβάνει κυτταροσκελετού εμβιομηχανική αλλαγές που διαμορφώνουν τη δυναμική των κυττάρων στο επίπεδο των ιστών. Η ανάπτυξη ενός ιστού μαθηματικού μοντέλου απαιτεί εξέταση του – αυτοκρινή και παρακρινή συμπεριφορά των κυττάρων. Ως εκ τούτου, εστιάσαμε στη διασύνδεση μεταξύ ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών διαμερίσματα. Λόγω των διαφορετικών χρονικών δυναμική των αντιδράσεων στο ενδοκυτταρικό επίπεδο οδών και η δυναμική των κυττάρων στα επίπεδα των ιστών, προτιμούμε να χτίσει διαφορετικά μοντέλα, σε συνδυασμό με το χρόνο οι μέσοι όροι των ταχύτερα δυναμική. Μετά το μοντέλο που αναπτύχθηκε από Laise et al. [14], έχουμε επικεντρωθεί στην autocriny και paracriny συμπεριφορές του -. Στη συνέχεια, έχουμε θεωρήσει ένα μοντέλο ιστού για να περιγράψει τις επιπτώσεις της – επί των κυτταρικών πληθυσμών που χαρακτηρίζονται από διαφορετικές μεταλλάξεις του οδηγού. Τέλος, θεωρούμε ότι το μοντέλο θέση των οστών που μας επιτρέπει να περιγράψει τις επιπτώσεις των καρκινικών κυττάρων στον κύκλο αναδιαμόρφωσης BMU (Basic Πολυκύτταροι Unit). Κάθε ένα από αυτά τα μοντέλα περιγράφει διάφορες πτυχές της – σε μια συγκεκριμένη κλίμακα και είναι χαλαρά συνδεδεμένες με χρήση κατά μέσο όρο ποσότητες – με τέτοιο τρόπο ώστε να μιμείται τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαφόρων κλιμάκων? Αυτό μας επιτρέπει να εξετάσουμε κάθε μοντέλο ως ένα «υπο-μοντέλο», το οποίο αποτελεί μέρος μιας πιο ολοκληρωμένο μοντέλο πολλαπλής κλίμακας. Από εδώ και στο εξής, όταν αναφερόμαστε στο μοντέλο πολλαπλής κλίμακας, θα χρησιμοποιούν το ενιαίο όρο πρότυπο, και εμείς θα καθορίσετε διαφορετικά όταν αναφέρονται σε ένα από το συγκεκριμένο μοντέλο κλίμακας. Περιγράφοντας τη δυναμική ανάπτυξη των όγκων απαιτεί τη γνώση των πολλών βαθμών ελευθερίας, οι οποίες συχνά δεν είναι πειραματικά διαθέσιμα, και ένα σύνθετο μοντέλο είναι σε θέση να αναλύσει σωστά όλα τα δεδομένα, να ανακτήσετε τις σχετικές πληροφορίες από την παρούσα κατάσταση και να προσομοιώσει τη μελλοντική του εξέλιξη. Εδώ, προτείνουμε ένα μοντέλο για να εξηγήσει τα πρώτα στάδια των όγκων και την εξέλιξή του στον οστίτη ιστό βασίζεται στην παραγωγή και την ανίχνευση της -. Τόσο στην παρακρινείς και αυτοκρινείς διαδικασίες

η ενδοκυτταρική της – Συλλιπάσματα

Σε αυτό το έργο, θα ακολουθήσει το μοντέλο της Laise et al. και [15], [16] ότι, για λόγους πληρότητας, θα ξανά προτείνουν και να προσαρμοστούν στη δομή και τους στόχους των πολλαπλών διαστάσεων μοντέλο που αγκαλιάζουν τόσο το διασυνδέσεις κυττάρων /ιστών ενδοκυτταρική /κυττάρων και. Θεωρούσαν ένα απλό βιοχημικό μοντέλο που περιγράφουν ρητά τα βασικά χαρακτηριστικά της οδού Smad. Οι τρεις πρώτες εξισώσεις του μοντέλου, βλ σύστημα εξισώσεων (1), αντιπροσωπεύει την αλληλεπίδραση μεταξύ – () και ο υποδοχέας ανενεργό μεμβράνη (). Μετά από μια επιτυχημένη συνάντηση, ο υποδοχέας μετατρέπεται σε δραστική μορφή του εδώ συμβολίζεται. Στην πραγματικότητα, διαφορετικά ισόμορφα του – και του υποδοχέα του υπάρχουν. Στο [14], οι συγγραφείς απλοποιήσει τη ρύθμιση μοντέλο θεωρώντας μόνο έναν τύπο υποδοχέα, η οποία μπορεί να λειτουργήσει σε ενεργή της (συνδεδεμένο με -) ή ανενεργές διαμόρφωση. Το ενεργοποιημένο υποδοχέα είναι σε θέση να φωσφορυλιώνει τις πρωτεΐνες -Smad () στο κυτταρόπλασμα, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ενός νέου είδους, η φωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη Smad, εδώ επισημασμένο. Μόλις φωσφορυλιωμένη, οι πρωτεΐνες Smad το κεφάλι προς τον πυρήνα. Η μετακίνηση των Smad πρωτεϊνών στον πυρήνα () είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της μεταγραφικής δραστηριότητας. Αυτή είναι μια περίπλοκη διαδικασία, ενδεχομένως σε σειρά κανονιστικών κύκλους. Σημειώστε ότι η κυτταροπλασματική τροποποιούνται σε πυρηνικό με επιτόκιο που καθορίζεται από την παράμετρο ελέγχου. Η παρουσία φωσφορυλιωμένου Smad στον πυρήνα με τη σειρά της συνδέεται με μια αύξηση της έκφρασης του γονιδίου [17]. Ο πυρήνας είναι επίσης εμπλουτίζεται με φωσφορικά () με στόχο φωσφορυλιωμένη Smad [16]. Η αποφωσφορυλίωση των πυρηνικών Smad πρωτεΐνες οδηγεί σε μη-φωσφορυλιωμένη πυρηνική Smad στοιχεία. Το μοντέλο αποτελείται από οκτώ μεταβλητές, αντίστοιχα,,,,,, και. Οι σχετικές συγκεντρώσεις υπακούουν στην ακόλουθη σειρά συνήθων διαφορικών εξισώσεων: (1)

όπου ο συμβολισμός αντιπροσωπεύει την μερική παράγωγος σε σχέση με την εξαρτημένη μεταβλητή που δείχνει τη μεταβολή στο χρόνο της ακόλουθης ποσότητας στα δεξιά. Στην τελευταία εξίσωση του συστήματος (1), μετρά την ποσότητα mRNA και ως τέτοιο προϋποθέτει αυθαίρετες μονάδες. Όλες οι άλλες συγκεντρώσεις εκφράζονται σε αντί nmol. Παρατηρήστε ότι η συγκέντρωση παρέμεινε αμετάβλητος σε όλο το μήκος της δυναμικής εξέλιξης. Ασυμπτωτικά, το σύστημα αναγνωρίζει μια οικογένεια σταθερή σταθερά σημεία. Από τα πειραματικά αποτελέσματα του [16], τελικά ο – ποσό καθώς και οι υποδοχείς που ενεργοποιούνται ανέρχονται πάει στο μηδέν, και κατά συνέπεια, υπάρχει μόνο ένα σταθερό σημείο που ικανοποιούσαν τις συνθήκες αυτές. Αναλόγως, σύμφωνα με την προδιαγραφή μοντέλο, έχουμε. Οι ποσότητες και συγκλίνουν αντί να στατικές λύσεις, η λειτουργία της αρχικής κατάστασης και των κινητικών παραμέτρων που εμπλέκονται. Η – οδός ειδικότερα μειώνεται σε ένα περιορισμένο σύνολο ουσιαστικών χημικές αντιδράσεις που πιθανώς εμπλέκονται στην μετάδοση του σήματος από την κυτταρική επιφάνεια, όπως προκαλείται από -, στον πυρήνα του κυττάρου. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε από τους συγγραφείς στο [14] είναι ιδίως με σκοπό την επιθεώρηση των δυναμική out-of-ισορροπίας του συστήματος, όπως οδηγείται από την έξωθεν επιβεβλημένες -. Το μοντέλο που προτείνει Laise et al. για το επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης προβλέπει τη συγκέντρωση του mRNA που σχετίζεται με το γονίδιο, περιγράφει σωστά τα αποτελέσματα των in-vitro πειράματα που έχουν συσταθεί από [16] και αναπαράγει το δικαίωμα ατάραχος σταθερή κατάσταση χαρακτηρίζεται από συγκεκριμένες συγκεντρώσεις των κυτταροπλασματικών Smad πρωτεϊνών και αδέσμευτο υποδοχείς, τα οποία έχουν αξιολογηθεί προσεκτικά από Schmierer και οι συνεργάτες

Για να αντιμετωπιστεί το πρόβλημα της κατασκευής ενός μοντέλου το οποίο λαμβάνει υπόψη τις επιπτώσεις της -. μονοπατιού σηματοδότησης και ρύθμιση του όγκου σε διαφορετικές κλίμακες, έχουμε υιοθετήσει αυτήν την ενδοκυτταρική μοντέλο ως αφετηρίας σημείο. Στην προσέγγιση πολλαπλών κλίμακα μας, έχουμε εισαγάγει δύο κύρια εκ νέου προσαρμογή της προηγούμενης ενδοκυτταρική μοντέλο. Πρώτον, έχουμε κάνει μια μείωση μοντέλο προκειμένου για την Smad και των συγκεντρώσεων επιβάλλοντας σταθερή στο χρόνο, η οποία μας επιτρέπει να απλουστεύσει τις ενδοκυτταρικές διεργασίες αγνοώντας την επίδραση των αντιδράσεων καταρράκτη σηματοδότησης Smad, βλέπε εξισώσεις (1) στη διακεκομμένη κουτί γραμμή, προκειμένου να επικεντρωθεί στην – μονοπάτι, βλέπε εξισώσεις (1) στη συνεχή παράθυρο γραμμής. Η αιτιολόγηση για την εν λόγω προσέγγιση, όπως εξηγείται στο [14], οφείλεται στη μεγάλη ποσότητα σε σύγκριση με και στην επανένταξη των οποίων μας επιτρέπει να εξετάσουμε τη μεταβολή της Smad στο κυτταρόπλασμα αμελητέα. Δεύτερον, για μια περιγραφή των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα όχι μόνο σε διαφορετικές χωρικές κλίμακες, αλλά επίσης και σε διαφορετικές χρονικές κλίμακες, θα πρέπει να εισαγάγει όρους πηγή (και βυθίζονται όροι όταν είναι απαραίτητο) για την σύνθεση των δύο – και των υποδοχέων του, προκειμένου να κινηθεί το σταθερό σημείο κατά τέτοιο τρόπο, οι υπόλοιπες ποσότητες, στο ενδοκυτταρικό κλίμακα, είναι όλα διαφορετικά από το μηδέν. Αυτό είναι πολύ πιο λογικό για μεγάλες και συνεχώς εν εξελίξει διαδικασίες? ενώ οι θετικές ποσότητες, όπως και οι συγκεντρώσεις, προσεγγίζουν το μηδέν σημαίνει οι διαδικασίες θα περιέλθει σε στασιμότητα ανεπανόρθωτα επηρεάζουν το σύστημα σε όλες τις κλίμακες.

Το μοντέλο Cellular

Το κυτταρικό μοντέλο είναι το πρώτο από τα τρία μοντέλα όπου θα συζητηθεί η /διεπαφή ενδοκυτταρική κυττάρων και λαμβάνει υπόψη τις δυναμικές επιδράσεις του – σε ένα μικρό κομμάτι των κυττάρων. Με το μοντέλο αυτό, μπορούμε να αντιμετωπίσει το πρόβλημα της παραγωγής και της εσωτερίκευσης – μαζί με την πρόσδεση του αυτοκρινή ή παρακρινή – με τους υποδοχείς στις μεμβράνες χωρίς να ληφθεί υπόψη τη λεπτομερή χωρική διάταξη των κυττάρων. Ακόμη και αν η αυτοκρινής και παρακρινής σηματοδότηση είναι εντελώς διακριτές μορφές ανταλλαγής χημικών ουσιών, είναι αδύνατο να γίνει διάκριση μεταξύ των δύο όταν συμβαίνουν ταυτόχρονα. Είναι αλήθεια ότι ένα κύτταρο μπορεί να αισθανθεί την τοπική χωρική ανομοιογένεια των χημικών ουσιών και την ετερογένεια και τις θέσεις των άλλων κυττάρων που είναι σε επαφή με το? ως εκ τούτου, το κύτταρο μπορεί να αυτορυθμιστεί να εκκρίνουν τα χημικές ενώσεις κατά μήκος προτιμωμένων κατευθύνσεις με τέτοιο τρόπο οι χημικές ουσίες θα ακολουθήσουν πιθανότατα ένα αυτοκρινή οδό ή παρακρινή ένα. Παρ ‘όλα αυτά, αυτές οι κυτταρικές συμπεριφορές και αυτό το επίπεδο λεπτομέρειας είναι άγνωστη και δεν είναι διαθέσιμο για την -. Σηματοδότησης

Από την άλλη πλευρά, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι, αν όλα τα κύτταρα έχουν παρόμοιες συμπεριφορές σε σχέση με την – έκκριση /απορρόφηση, και είναι ομοιογενώς κατανεμημένα, τότε η μέση παρακρινής σηματοδότηση προς και από άλλα κύτταρα ακυρώνει το ένα το άλλο. Στην περίπτωση που προτείνεται εδώ, το παρακρινής σηματοδότησης προς τα μέσα και προς τα κύτταρα γείτονα δεν ακυρώνει επειδή τα κύτταρα με διαφορετικούς φαινοτύπους δεν συμπεριφέρονται με τον ίδιο τρόπο. Για να ξεπεραστούν τέτοιες δυσκολίες, προτείνουμε να υποδιαιρεθεί το χώρο όπου τα κύτταρα τοποθετούνται με την υιοθέτηση ενός «κύτταρο-centric» άποψη. Επομένως, για κάθε κελί, θεωρούμε μια σφαιρικά όγκο που περιέχει και επικεντρώνεται στο ίδιο το κύτταρο. Η επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης χωρίζει αυτόν τον όγκο μεταξύ της ενδοκυτταρικής μέρος και το εξωτερικό μέρος. Η τελευταία διαιρείται στην εξωκυτταρική περιοχή, η οποία είναι το πιο κοντινό γειτονιά ακριβώς γύρω από την επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, όπου η – που παράγεται από το κύτταρο απελευθερώνεται και μπορεί να δεσμεύεται με τους υποδοχείς του συγκεκριμένου κυττάρου στο κέντρο του όγκου, και το διαχυτική περιοχή που αντιπροσωπεύει το πλέον απομακρυσμένο τμήμα του σφαιρικού όγκου από το κύτταρο, όπου η – δεν μπορεί να φτάσει τους υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια οποιουδήποτε κυττάρου. Μεταξύ δύο πλησιέστερο κύτταρα, τα μακρύτερα τμήματα των αντίστοιχων διάχυσης περιοχές είναι τα άυλα σύνορα όπου οι δύο «κύτταρο-centric» χωρικές υποδιαιρέσεις ενώσουν τις δυνάμεις τους. Επιπλέον, επεκτείνουμε τον προηγούμενο ορισμό από την εξέταση της διάχυσης περιοχή του κάθε κυττάρου ως ο τόπος όπου όλα περιβάλλουν «κύτταρο-centric» χώροι ενώνονται? Ως εκ τούτου, η διαχυτική περιοχή είναι η κοινή περιοχή μεταξύ ενός κυττάρου και όλα τα κύτταρα πλησιέστερου γείτονα. Η – Μπαίνοντας στο διάχυτη περιοχή χάνει τη δυνατότητα να συνδεθεί με τα κύτταρα και επίσης χάνει κάθε εξάρτηση στο κελί από το οποίο έχει παραχθεί. Με άλλα λόγια, η – παράγεται από τα κύτταρα, το οποίο δεν δεσμεύει autocrinely, ρέει πριν στη διάχυτη περιοχή και στη συνέχεια ρέει πίσω προς όλα τα κύτταρα στη γειτονιά αδιακρίτως, έτσι ώστε να μπορεί να δεσμεύει κατά παρακρινή τρόπο

το τμήμα του όγκου που καταλαμβάνεται από την ένωση όλων των εξωτερικών μερών εξαρτάται από τον όγκο των κυττάρων και τις αποστάσεις μεταξύ των μεμβρανών τους. Αυτό διακυτταρικό χώρος είναι γεμάτος με την εξωκυτταρική μήτρα (ECM), ένα ινώδες πλέγμα το οποίο δίνει τις ιδιαίτερες συμπεριφορές του πορώδους μέσου. Η ECM είναι υπεύθυνη για τη μειωμένη ικανότητα διάχυσης του δραστικού -. Κατά συνέπεια, ο – σε διαχυτικό περιοχή δεν μπορεί εύκολα να διαχυθεί προς τα κύτταρα, και η – στην εγγύτητα των κυττάρων είναι πιο εύκολα μεταφέρεται προς τους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων. Η παρατείνονται ώρα της διάχυσης είναι επίσης υπεύθυνη για τη διασπορά του -. Τα εμπόδια στα πορώδη μέσα εισαγάγει μη γραμμικότητα της εξίσωσης διάχυσης. Υπερβολική μη-πορώδες μπορεί να απαγορεύσει την διάχυση των μορίων μέσω των μέσων μαζικής ενημέρωσης, ή θα υποχρεώνει τα μόρια να ακολουθήσουν πολύ στραβά μονοπάτια. Για να αποφευχθεί η υπερβολική επιπλοκές της διάχυσης του – λόγω της πολύπλοκης γεωμετρίας που παράγεται από την διάθεση του ινώδους πλέγματος, μπορούμε να λάβουμε υπόψη τις κατά μέσο όρο διαμορφωτικά χαρακτηριστικά του ECM στην διαχυτική περιοχή χρησιμοποιώντας μία αποτελεσματική συντελεστή διάχυσης που μπορεί να μετρηθεί πειραματικά . Επιπλέον, η διαμερισματική περιγραφή της ECM ως περιοχή με μειωμένη ικανότητα διάχυσης αναπαράγει επίσης τη λειτουργία της αποθήκευσης αυξάνεται παράγοντες

Με τον πρώτο νόμο του Fick [18], τη ροή των μορίων του -. Διασχίζοντας μια ενιαία ορθογώνια επιφάνεια είναι δίνεται από όπου η αποτελεσματική συντελεστής διάχυσης περιλαμβάνει το πορώδες του ECM, και η πυκνότητα του – εκφράζεται ως η ποσότητα μορίων επί του όγκου διάχυσης περιοχή. Διακριτοποίησης τον πρώτο νόμο του Fick και πολλαπλασιάζοντας τις δύο πλευρές της εξίσωσης με την ορθογώνια επιφάνεια που διασχίζει ο – κατά τη διάρκεια της διάχυσης μεταξύ της εξωκυτταρικής περιοχής και την διάχυτη περιοχή, παίρνουμε όπου είναι η απόσταση μεταξύ δύο προσκολλημένα κύτταρα των οποίων οι γειτονικές μεμβράνες γεφυρώνονται με Ε- παληάνθρωπος. Η ποσότητα των μορίων διαφεύγουν από το ορθογώνια επιφάνεια ανά μονάδα χρόνου μπορεί επίσης να εκφραστεί από την άποψη του ποσοστού παρακρινούς και, ως εκ τούτου, το -. Παρακρινή ποσοστό είναι ίσο με

Θέλουμε να σημειώσουμε ότι η εισαγωγή της διάχυτης περιοχή καθιστά δυνατή την μιμηθεί την paracriny μεταξύ των κυττάρων, αλλά την ίδια στιγμή, να αγνοήσει εντελώς τη σχετική διάταξη μεταξύ των κυττάρων. Μια τέτοια προσέγγιση δεν είναι απολύτως κατάλληλη για να περιγράψει την ανταλλαγή – μεταξύ δύο συγκεκριμένων κυττάρων. Ωστόσο, είναι δικαιολογημένη, όταν περιγράφει ένα μέσο όρο αποτελεσματική ανταλλαγή – μεταξύ των διαφόρων ομάδων /τύπους κυττάρων

Μετά το -. Συνδέεται με τους υποδοχείς, μια σειρά από αντιδράσεις που περιλαμβάνουν τις πρωτεΐνες Smad ακολουθούν εσωτερίκευση τους. Για λόγους απλότητας, κάνουμε μία μείωση μοντέλο εντολή στην ενδοκυτταρική μοντέλο που προτείνεται στο [14] από την εξέταση των μη-φωσφορυλιωμένων Smad πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα σταθερά στο χρόνο, βλέπε την τελευταία εξίσωση στην συνεχή κουτί γραμμή και την πρώτη εξίσωση στην διακεκομμένη γραμμή κουτί του συστήματος των εξισώσεων (1)

Λόγω της σημασίας της -. για τις διάφορες πτυχές του κυτταρικού κύκλου ζωής, η υποβάθμιση του – στο ενδοκυτταρικό διαμέρισμα δεν μπορεί να αγνοηθεί ειδικά σε υγιή κύτταρα, όπου το πάνω -accumulation της – μπορεί να παράγει μια μεγάλη απορρύθμιση. Ως εκ τούτου, θεωρούμε ότι τα υγιή κύτταρα ουβικιτίνη μέρος του -, ενώ μεταλλαγμένα κύτταρα δεν εκτελούν τέτοια δραστηριότητα. Το σύνολο των μερικών διαφορικών εξισώσεων για τον κυτταρικό μοντέλο είναι: (2)

(3)

(4)

(5)

Το σύστημα των εξισώσεων (2-5) ορίζει την εξέλιξη στο χρόνο των – που παράγεται (), τον υποδοχέα του στην κυτταρική μεμβράνη (), η εσωτερικεύεται – () και ο – ο πίνακας στην διάχυτη περιοχή (), βλέπε (1). Ενώ η – στην διαχυτική περιοχή αντιπροσωπεύει το συνολικό ποσό του – ότι όλα τα κύτταρα στο πλησιέστερο γειτονία paracrinely ανταλλαγή, οι άλλες μεταβλητές που προορίζονται ως μέσοι όροι σε όλο τον υπο-πληθυσμούς κυττάρων με το ίδιο φαινότυπο. Ως εκ τούτου, οι ποσότητες, και εξαρτάται από το φαινότυπο που εκφράζεται από το δείκτη (και). Η περιοχή που μας ενδιαφέρει εντός του ιστού όπου ο όγκος αρχίζει να αναπτύσσεται επίσης κατανεμήθηκε σε υπο-πληθυσμούς κυττάρων,, που προσδιορίζονται από το δείκτη φαινότυπο που πηγαίνει από 0 έως μια μέγιστη τιμή. Ο δείκτης φαινότυπος συνδέεται με το κύτταρο επιθετικότητα και ευαισθησία προς το – έτσι ώστε να αντιστοιχεί στα υγιή κύτταρα και καθώς αυξάνεται, τα περισσότερα κύτταρα είναι επιθετικοί και χρειάζονται περισσότερο -. Προκειμένου να ανταποκριθούν στο σήμα της

Η

στην εξίσωση (2), τα δύο πρώτα όροι περιγράφουν τη σύνθεση – που εκκρίνεται στον εξωτερικό περιοχή όπου ενεργοποιείται και η σύνδεση μεταξύ του – και του υποδοχέα της. Ο τρίτος όρος λαμβάνει υπόψη τις μέσες τιμές του – που μεταφέρονται από το ένα κύτταρο με φαινότυπο προς την διάχυτη περιοχή και η μέση – ανά κύτταρο λαμβάνονται από το διαχυτικό περιοχή. Ομοίως, η εξίσωση (3), περιγράφει τη σύνθεση – υποδοχέων που μετατοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη και προσδένεται με το – υπάρχει στην εξωκυτταρική περιοχή. Η – προσδένεται στον υποδοχέα του επί της μεμβράνης κυτταρόπλασμα, και εσωτερικοποιείται. Μέσα στο κύτταρο, το – αλληλεπιδρά με το Smad [14] στο ρυθμό, και να αποφευχθεί η υπερβολική αφθονία αυτής της πρωτεΐνης, ουβικιτινίωση συμβαίνει με ρυθμό, βλέπε εξίσωση (4). Ο χειριστής στην εξίσωση (4) είναι ένα δέλτα του Kronecker η οποία λαμβάνει την τιμή 1 όταν τα ευρετήρια και μηδέν όταν οι δύο δείκτες είναι διαφορετικά. Η διακύμανση του συνόλου – στην διάχυτη περιοχή οφείλεται στην εισερχόμενη – το οποίο κάθε κύτταρο ανταλλαγές paracrinely και Βγαίνοντας ροή μοιράζεται ανάμεσα σε όλα τα πλησιέστερο κυττάρων γείτονα, πρώτη και δεύτερη θητεία στην εξίσωση (5) αντίστοιχα

. Έχουμε χρησιμοποιήσει ο – και – υποδοχέων δεδομένα γονιδιακής έκφρασης στα κυτταρικά μοντέλο εξισώσεις (2-5) για την αξιολόγηση των αντίστοιχων συντίθενται ποσότητες και τη συγκέντρωση του δραστικού – στο ενδοκυτταρικό διαμέρισμα για κάθε υπο-πληθυσμού με δείκτη φαινότυπο της σειράς. Στο Σχήμα (2), μπορούμε δείχνουν τα αποτελέσματα για τις διαφορετικές – ισομορφών. Λόγω των disregulations του – παραγωγή σε κύτταρα με μεταλλάξεις οδηγού, μπορούμε να παρατηρήσουμε ότι οι τιμές των συγκεντρώσεων των – κυμαίνονται μεταξύ υγιών, προ-καρκινική και όγκων κυτταρικών φαινοτύπων, και δεν υπάρχει σαφής τάση η οποία ακολουθεί τη σοβαρότητα του όγκου. Από την άλλη πλευρά, ορισμένες ειδικές περιπτώσεις χαρακτηρίζονται από μια μονοτονική σχέση μεταξύ φαινοτύπου των πληθυσμών και τη συγκέντρωση των – ποσότητες, βλέπε το για τις ισομορφές TGFB1I1 /TGFBR3, δύο και για τις ισομορφές TGFB1 /TGFBR2, η για τις ισομορφές TGFBI /TGFBR2 και η για τις ισομορφές TGFB3 /TGFBR3. Αυτά τα συγκεκριμένα ισομορφές είναι χρήσιμα για την ταυτοποίηση του φαινοτύπου των κυττάρων όγκου. Για παράδειγμα, η έκφραση των υποδοχέων TGFB1I1, οι οποίες έχουν αντıογκογονıκό αποτέλεσμα, μειώνεται με την αύξηση της κυτταρικής επιθετικότητας.

Οι τιμές αυτές λαμβάνονται από την αριθμητική επίλυση των κυτταρικών εξισώσεων μοντέλου (2-5) στο χρόνο ημέρες. Οι διάφοροι τύποι – ARE και υποδοχείς που εκφράζονται πάνω από κάθε κουτί. Οι βαθμοί του όγκου ταξινομούνται σε αύξουσα σειρά της σοβαρότητας και της επιθετικότητας

Η

Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η δυναμική του -. οδού ενός υπο-πληθυσμού με ένα συγκεκριμένο φαινότυπο που περιγράφεται από τις εξισώσεις του συστήματος (2 -5) εξαρτάται από τη δυναμική της – των άλλων κυτταρικών υπο-πληθυσμών με δύο διαφορετικούς τρόπους. Η πρώτη είναι η παρακρινική ανταλλαγή – με ποσοστό μεταξύ των υπο-πληθυσμών εκφράζεται στην εξίσωση (2) και την εξίσωση (5). Ο δεύτερος τρόπος που οι εξισώσεις (2-5) που συνδέεται μεταξύ των διαφορετικών φαινοτύπων ένα με το άλλο δίνεται από το μέσο αριθμό των κυττάρων πλησιέστερου γείτονα. Το πρώτο περιγράφει ένα φαινόμενο κυτταρικό επίπεδο, ενώ η δεύτερη είναι ένα φαινόμενο κλίμακας ιστού. Ως εκ τούτου, εάν ο αριθμός των κυττάρων των διαφόρων υπο-πληθυσμών δεν είναι σταθερή, αλλά αλλάζει δυναμικά, τότε είναι απαραίτητο να παρέχει στην κυτταρική μοντέλο με ένα σύνολο εξισώσεων για την κυτταρική εξέλιξη του ιστού (βλέπε επόμενο τμήμα για το μοντέλο ιστού ).

το μοντέλο ιστού

οι μεταλλάξεις είναι υπεύθυνες για τις αλλαγές στη συμπεριφορά των κυττάρων που, από μια υγιή κατάσταση στην οποία είναι σε θέση να ορθά ανίχνευσης και ανταποκρίνεται στον περιβάλλοντα σηματοδότησης, εισάγετε στο ένα μεταλλαγμένη κατάσταση, όπου τα κύτταρα δεν μπορούν να αυτο-ρύθμιση σε απόκριση προς την ομοιοστατική σήματα. Οι μεταλλάξεις που προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες, ή λόγω της εμφάνισης των casual μεταβολές στη μεταγραφή του DNA »s, ενώ πολλαπλασιάζονται, μπορεί εύκολα να συσσωρευτεί κατά τη διάρκεια ζωής των κυττάρων ή σε πολλαπλές απογόνων. Ως εκ τούτου, η αύξηση του αριθμού πληθυσμού και την επιβίωση των μεταλλαγμένων κυττάρων μπορεί να παρεμποδίσει την ακεραιότητα των ιστών και λειτουργική δράση του πολύ πριν τα κύτταρα αποκτούν ένα ιδιαίτερα κακοήθη φαινότυπο. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το – σηματοδότηση έχει κεντρικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης σε κυτταρικό κλίμακα και τη λειτουργική ακεραιότητα στην κλίμακα ιστών. Πράγματι, η – ρυθμίζει προς τα κάτω τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, είναι υπεύθυνη για τη συνοχή των κυττάρων σε υψηλή συγκέντρωση, επάγει κυτταρική απόπτωση [7]. Παρ ‘όλα αυτά, τα αντι-ογκογόνο μηχανισμών που προβλέπονται από την -, και την αποτελεσματικότητά τους, εξαρτώνται από την ικανότητα των κυττάρων να αισθάνονται σωστά το σήμα της. μεταλλάξεις του DNA (ειδικότερα, οι μεταλλάξεις οδηγού [19]), από τη μία πλευρά, μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στο φαινότυπο των κυττάρων που αποσταθεροποιούν τις σωστές λειτουργίες του κυττάρου. Η αποδυνάμωση του ενός κυττάρου και απώλεια της σταθερότητας του είναι υπεύθυνη για την αύξηση της ενεργού -. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις μπορεί να παράγει μια αντίσταση του κυττάρου απάντηση στην – σηματοδότηση. Κύτταρα με αυτές τις μεταλλάξεις οδηγός μπορεί επίσης να αποκτήσουν την ικανότητα να παράγει υψηλότερη συγκέντρωση – που απαιτείται για να επιτευχθεί μια διαφορετική ομοιοστατική επίπεδο, χωρίς να υφίσταται στην απόπτωση. Τελικά, ένα κύτταρο μπορεί πάντα να υποβληθεί σε μετάλλαξη με αποτέλεσμα την αποτυχία του αντι-ογκογονικότητα του – και σε μια αντιστροφή του ρόλου της, δηλαδή την μετατροπή της – από τον Dr Jekyll να λαμβάνει χώρα κ Hyde [8]. Στην τελευταία περίπτωση, ο – αποτυγχάνει στην προς τα κάτω ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και επαγωγή κυτταρικής απόπτωσης? ενώ η υπερβολική παραγωγή -. καθίσταται επικίνδυνη για τα περιβάλλοντα κύτταρα τα οποία δεν έχουν ακόμη αποκτήσει επαρκή αντίσταση στην αυξανόμενη παράγοντα

Όπως είπε προηγουμένως, κύτταρο μεταλλάξεις είναι τυχαίες, και κάθε μετάλλαξη μπορεί να προκαλέσει αποπτωτικό κύτταρο ανθεκτικότητα σε ορισμένα σήματα , ή μπορεί να εισάγει την κυτταρική αστάθεια και να θέσει το κύτταρο σε θάνατο. below:(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

The