Αφηρημένο

Ιστορικό

Η ανώμαλη μεθυλίωση των νησίδων CpG που αποκτήθηκαν σε καρκινικά κύτταρα σε περιοχές υποστηρικτής παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Συσσωρευμένες στοιχεία δείχνουν

P

16INK4a

υπερμεθυλίωσης γονιδίου υποκινητή εμπλέκεται σε μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), που δείχνει ότι μπορεί να είναι ένας πιθανός βιολογικός δείκτης για την ασθένεια αυτή. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αξιολογηθεί η συχνότητα των

P

16INK4a

γονίδιο υποκινητή της μεθυλίωσης μεταξύ ιστών καρκίνου και αυτόλογη ελέγχους συνοψίζοντας δημοσιευμένες μελέτες.

Μέθοδοι

Με αναζήτηση Medline, EMBSE και CNKI βάσεις δεδομένων, οι ανοικτές δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με

P

16INK4a

μεθυλίωση του γονιδίου υποκινητή και NSCLC ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μια συστηματική στρατηγική αναζήτησης. Τα συγκεντρωτικά πιθανότητες

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού σε πνευμονικό ιστό καρκίνο σε σχέση με αυτόλογα έλεγχοι υπολογίστηκαν με τη μέθοδο μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

Τριάντα τέσσερις μελέτες, μεταξύ των οποίων 2 652 ασθενείς με ΜΜΚΠ με 5 175 δείγματα που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Γενικά, η συχνότητα του

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού κυμαινόταν από 17% έως 80% (διάμεσος 44%) στον ιστό καρκίνου του πνεύμονα και 0 έως 80% (διάμεσος 15%) στα αυτόλογα ελέγχους, η οποία υποδεικνύεται η συχνότητα μεθυλίωσης σε καρκινικό ιστό ήταν πολύ υψηλότερη από ότι σε αυτόλογα δείγματα. Μπορούμε επίσης να βρούμε μια ισχυρή και σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιστού του όγκου και αυτόλογων ελέγχους των

P

16INK4A

συχνότητα μεθυλίωσης υποστηρικτής σε όλες τις μελέτες (συντελεστής συσχέτισης 0,71, 95% CI: 0,51-0,83,

P

& lt? 0,0001). Και η συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων του

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού σε καρκινικό ιστό ήταν 3,45 (95% CI: 2,63 – 4,54). Σε σύγκριση με τους ελέγχους σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίας επίδρασης

Συμπέρασμα

Συχνότητα

P

16INK4a

μεθυλίωση προαγωγού σε καρκινικό ιστό ήταν πολύ υψηλότερη από ότι σε αυτόλογη ελέγχων, αναφέροντας μεθυλίωση υποστηρικτής παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του NSCLC. Ισχυρή και σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιστού του όγκου και αυτόλογων δείγματα

P

16INK4A

μεθυλίωση υποστηρικτής έδειξε μια πολλά υποσχόμενη βιοδείκτη για NSCLC

Παράθεση:. Gu J, Wen Υ, Zhu S, Hua F , Zhao Η, Xu H, et al. (2013) Σύνδεσης μεταξύ

P

16INK4a

Ανάδοχος μεθυλίωση και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (4): e60107. doi: 10.1371 /journal.pone.0060107

Επιμέλεια: Surinder Κ Batra, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 26 του Νοέμβρη του 2012? Αποδεκτές: 21 Φεβρουαρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 5η του Απριλίου 2013

Copyright: © 2013 Gu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας το 13% (1,6 εκατομμύρια ) του συνόλου των περιπτώσεων και το 18% (1,4 εκατομμύρια) από τους θανάτους, ήταν η πιο συχνά διαγιγνώσκεται ο καρκίνος, καθώς και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο το 2008 [1]. Επωφελούνται από τον έλεγχο του καπνού, του πνεύμονα ποσοστό θανάτου από καρκίνο μειώνεται στις δυτικές ανεπτυγμένες χώρες. Ωστόσο, αυξάνεται στις αναπτυσσόμενες χώρες όπως η Κίνα, όπου ο επιπολασμός του καπνίσματος εξακολουθεί να αυξάνεται [1]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας το 80% των πρωτογενών καρκινωμάτων του πνεύμονα, ήταν ο πιο κοινός τύπος με ένα ποσοστό επιβίωσης 5 ετών κυμαίνονται από 2 έως 47% για τα διαφορετικά κλινικά στάδια και ιστοπαθολογία [2]. Περίπου είκοσι τοις εκατό των ασθενών με NSCLC είναι κατάλληλα για χειρουργική επέμβαση κατά το χρόνο της διάγνωσης, και το άλλο 80%, λαμβάνουν συμβατικά chemoradiation, μπορούν να επιβιώσουν μόνο ένα μικρό χρονικό διάστημα [3]. Ως εκ τούτου, η έγκαιρη διάγνωση είναι απαραίτητη για την παρατεταμένη επιβίωση αυτής της νόσου.

ογκοκατασταλτικά μεθυλίωση του γονιδίου υποκινητή θεωρείται ως ένα σημαντικό μηχανισμό για την απενεργοποίηση του, η οποία εμφανίζεται στο πρώιμο στάδιο της ογκογένεσης για πολλούς τύπους καρκίνου [2], [4]. Έτσι, η ανίχνευση του παρεκκλίνουσα μεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων θα μπορούσε να είναι μία πιθανή μέθοδος για την πρώιμη διάγνωση διαφόρων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των NSCLC. Η παρεκκλίνουσα κατάσταση μεθυλίωσης των πρωτογενών όγκων μπορεί να ανιχνευθεί με μεθυλίωση ειδική PCR (MSP), το οποίο θα μπορούσε να ανιχνεύσει μία μεθυλιωμένα αλληλόμορφο με την παρουσία 10

3-10

4 μη μεθυλιωμένων αλληλίων [5]. Και πολλές μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι η ειδική για τον καρκίνο μεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων μπορούν να βρεθούν σε αυτόλογη κλινικά δείγματα όπως πλάσμα, ορό, πτύελα ή βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα υγρού (BALF) του NSCLC, υποδεικνύοντας ότι μπορεί να είναι εν δυνάμει βιοδείκτες για την μη επεμβατική διάγνωση της ασθένειας αυτής [6] – [8]. Όμως, η συχνότητα της μεθυλίωσης του DNA σε ογκοκατασταλτικά γονίδια μεταξύ των ιστών καρκίνου και αυτόλογα κλινικά δείγματα κυμαίνονταν πολύ μεταξύ των δημοσιευμένων μελετών με μικρό μέγεθος δείγματος. Κατά συνέπεια, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση επί τη βάσει των δημοσιευμένων άρθρων του

P

16INK4a

μεθυλίωση προαγωγού και του καρκίνου του πνεύμονα, προκειμένου να προσδιοριστούν καλύτερα η συσχέτιση της κατάστασης μεθυλίωσης μεταξύ ιστών καρκίνου και αυτόλογα δείγματα.

Υλικά και Μέθοδοι

σπουδές Αναγνώριση

Η διαδικασία επιλογής των μελετών που απεικονίζονται στα (Στοιχεία Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις) PRISMA διάγραμμα ροής δήλωση (Εικ. 1 ). Μελέτες για

P

16INK4a

μεθυλίωση του γονιδίου υποκινητή σε NSCLC, η οποία δημοσιεύθηκε πριν από τον Ιανουάριο του 2012, εντοπίστηκαν μέσω ενός ηλεκτρονικού ευαίσθητο αναζήτηση Medline, EMBSE και CNKI βάσεις δεδομένων. Η στρατηγική έρευνα πραγματοποιήθηκε με τη χρήση «μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα» ΚΑΙ «μεθυλίωση», όπως το Ιατρικό θεματικές επικεφαλίδες (mesh) και το αντίστοιχο ελεύθερο λέξη κείμενο αναζήτηση όρο. Ο τίτλος και η περίληψη της αρχικής εντοπίστηκαν άρθρα αξιολογήθηκαν για την καταλληλότητα των κριτηρίων ένταξης. Στη συνέχεια, όλοι οι εν δυνάμει σχετικά άρθρα αξιολογήθηκαν σε χαρτί πλήρους κειμένου και όλες οι αναφορές του περιλαμβάνονται άρθρα περαιτέρω σαρωθεί για περαιτέρω ανάλυση.

(Στοιχεία από ορισμένες μελέτες χρησιμοποιήθηκε περισσότερο από μία φορά, όπως ανέφεραν τα δεδομένα σε πολλαπλούς ελέγχους. )

η

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγησης της ποιότητας

τα κριτήρια ένταξης της μετα-ανάλυσης ήταν ως εξής:. οι ασθενείς περιορίστηκαν σε μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, χωρίς περιορισμό της στάδια. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση μεθυλίωσης περιορίζονταν στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης μεθυλίωσης-ειδική (MSP), σε πραγματικό χρόνο MSP (RT-MSP) και ποσοτική MSP (q-MSP). Τα αποτελέσματα ήταν τα

P

16INK4A

γονίδιο υποκινητή κατάσταση μεθυλίωσης στον ιστό του όγκου και της αντίστοιχης αυτόλογα ελέγχους, συμπεριλαμβανομένων των πνευμονικό ιστό μη-όγκου (NLT), πλάσμα, πτύελα και βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) των ασθενών με NSCLC . Πληροφορίες σχετικά με το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, περιοχή των περιελάμβανε θέματα και την κατάσταση μεθυλίωσης του

P

16INK4A

γονιδίων σε καρκινικό ιστό και τους ελέγχους καταγράφηκαν από κάθε μελέτη. Αναλυτικές πληροφορίες για κάθε άρθρο εκχυλίζεται από δύο κριτές (JG και YW) και στη συνέχεια ελέγχεται από τον τρίτο κριτικός (SZ), όπως περιγράφεται στο Εγχειρίδιο Cochrane για συστηματικές ανασκοπήσεις [9].

Στατιστική Ανάλυση

STATA /SE 11.0 (StataCorp LP, https://www.stata.com) και MetaAanlyst 3.13 (https://www.biomedcentral.com) χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική ανάλυση. κατάσταση μεθυλίωσης στον ιστό του όγκου και ελέγχων υπολογίστηκε ως ποσοστό μεθυλίωσης. Οι πιθανότητες του

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού σε ιστό καρκίνου του πνεύμονα σε σχέση με αυτόλογα ελέγχους εκφράστηκε ως η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% της (CI). Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με chi-square (χ

2) τεστ [10], και η ασυνέπεια ήταν υπολογίζονται I

2 [11]. Εάν ετερογένεια ήταν σημαντική (χ

2

σ

& lt? 0.1 ή I

2 & gt? 50%), η ανάλυση μετα-παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για περαιτέρω αξιολόγηση της πηγής της ετερογένειας. Και ανάλυση υποομάδας ανάλογα με την πηγή της ετερογένειας διεξήχθη για περαιτέρω αξιολόγηση. Τέλος, αν δεν ανιχνεύθηκε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών και καμία κατάλληλη κλινική εξήγηση της ετερογένειας βρέθηκε, η μέθοδος τυχαίας επίδρασης (μέθοδος Dersimonian-Laird) χρησιμοποιήθηκε για τη συγκέντρωση των δεδομένων. Αντιστρόφως, χωρίς σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, η μέθοδος σταθερού αποτελέσματος αγοράστηκε. Και η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε επίσης να αξιολογήσουν τη συμβολή της κάθε μελέτης με τα τελικά αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης. οικόπεδο χοάνη του Begger και δοκιμή Egger που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της πιθανής μεροληψίας δημοσίευση [12]. Η συσχέτιση του

P

16INK4A

μεθυλίωση του γονιδίου υποκινητή μεταξύ του ιστού του όγκου και αυτόλογων κλινικά δείγματα ελέγχου συγκρίθηκαν με το τεστ συσχέτισης τάξης Spearman του.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Ένα σύνολο από τριακόσιες ενενήντα τέσσερις μελέτες είχαν αρχικά εντοπιστεί από την έρευνα των ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων. Και 268 πιθανών ισχύει άρθρα, που δημοσιεύθηκε από το 2000 και το 2012, ανακτήθηκαν σε πλήρες κείμενο. Από αυτούς, 234 μελέτες αποκλείστηκαν για τους λόγους: για άλλα γονίδια κατάσταση μεθυλίωσης χωρίς να

P

16INK4A

, αντιγραφεί δημοσίευση, κατάλληλα δεδομένα έκβαση, για κυτταρικές σειρές, σχετικά με τα ζώα, χωρίς κατάλληλους ελέγχους. Τέλος, τριάντα τέσσερις μελέτες [6] – [8], [13] – [43] που αναφέρθηκαν δεδομένα της συχνότητας μεθυλίωσης σε ιστό μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, και αυτόλογο έλεγχοι τελικά συγκεντρώθηκαν στην μετα-ανάλυση (Σχ . 1). Από τους 34 που περιλαμβάνονται άρθρα, 25 διεξήχθησαν στην Ασία-Ειρηνικό (18 στην ηπειρωτική Κίνα, 3 στην Ταϊβάν, 1 στο Χονγκ Κονγκ, 2 στην Κορέα, 1 στην Ιαπωνία), 4 στις ΗΠΑ και 5 στην Ευρώπη (3 στην Ιταλία, 1 στην Ελλάδα, 1.Στην Αγγλία). Μερικά από τα περιλαμβάνονται μελέτες ανέφεραν την κατάσταση μεθυλίωσης ξεχωριστά ανάλογα με το φύλο, είδη ιστοπαθολογική εξέταση, το κάπνισμα και τα στάδια όγκου. Τα γενικά χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα 1.

Η

Συγκεντρωτικά αποτελέσματα από την μετα-ανάλυση

Στη μετα-ανάλυση, τα δεδομένα από 2 652 μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των 5 175 δείγματα ενώθηκαν με αναλογία πιθανοτήτων 3,45 (95% CI: 2,63 – 4,54) στον ιστό του όγκου σε σχέση με αυτόλογα ελέγχους με τη μέθοδο της τυχαίας επίδρασης (Εικ. 2). Η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι το εύρος αναλογία πιθανοτήτων από 3,28 (95% CI: 2,52 – 4,28) σε 3,57 (95% CI: 2,72 – 4,68), παραλείποντας μία μόνο μελέτη σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίας επίδρασης (Εικ. 3). Μόνο πολύ μικρή αλλαγή της αναλογίας πιθανοτήτων παρατηρήθηκε στην ανάλυση ευαισθησίας, η οποία κατέδειξε ότι η συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων δεν ήταν ευαίσθητη σε μία μόνο μελέτη.

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν τη μελέτη ειδικών OR και 95% CI . Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το βάρος (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI.

Η

Οι κύκλοι και οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI παραλείποντας μια συγκεκριμένη μελέτη. Η περιοχή των κύκλων αντικατοπτρίζει το βάρος (με βάση το μέγεθος του δείγματος). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συγκεντρωμένα OR και 95% CI από συμπεριλαμβανομένων όλων των μελετών.

Η

Meta-παλινδρόμησης και ανάλυση υποομάδας

Καθώς η σημαντική ετερογένεια βρέθηκε σε όλες τις μελέτες (Ι

2 = 69,8%, χ

2 = 135,7,

P

& lt? 0.0001), η μετα-παλινδρόμησης έγινε για την περαιτέρω αξιολόγηση της πηγής της ετερογένειας με τη μέθοδο της τροποποίησης Knapp-Hartung. Έχουμε αναλάβει η ετερογένεια μπορεί να προκύψει από τους τύπους ελέγχου, η ηλικία των ατόμων, την εθνικότητα των ασθενών, είδη ιστολογία, το κάπνισμα, τα στάδια του όγκου, το μέγεθος του δείγματος και οι μέθοδοι ανίχνευσης μεθυλίωσης. Ωστόσο, πλήρη στοιχεία υπότυπος μπορεί να ληφθεί μόνο στις μεθόδους τύπους ελέγχου, την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος και την ανίχνευση μεθυλίωσης. Έτσι, η παλινδρόμηση διεξήχθη συμπεριλαμβάνοντας κάθε ένα από πλήρη στοιχεία υποτύπων στα συμπαράγοντες. Στα αποτελέσματα της μετα-παλινδρόμησης, καμία πηγή σημαντική ετερογένεια βρέθηκε σε όλα αυτά, εκτός από το είδος του ελέγχου (συντελεστής = -0.36,

P

= 0,018, Πίνακας 2). Η τ

2 μειώθηκε 0,48 έως 0,37, γεγονός που δείχνει 23% [(0,48 – 0,37) /0.48] ετερογένειας μπορεί να εξηγηθεί από διάφορους τύπους ελέγχου. Ωστόσο, η προσαρμογή για όλους τους άλλους παράγοντες με πλήρη στοιχεία που αναφέρονται παραπάνω μείωσαν την υπολειμματική διακύμανση μεταξύ των μελετών μόνο κατά 6%, γεγονός που δείχνει ότι οι διάφορες μέθοδοι ανίχνευσης εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος και η μεθυλίωση μπορεί να εξηγήσει μόνο ένα μικρό ποσοστό της ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Αλλά για συντηρητική, εξακολουθούμε να πραγματοποιηθεί ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με τις πιθανές πηγές ετερογένειας. Κατά την ανάλυση υποομάδας, οι σημαντικές πιθανότητες το

P

16INK4A

μεθυλίωση υποκινητή στον ιστό του όγκου άλλαξε μόνο σε μη-καπνιστές (OR = 4,53, 95% CI: 0,68 – 30,26,

P

= 0,120) και πτύελα αυτόλογα ελέγχου (OR = 1,49, 95% CI: 0,86 – 2,57,

P

= 0,151, Πίνακας 3). Ωστόσο, η αλλαγή των αποτελεσμάτων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς μόνο ένα μικρό θέμα συμπεριλήφθηκε σε μη καπνιστές και ανάλυση των υποομάδων ελέγχου πτυέλων (Πίνακας 3).

Η

Συσχέτιση του

P

16INK4A

γονίδιο υποκινητή της μεθυλίωσης μεταξύ του όγκου των ιστών και αυτόλογα Κλινικά δείγματα

σε γενικές γραμμές, η συχνότητα των

P

16INK4A

μεθυλίωση υποστηρικτής κυμαινόταν από 17% έως 80% (μέσος όρος 44%) στον ιστό καρκίνου του πνεύμονα και 0 έως 80% (διάμεσος 15%) στα αυτόλογα ελέγχους σύμφωνα με τις περιλαμβάνονται μελέτες. Η συχνότητα μεθυλίωσης σε καρκινικό ιστό ήταν πολύ υψηλότερη από ότι στην κλινική ελέγχους. Μπορούμε επίσης να βρούμε μια ισχυρή και σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιστού του όγκου και αυτόλογων δείγματα

P

16INK4A

μεθυλίωση υποστηρικτής σε όλες τις μελέτες (συντελεστής συσχέτισης 0,71, 95% CI: 0,51-0,83,

P

& lt? 0,0001,). Σύκο. 4 καταδεικνύει ότι οι περισσότερες μελέτες βρίσκονται πάνω από τη γραμμή μεταξύ ίσων ιστό του όγκου και των ελέγχων, το οποίο απεικονίζει την περίσσεια ιστού του όγκου. Σε δείγματα πλάσματος, η συχνότητα μεθυλίωση κυμαινόταν από 6% έως 74% (μέσος όρος 33%), η οποία έδειξε μία σημαντική συσχέτιση του

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού με καρκινικό ιστό (συντελεστής συσχέτισης 0,72, 95% CI : 0,27 – 0,91,

P

= 0,0059, Σχήμα 5Α). Η παρόμοια συσχέτιση βρέθηκε επίσης μεταξύ του ιστού καρκίνου και πτύελα /BALF (συντελεστής συσχέτισης 0.85, 95% CI: 0,35 – 0,97,

P

= 0.0082, σχήμα 5Β.). Η ισχυρή και σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιστού του όγκου και των κλινικών ελέγχων αυτόλογης έδειξε ότι η ανίχνευση της κατάστασης της μεθυλίωσης στα κλινικά δείγματα όπως πλάσμα, πτύελα ή BALF μπορεί να είναι μια πιθανή μέθοδος για τη διάγνωση της NSCLC χωρίς εισβολή.

Η

δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Α Begg και δοκιμή Egger είχαν χρησιμοποιηθεί για να αξιολογήσει τις πιθανές προκαταλήψεις δημοσίευση [13]. Όπως καταδεικνύεται στο Σχ. 6, το σχήμα του οικοπέδου χοάνη έδειξε μια μικρή ασυμμετρία στο κάτω μέρος, με μια τάση προς την αναφορά αναλογία μεγαλύτερες αποδόσεις. Ωστόσο, τεστ Egger του δεν δείχνουν κανένα αποδεικτικό στοιχείο των στατιστικών μεροληψία δημοσίευσης (t = 0.78,

P

= 0,44).

Κάθε κουκίδα αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Η περιοχή του κοίλου κύκλου αντανακλά το βάρος (αντίστροφο της διακύμανσης). Οριζόντια γραμμή αντιπροσωπεύει το μέσο μέγεθος της επίδρασης.

Η

Συζήτηση

Η υπερμεθυλίωση των CpG inlsnds σε περιοχές προαγωγός είναι ένας από τους σημαντικότερους μηχανισμούς για την απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, με τη συμμετοχή της απόπτωσης , του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA και κτλ Απορρύθμιση του συστήματος ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, θεωρήθηκε σημαντικό στην διαδικασία της ογκογένεσης.

P

16INK4

είναι γνωστή ως ένα από τα πιο σημαντικά ογκοκατασταλτικών γονιδίων, η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Αυτό το γονίδιο παράγει αρκετές παραλλαγές μεταγραφής που ρυθμίζουν την G1-S μετάβαση του κυτταρικού κύκλου [44]. Σε NSCLC, το προϊόν αυτό γονίδιο έχει δειχθεί ότι είναι απουσία σε περίπου 32-70% των καρκινικών κυττάρων [45], [46]. Ωστόσο, οι μεταλλάξεις του

P

16INK4

γονίδιο βρίσκονται μόνο για να είναι 0-10% [25], η οποία υποδεικνύει τουλάχιστον 22% -60% έκφραση απώλεια

P

16INK4

συνδέεται με άλλους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης υπερμεθυλίωση προαγωγού.

NSCLC, υπερμεθυλίωση προαγωγού του

P

16INK4a

γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί έναν αναστολέα κινάσης που εξαρτάται από κυκλίνη, έχει βρεθεί σε ποικιλία μελέτες με μία συχνότητα από 17% [26] έως 83% [23] στον ιστό του όγκου και 6% [29] και 80% [23] σε αυτόλογο κλινικά δείγματα. Η συχνότητα των παρεκκλίνουσα μεθυλίωση του γονιδίου αυτού κυμαινόταν από 6% [17] στο 74% [18] σε ορό ή πλάσμα και 10% [27] και 80% [23] στα πτύελα ή BALF. Αν και πολλές μελέτες έχουν αναφέρει την επικράτηση του

P

16INK4a

γονίδιο μεθυλίωσης στο NSCLC, η συσχέτιση μεταξύ των ιστών του καρκίνου και αυτόλογα κλινικά δείγματα δεν ήταν οριστικό, με τους λόγους του μικρού μεγέθους του δείγματος. Έτσι, μια μετα-ανάλυση έγινε για να ποσοτικοποιηθεί η συσχέτιση της μεθυλίωσης της νόσου, με τη συγκέντρωση στοιχείων από δημοσιευμένες μελέτες, οι οποίες μπορούν να αυξήσουν τη στατιστική ισχύ.

Στην παρούσα μελέτη, περιελάμβανε συνολικά τριάντα τέσσερα άρθρα που ανέφεραν δεδομένα της συχνότητας μεθυλίωσης σε μη μικροκυτταρικό ιστό καρκινώματος του πνεύμονα και αυτόλογα δείγματα. Η συχνότητα των

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού κυμαινόταν από 17% έως 80% (διάμεσος 44%) στον ιστό καρκίνου του πνεύμονα και 0 έως 80% (διάμεσος 15%) στις αυτόλογες ελέγχους, το οποίο δείχνει μια μεγάλη ποικιλία ποσοστό μεθυλίωσης μεταξύ των μελετών. Σε γενικές γραμμές, η συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων της μεθυλίωσης ήταν 3,45 (95% CI: 2,63 – 4,54) στον ιστό του όγκου σε σχέση με αυτόλογα δείγματα με τη μέθοδο της τυχαίας επίδρασης, υποδεικνύοντας το

P

16INK4A

μεθυλίωσης υποστηρικτής παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση του NSCLC.

σε ανάλυση υποομάδας, οι πιθανότητες μεθυλίωση στον ιστό του όγκου κυμαινόταν από 1,49 (0,86 – 2,57) σε 5,49 (3,77 – 8,00), κατά τη σύγκριση σε διαφορετικές αυτόλογη σύνολα δειγμάτων (πνεύμονα μη-όγκου ιστού, πλάσμα, πτύελα και BALF). Οι πιθανότητες μεθυλίωση στον ιστό του όγκου δεν ήταν σημαντική κατά τη σύγκριση με τα πτύελα (

P

= 0.151) που υποδεικνύει καμία στατιστική διαφορετική συχνότητα

P

16INK4A

μεθυλίωση προαγωγού παρατηρήθηκε μεταξύ των πτυέλων και των ιστών του καρκίνου σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενών κυττάρων. Ωστόσο, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή καθώς μόνο ένα μικρό θέμα συμπεριλήφθηκε στα πτύελα ανάλυση υποομάδας ελέγχου. Σε άλλες υποομάδες, οι πιθανότητες μεθυλίωση στον ιστό του όγκου κυμαινόταν από 2,53 (1,85 – 3,44) σε 7,28 (3,89 – 13,62) σύμφωνα με τα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως το φύλο, η εθνικότητα, ιστολογία, το κάπνισμα και τα στάδια. Και οι ψηλότερες αποδόσεις 7,28 (3,89 – 13,62) στον ιστό του όγκου σε καπνιστές, αποδεικνύοντας κάπνισμα μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στη μεθυλίωση του

P

16INK4A

περιοχές προαγωγού, η οποία ήταν σύμφωνη με προηγούμενες μελέτες [47]. Οι χαμηλότερες αποδόσεις 2,53 (1,85 – 3,44) στον ιστό του όγκου φαίνεται στο αδενοκαρκίνωμα, γεγονός που υποδηλώνει την επίδραση του

P

16INK4A

μεθυλίωση υποστηρικτής μειώθηκε σε αυτό το είδος του τύπου ιστολογία.

σε γενικές γραμμές, μια ισχυρή και σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιστού του όγκου και αυτόλογων δείγματα στο

P

16INK4A

μεθυλίωση υποστηρικτής βρέθηκε σε όλες τις μελέτες (συντελεστής συσχέτισης 0,71, 95% CI: 0,51-0,83,

P

& lt? 0,0001), η οποία πρότεινε την υψηλότερη συχνότητα της μεθυλίωσης σε αυτόλογο δείγμα βρέθηκε, τόσο υψηλότερη επικράτηση της μεθυλίωσης μπορεί να παρατηρηθεί σε ιστούς καρκίνου σε ασθενείς με NSCLC. Και αυτό έδειξε ότι η ανίχνευση της κατάστασης της μεθυλίωσης σε αυτόλογα δείγματα όπως πλάσμα, πτύελα ή BALF μπορεί να είναι μια πιθανή μέθοδος για τη διάγνωση της NSCLC χωρίς εισβολή. Και σύμφωνα με Esteller [48], η ανίχνευση των hypermethylaiton υποκινητή σε ογκοκατασταλτικά γονίδια είχαν σημαντική κλινική χρήση, όπως διαγνωστικό εργαλείο, βιοδείκτη για την πρόγνωση, προάγγελος για τις απαντήσεις θεραπεία και κλπ

Ωστόσο, απαιτούνται διάφοροι περιορισμοί εξέταση αυτής της μελέτης. Ο πρώτος περιορισμός είναι ετερογένεια. Σε αυτή την μετα-ανάλυση μια σημαντική ετερογένεια υπήρχε μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 69,8%, χ

2 = 135,7,

P

& lt? 0,0001). Παρά το γεγονός ότι, η μετα-παλινδρόμησης έγινε για την περαιτέρω αξιολόγηση της πηγής της ετερογένειας με τη μέθοδο της τροποποίησης Knapp-Hartung, πλήρη στοιχεία μπορούν να ληφθούν μόνο στους υποτύπους των τύπων ελέγχου, την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος και οι μέθοδοι ανίχνευσης μεθυλίωσης. Στα αποτελέσματα της μετα-παλινδρόμησης, μόνο ένα μικρό μέρος του ετερογένεια μπορεί να εξηγηθεί από διαφορετικές εθνικότητα, μέγεθος δείγματος και μεθόδους ανίχνευσης μεθυλίωσης, υποδεικνύοντας ότι θα πρέπει να υπάρχει κάποια άλλη πηγή ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Δεύτερον, αν και δεν είναι σαφές για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε στη μελέτη αυτή με δοκιμή Egger, ο μικρός αριθμός των μελετών και την πιθανή ύπαρξη αδημοσίευτα άρθρα είναι αναπόφευκτη και απολύτως αποκλείοντας αυτή τη δυνατότητα σε όλες τις πτυχές είναι δύσκολο [49]. Το τρίτο περιορισμός είναι η ανάλυση συν-περιγραφικές της μεθυλίωσης. Επίδειξη από τις προηγούμενες μελέτες, υπερμεθυλίωση προαγωγού συνδέθηκε με πολλές κλινικές, δημογραφικά και μοριακά χαρακτηριστικά, όπως το φύλο, η ηλικία, το κάπνισμα και την εθνικότητα [21], [23], [28]. Και τα γεγονότα μεθυλίωση τους μπορούν επίσης να συνδέονται και να αλληλεπιδρούν μεταξύ τους, γεγονός που υποδηλώνει την ανάλυση μεθυλίωσης ενός γονιδίου μπορεί να είναι μακριά από αρκετά [50]. Τέταρτον, όπως είναι γνωστό ότι η μεθυλίωση προαγωγού συσχετίζεται με τη μείωση της γονιδιακής έκφρασης. Ωστόσο, μόνο τρία άρθρα που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση έδωσε την

P

16 κατάσταση έκφρασης του γονιδίου

χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημική ανάλυση. Τα ατομικά στοιχεία του ασθενούς (IPD) για τη σχέση μεταξύ της κατάστασης μεθυλίωσης και την έκφραση του γονιδίου αυτού δεν δόθηκε στα πρωτότυπα άρθρα. Για το

P

16INK4A

μετάλλαξη, με προσεκτικά εξέταση των περιλαμβάνονται μελέτες, βρήκαμε μόνο δύο μελέτες [13], [25] ανέφερε το

P

16INK4A

μετάλλαξη στο εξόνιο 1, 2α και 2β περιοχές. Και κανένας από τους συμπεριλαμβάνονται 34 άρθρα ανέφεραν την κατάσταση της μετάλλαξης του

P

16INK4A

στην περιοχή του υποκινητή.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν υψηλότερη επικράτηση της μεθυλίωσης στον ιστό του όγκου έναντι αυτόλογων δείγματα σε ασθενείς με NSCLC, γεγονός που αποδεικνύει μεθυλίωση προαγωγού παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Και η σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιστού του όγκου και των κλινικών ελέγχων του

P μεθυλίωση

16INK4A

υποκινητή του γονιδίου έδειξε μια πολλά υποσχόμενη βιοδείκτη για NSCLC διάγνωση. Ωστόσο, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν για να παρέχουν τα δεδομένα που θα επιτρέψουν την πληροφορία αυτή για να ληφθούν υπόψη για την περαιτέρω κλινική χρήση [51] σημαντικές μεθοδολογικές και επικύρωση θέματα.