Αφηρημένο

Για να διερευνηθεί η προγνωστική σημασία της

TGFβR2

έκφρασης και χημειοθεραπεία στην κινεζική μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς,

TGFβR2

έκφραση NSCLC αναλύθηκε

in silico

χρησιμοποιώντας το Oncomine βάση δεδομένων και στη συνέχεια αναλύθηκαν με ποσοτική RT-PCR σε 308 NSCLC βιοψίες, 42 από τα οποία σε συνδυασμό με παρακείμενες μη νεοπλασματικών ιστών. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

TGFβR2

έκφραση ήταν επίσης αυξημένη σε NSCLC βιοψίες σε σχέση με δείγματα φυσιολογικού ιστού και συσχετίζεται με κακή πρόγνωση.

TGFβR2

έκφρασης επίσης συσχετίστηκε σημαντικά με τις άλλες κλινικές παραμέτρους, όπως η διαφοροποίηση του όγκου, την εισβολή της μεμβράνης των πνευμόνων, και χημειοθεραπεία. Επιπλέον, η συνολική επιβίωση (OS) και απαλλαγμένα από ασθένειες επιβίωση (DFS) ήταν αυξημένη σε ασθενείς με χαμηλή

TGFβR2

εκφράζοντας NSCLC και οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία. Έτσι, η υψηλή έκφραση του

TGFβR2

είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μειωμένη OS και DFS σε ασθενείς με NSCLC. Έτσι,

TGFβR2

είναι μια πιθανή προγνωστική βιοδείκτη όγκου για χημειοθεραπεία

Παράθεση:. Χαν Υ, Jia C, Cong Χ, Yu F, Cai Η Fang S, et al. (2015) αυξημένη έκφραση του

TGFβR2

σχετίζεται με την κλινική έκβαση της μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία. PLoS ONE 10 (8): e0134682. doi: 10.1371 /journal.pone.0134682

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: May 13, 2015? Αποδεκτές: 24 του Ιουνίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 7, Αυγούστου, 2015

Copyright: © 2015 Han et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81371595, 81372175, 81301993, 81472501, 81201535, 81472202 και 81302065), Φύση Ίδρυμα Επιστημών της Σαγκάης ( 12ZR1436000), Σαγκάη Δημοτική Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής (14.441.901.300, 14DZ1940606), Σαγκάη Δημοτική Επιτροπή Υγείας και Οικογενειακού Προγραμματισμού (XBR2013112, 2013SY036) και Ένωση Νέων καινοτομία Προώθηση, κινεζική Ακαδημία Επιστημών (Y219J11311).

Ανταγωνιστικά συμφέροντα : Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνωμα

πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο, αντιπροσωπεύοντας 1.370.000 θανάτους ετησίως [1-3].. Μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) αποτελούν το πιο κοινό τύπο του πρωτογενούς καρκίνου του πνεύμονα, που αντιστοιχεί περίπου στο 80% των καρκινώματος πνεύμονα [4]. Παρά το γεγονός ότι σημαντικές πρόοδοι έχουν σημειωθεί στην κατανόηση της εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών [5,6], η κύρια στρατηγική θεραπείας εξακολουθεί να είναι η χειρουργική εκτομή, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και [7-9]. Ωστόσο, ακόμη και στην περίπτωση πλήρους εκτομής, θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν είναι ικανοποιητικό και οι ασθενείς με NSCLC εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν τον κίνδυνο της υποτροπής και της μετάστασης [10,11].

Η ελπίδα για την πλήρη μοριακή ανάλυση των ανθρώπινων καρκίνων είναι τελικά να τη βελτίωση της διαχείρισης των ασθενών. Οι πρόοδοι στον τομέα της γονιδιωματικής και πρωτεομικής έχουν δημιουργήσει πολλές υποψήφιες δεικτών με πιθανή κλινική αξία [12]. Ως εκ τούτου, αν βιοδείκτες υπάρχουν ότι θα μπορούσε να λειτουργήσει ως προγνωστικοί παράγοντες για τον καρκίνο του πνεύμονα ή να χρησιμοποιηθούν στη διαδικασία λήψης αποφάσεων για την κλινική διαχείριση των ασθενών είναι επί του παρόντος υπό διερεύνηση ως επιλογές για την εκ των προτέρων επεξεργασία. Επιπλέον, η κατανόηση των μοριακών χαρακτηριστικών των καρκίνων του πνεύμονα θα βοηθήσει στη στοχευμένη ανάπτυξη θεραπείας.

Συστατικά του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-β) της οικογένειας είναι συχνά μεταβάλλονται στην ανάπτυξη διαφόρων ανθρώπινων καρκίνων. ΤΟΡ-β είναι μια πλειοτροπική κυτοκίνη, η οποία δρα ως καταστολέας όγκου ή όγκων προαγωγό, ανάλογα με τον κυτταρικό μικροπεριβάλλον [13]. ΤΟΡ-β τύπου-2 υποδοχέα (TGFβR2) είναι ο υποδοχέας σύνδεσης συνδετήρα για όλα τα μέλη της οικογένειας ΤΟΡ-β [14-16]. Τα σήματα ΤΟΡβ διαμεσολαβείται από έναν ενεργοποιημένο σύμπλοκο TGFβR1 και TGFβR2 [17]. Ο συνδέτης ΤΟΡ-β συνδέεται κυρίως στην TGFβR2 στην πλασματική μεμβράνη, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ενός συμπλόκου μεταξύ TGFβR1 και TGFβR2. TGFβR2 φωσφορυλιώνει TGFβR1, και ενεργοποιείται TGFβR1 φωσφορυλιώνει μεταγενέστερος στόχους, Smad2 και Smad3. Η φωσφορυλιωμένη Smad2 και Smad3 σχηματίζουν ένα σύμπλοκο με Smad4, το οποίο μετατοπίζεται στον πυρήνα και ρυθμίζει την έκφραση του γονιδίου-στόχου [18,19]. Ως εκ τούτου, ανωμαλίες σε οποιοδήποτε μέλος της ΤΟΡ-β ή την οικογένειά Smad συχνά βαθιά διαταράσσουν το μονοπάτι ΤΟΡ-βήτα σηματοδότηση [20,21].

Είτε ένα γονίδιο υπογραφή μπορεί να προβλέψει την κλινική έκβαση των NSCLC, συμπεριλαμβανομένων πρόγνωση και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, παραμένει ασαφής. Εδώ, η Oncomine βάση δεδομένων που χρησιμοποιείται για να αποκαλύψει διαφορική έκφραση συγκεκριμένα της TGFβR2 σε NSCLC. Η έκφραση της TGFβR2 στη συνέχεια επικυρώθηκε από πραγματικού χρόνου PCR σε NSCLC βιοψίες από μια ομάδα Κινέζων ασθενών και προγνωστική σημασία εκτιμήθηκε.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

η μελέτη αναθεωρήθηκε και εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Τζιλίν (Jilin, Κίνα). Κάθε συμμετέχων παρέχεται γραπτή συγκατάθεση τους να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη και οι επιτροπές δεοντολογίας εγκρίνει τη διαδικασία συναίνεσης.

Ρύθμιση του εξυπηρετητή για online επιβίωση υπολογισμό

TGFβR2

mRNA έκφραση διερευνήθηκε σε δείγματα ιστών NSCLC (n = 187) στη βάση δεδομένων TCGA μέσω της πλατφόρμας Oncomine (https://www.oncomine.org). Τα δεδομένα ανακτήθηκαν με τη χρήση όρων αναζήτησης «

TGFβR2

» και «NSCLC» και «mRNA».

Η προγνωστική αξία του

TGFβR2

γονιδίου αξιολογήθηκε με τη Kaplan Meier plotter, ένα εργαλείο μετα-ανάλυση που βασίζεται στην αξιολόγηση των βιοδεικτών silico, η οποία αξιολογεί την επίδραση των γονιδίων στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο (https://www.kmplot.com/lung) [22,23]. Κάθε διάμεσος υπολογίστηκε και ο καλύτερος κατώφλι επιδόσεις χρησιμοποιήθηκε ως το τελικό αποκοπής σε μια μονοπαραγοντική και Cox ανάλυση παλινδρόμησης. Ιστολογία, βαθμός, το στάδιο, το φύλο, το κάπνισμα και η ιστορία χρησιμοποιήθηκαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Ένα οικόπεδο επιβίωσης Kaplan-Meier και οι αναλογίες κινδύνου με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% και η κατάταξη καταγραφής

P

αξία υπολογίστηκαν. Σημαντικότητας ορίστηκε στο

P

& lt? 0.05.

Εξαγορά των κλινικών δειγμάτων

δείγματα νωπών ιστών από ασθενείς με NSCLC που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή μεταξύ του 2008 και του 2012 ελήφθησαν από την τράπεζα ιστών, Πανεπιστήμιο Jilin (Jilin, Κίνα). Δείγματα περιλαμβάνονται ζεύγη όγκου και των παρακείμενων μη-καρκινικούς ιστούς (n = 42), καθώς και μια μεγάλη ομάδα των ατομικών NSCLC βιοψιών (n = 266). Όλες οι όγκοι οργάνωσε σύμφωνα με την 7η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης TNM AJCC για NSCLC, και τα δεδομένα των ασθενών που συλλέγονται έως 30, Απριλίου του 2014 συμπεριλήφθηκαν για όλους τους ασθενείς. Τα κλινικά δεδομένα που καταγράφονται περιλαμβάνονται τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (π.χ., φύλο, ηλικία), τα χαρακτηριστικά του όγκου (π.χ., διάμετρος, λεμφαδένες μετάσταση, ιστολογικών υποτύπων, αγγειακή εισβολή, και η διαφοροποίηση του όγκου), η συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) ,

TGFβR2

κατάσταση έκφρασης, και χημειοθεραπεία

για την ανάλυση, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ανάλογα με την ηλικία, ≥ 60 ή & lt.? 60 χρόνια. Το μέγεθος του όγκου ορίστηκε ως η μέση διάμετρος όγκου (MTD, που ορίζεται ως ο γεωμετρικός μέσος των τεσσάρων διαμέτρους της CT scan), και οι όγκοι ομαδοποιήθηκαν ανάλογα με το μέγεθος, ≥ 5 cm και & lt? 5 cm. Η παρακολούθηση διεξήχθη τηλεφωνικά ή με άμεση ανταπόκριση. Ο χρόνος για την υποτροπή του όγκου ή θάνατο επιβεβαιώθηκε από τον ασθενή ή τους συγγενείς, από την ιατρική καταγραφή, ή από το ρεκόρ της κοινωνικής ασφάλισης. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν υπολογίζονται σε μήνες από την ημερομηνία της διάγνωσης με το χρόνο του θανάτου του, ανεξάρτητα από την αιτία. Ελεύθερο νόσου επιβίωση (DFS) ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την αρχική ημερομηνία της διάγνωσης με την ώρα της εξέλιξης του όγκου με αξονική τομογραφία, ή με την ώρα του θανάτου εξαιτίας της νόσου.

RNA Extraction

Ολικό RNA εξήχθη από NSCLC και φυσιολογικό ιστό με αντιδραστήριο ΤΚΙζοΙ, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Η συγκέντρωση του RNA μετρήθηκε σε ένα φασματοφωτόμετρο, και η ποιότητα όλων των δειγμάτων RNA εκτιμήθηκε με ηλεκτροφόρηση σε 1.5% αποδιατακτικά πηκτώματα αγαρόζης.

Ποσοτική RT-PCR

Για την ποσοτική PCR πραγματικού χρόνου (qRT -PCR), cDNA συνετέθη από το συνολικό RNA (10 ng), και ποσοτική PCR αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν με την Taqman καθολική PCR Kit. GAPDH χρησιμοποιήθηκε ως εσωτερικός έλεγχος. Η 2

-δδCT μέθοδος αυτή χρησιμοποιήθηκε για τον ποσοτικό προσδιορισμό των επιπέδων έκφρασης του

TGFβR2

.

Η στατιστική ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τα στατιστικά στοιχεία IBM SPSS για Windows, έκδοση 19.0. Η έκφραση του

TGFβR2

παρουσιάστηκε ως η μέση ± τυπική απόκλιση. Ένα ανεξάρτητο T-test χρησιμοποιήθηκε για να εξεταστούν οι διαφορές μεταξύ δύο ομάδων, και μια δοκιμασία chi-square χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τις διαφορές στα ποσοστά μεταξύ των ομάδων. Καμπύλες Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί η συνολική επιβίωση των διαφόρων ομάδων, και τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με ένα τεστ log-rank. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική επιβίωση αναλύσεις βασίστηκαν σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης κατά Cox, και αυτό το μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για να προσδιορίσει ποια ανεξάρτητους παράγοντες είχαν από κοινού σημαντικές επιπτώσεις στην επιβίωση.

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα

Η έκφραση της TGFβR2 χρησιμοποιώντας διαδικτυακή πλατφόρμα ανάλυσης επιβίωσης

TGFβR2

έκφραση του mRNA για τον καρκίνο εναντίον φυσιολογικούς ιστούς ήταν διερευνήθηκε χρησιμοποιώντας την Oncomine βάση δεδομένων (Σχήμα 1Α). Αυτή η ανάλυση αποκάλυψε ότι

TGFβR2

ήταν υπερ-εκφράζεται σε ιστούς όγκου σε σύγκριση με το αντίστοιχο φυσιολογικό ιστό (fold αλλαγή = 1,99?

P

& lt? 0.001).

Α , τα επίπεδα έκφρασης του

TGFβR2

στον καρκίνο εναντίον φυσιολογικούς ιστούς που προέρχονται από το Oncomine βάση δεδομένων. Β, ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier οικόπεδα με βάση την

TGFβR2

έκφρασης.

Η

Η προγνωστική αξία της έκφρασης του

TGFβR2

εκτιμήθηκε με τη Kaplan- Meier πλατφόρμα plotter. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η πρόγνωση ήταν χειρότερη για τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα όπου

TGFβR2

έκφραση ήταν & gt? 1,99 φορές υψηλότερη από ό, τι σε φυσιολογικούς ιστούς (HR = 1,28 (95% CI, 1,01 – 1,63),

P

= 0,038). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η υψηλή έκφραση του

TGFβR2

(GT &? 1,99 φορές) συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (Σχήμα 1Β)

έκφραση TGFβR2 σε NSCLC και φυσιολογικό ιστό πνεύμονα

Για την επικύρωση αυτών των ευρημάτων,

TGFβR2

επίπεδα mRNA εξετάστηκαν σε όγκο (n = 308) και των παρακείμενων μη-καρκινικούς ιστούς (n = 42) από μια σειρά ασθενών κινεζική NSCLC από qRT-PCR. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι

TGFβR2

επίπεδα έκφρασης ήταν σημαντικά υψηλότερα σε βιοψίες όγκων NSCLC (2,46 ± 0,42) σε σχέση με γειτονικά μη-νεοπλασματικών ιστών (1,01 ± 0,06). Αυτή η διαφορά μεταξύ των όγκων και των φυσιολογικών ιστών ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0.001? Πίνακας 1).

Η

Οι σχέσεις μεταξύ της έκφρασης TGFβR2 και κλινικά χαρακτηριστικά

Σύλλογοι μεταξύ

TGFβR2

έκφρασης και ατομικά κλινικά χαρακτηριστικά ερευνήθηκαν. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε αυτές τις 308 περιπτώσεις NSCLC,

TGFβR2

επίπεδα έκφρασης συσχετίζεται θετικά με τη διαφοροποίηση του όγκου (

P

= 0,029) και την εισβολή της μεμβράνης των πνευμόνων (

P

= 0,045), καθώς και χημειοθεραπεία (

P

& lt? 0.001? Πίνακας 2) .Ωστόσο, δεν υπήρχε σχέση μεταξύ του

TGFβR2

έκφρασης και του ασθενούς φύλου, της ηλικίας, το ιστορικό καπνίσματος, lymph- κόμβο μετάσταση, ιστολογία, αγγειακή εισβολή, το στάδιο TNM, ή διάμετρος όγκου (

P

& gt? 0,05).

η

οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier χαράχθηκαν, προκειμένου να αξιολογήσει την προγνωστική αξία αυτών των κλινικών /βιολογικά χαρακτηριστικά για το OS. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 34,3 μήνες (εύρος 14,3 έως 79,3 μήνες). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων μονομεταβλητών φαίνονται στον Πίνακα 2. Όπως αναμενόταν, υπήρχε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μικρότερης και της κλασικής OS προγνωστικούς παράγοντες όπως μετάσταση λεμφαδένων (

P

= 0,026), εισβολή μεμβράνης πνεύμονα (

P

= 0.034), και το μέγεθος του όγκου (≥ 5 εκατοστά?

P

= 0,033). Επιπλέον, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία εμφανίζεται σημαντικά αυξημένο λειτουργικό σύστημα (

P

& lt? 0.001). Έτσι, μειώνεται σημαντικά OS συνδέθηκε με ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία ή είχαν λέμφου μετάσταση στους λεμφαδένες, εισβολή των μεμβρανών του πνεύμονα, ή αύξηση του μεγέθους του όγκου (≥ 5 cm).

υψηλή έκφραση TGFβR2 ήταν ένας προγνωστικός δείκτης για NSCLC επιβίωση των ασθενών

Για να προσδιοριστεί κατά πόσον άλλοι κλινικοί παράγοντες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πρόγνωση του NSCLC, μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, στρωματοποιημένη από κάθε μία από τις κλινικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, αγγειακή εισβολή, το μέγεθος του όγκου, την εισβολή της μεμβράνης των πνευμόνων, λεμφαδένες μετάσταση, το στάδιο TNM, η διαφοροποίηση του όγκου, η ιστορία του καπνίσματος, και

TGFβR2

έκφραση), έγινε με τη μέθοδο Kaplan-Meier εκτιμήσεις. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης επιβίωσης Kaplan-Meier έδειξε ότι η πρόγνωση ήταν χειρότερη σε ασθενείς με υψηλή έκφραση του

TGFβR2

. Έκφραση του

TGFβR2

ήταν σημαντικά σχετίζεται με μειωμένο λειτουργικό σύστημα (

P

= 0,009? Σχήμα 2Α) και DFS (

P

= 0,003? Σχήμα 2Β) σε ασθενείς με NSCLC. διεξήχθη για να αξιολογηθεί η επίδραση των λεμφαδένων μεταστάσεων και το μέγεθος του όγκου στην πρόγνωση των ασθενών με ΜΜΚΠ, οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier χαράχθηκαν και συνδεθείτε ανάλυση κατάταξη. Λεμφαδένες μετάσταση συσχετίστηκε σημαντικά με μικρότερη OS (

P

= 0,026? Σχήμα 2C) και DFS (

P

= 0,002? Σχήμα 2D) σε NSCLC. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν για το μέγεθος του όγκου (OS,

P

& lt? 0.001, σχήμα 2C και DFS,

P

& lt? 0.001, Σχήμα 2D).

μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης του OS και DFS στο καρκίνωμα του πνεύμονα, όπως καθορίζεται από Kaplan-Meier για εκτιμήσεις που βασίζονται στο

TGFβR2

έκφραση στο (Α) και (Β)? λεμφαδένες μετάσταση στο (C) και (D)? και το μέγεθος του όγκου καρκινώματος πνεύμονα σε (Ε) και (F), αντίστοιχα.

Η

Η μονοπαραγοντική ανάλυση με ένα μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox αποκάλυψε ότι εισβολή των μεμβρανών των πνευμόνων (

P

= 0.04 ), το μέγεθος του όγκου (

P

& lt? 0.001), και λεμφαδένα μετάσταση (

P

= 0,02) επίσης συσχετίζεται θετικά με κακή πρόγνωση (Πίνακας 3). Το πιο σημαντικό, η χημειοθεραπεία βρέθηκε να αυξάνει σημαντικά OS (

P

= 0,033, HR = 1.489 [1.032, 2.418], Σχήμα 3Α) και ώρα DFS (

P

= 0,048, HR = 1.444 [1.004, 2.078], Σχήμα 3Β). Επιπλέον, η χαμηλή έκφραση του

TGFβR2

στους όγκους NSCLC από ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία ήταν ένας κρίσιμος προστατευτικός παράγοντας για το OS (

P

= 0,003, HR = 2.24 [1. 32, 3.79], Σχήμα 3C) και DFS (

P

& lt? 0.001, HR = 9.40 [4.92, 17.98], Σχήμα 3D). Δεν συσχετίσεις παρατηρήθηκαν με το φύλο, την ηλικία, την αγγειακή εισβολή, την εισβολή των μεμβρανών των πνευμόνων, το στάδιο TNM, η διαφοροποίηση του όγκου, ή το ιστορικό καπνίσματος. Στο σύνολό τους, τα ευρήματα αυτά έδειξαν ότι η έκφραση του

TGFβR2

θα μπορούσε να διαδραματίσει έναν δυναμικό ρόλο στην εξέλιξη NSCLC και συσχετίζονται με την έκβαση των ασθενών με NSCLC.

Η μονοπαραγοντική ανάλυση της OS (Α) και DFS (Β ) με ένα Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου σε καρκίνωμα πνεύμονα βασίζεται σε χημειοθεραπεία, όπως προσδιορίζεται από εκτιμήσεις παλινδρόμησης Cox. Πολυπαραγοντική ανάλυση του OS (C) και DFS (Δ) με Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου σε καρκίνωμα πνεύμονα βασίζεται σε χημειοθεραπεία και

TGFβR2

έκφρασης, όπως καθορίζεται από τις εκτιμήσεις παλινδρόμησης Cox.

Η

μια πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox εκτελέστηκε για να καθορίσει αν η έκφραση του

TGFβR2

ήταν ένα προγνωστικό δείκτη σε ασθενείς με NSCLC. Το μοντέλο περιελάμβανε αρχικά το σύνολο των παραμέτρων που ήταν προγνωστική της OS στην μονοπαραγοντική ανάλυση ολόκληρης της ομάδας μελέτης, όπως παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 (ηλικία, φύλο, το ιστορικό καπνίσματος, μετάσταση λεμφαδένων, η διαφοροποίηση του όγκου, ιστολογία, αγγειακή εισβολή και τη διάμετρο, και την εισβολή της μεμβράνης των πνευμόνων). Ένα εμπρός σταδιακή διαδικασία υιοθετήθηκε για να ληφθεί η τελική μοντέλο των σημαντικών προγνωστικών για το OS που αποτελείται από τους παράγοντες των λεμφαδένων μεταστάσεων, διάμετρο, εισβολή των μεμβρανών των πνευμόνων, και η έκφραση του

TGFβR2

. Σύμφωνα με την πολυπαραγοντική ανάλυση μοντέλου παλινδρόμησης Cox, υψηλή έκφραση του

TGFβR2

αναγνωρίστηκε ως προγνωστικός δείκτης της μικρότερης OS σε ασθενείς με NSCLC.

Η χημειοθεραπεία που σχετίζονται με χαμηλή έκφραση του TGFβR2 βελτιώνει σε μεγάλο βαθμό OS και DFS του NSCLC ασθενείς

η χημειοθεραπεία χρησιμεύει ως η κύρια θεραπεία στην πλειονότητα των περιπτώσεων NSCLC. Το λειτουργικό σύστημα και DFS των ασθενών, συνεπώς, εξετάστηκαν με βάση την κατάσταση της θεραπείας. Η χημειοθεραπεία βρέθηκε να παρατείνει σημαντικά OS (33,5 ± 1,05 έναντι 24,37 ± 1,22,

P

= 0,025) και DFS (32,47 ± 0,84 έναντι 24,37 ± 1,22,

P

= 0,037) της οι ασθενείς στην ομάδα αυτή (Πίνακας 4). Όταν τα δεδομένα αναλύθηκαν με βάση την

TGFβR2

έκφρασης, καθώς και την κατάσταση της θεραπείας, OS και χρόνο DFS βρέθηκε να είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία NSCLC με χαμηλή έκφραση του

TGFβR2

σε αντίθεση με τα μη επεξεργασμένα ασθενείς με υψηλή έκφραση (40,70 ± 2,07 έναντι 24,23 ± 1,25,

P

= 0,002 και 36,53 ± 2,97 έναντι 21,33 ± 1,34,

P

& lt? 0.001). (Πίνακας 4)

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

TGFβR2

ήταν άκρως εκφράζεται σε ασθενείς με κακή πρόγνωση, ακόμη και όταν υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης διεξήχθη με τη μέθοδο Kaplan-Meier εκτιμήσεις για τον προσδιορισμό περαιτέρω αν η χημειοθεραπεία ή /και

TGFβR2

έκφρασης συνδέθηκε με το OS και DFS. Τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η παρατεταμένη OS και DFS συνδέθηκε με τη θεραπεία (Εικ 3Α (HR = 1.489 [1.032, 2.418],

P

= 0,033) και το σχήμα 3Β (HR = 1.444 [1.004, 2.078] ,

P

= 0.048), αντίστοιχα). Όταν τα δεδομένα του ασθενούς περαιτέρω κατηγοριοποιημένα βάσει των

TGFβR2

έκφρασης, καθώς και την κατάσταση της θεραπείας, πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ένα αυξημένο λειτουργικό σύστημα (HR = 2.24 [1.32, 3.79],

P

= 0.003, Σχ 3C) και DFS (HR = 9.40 [4.92, 17.98],

P

& lt?. 0,001, σχήμα 3D) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χαμηλή

TGFβR2

εκφράζοντας όγκους

Συζήτηση

τα μοριακά συστατικά του ΤΟΡ-β οικογένεια ήταν το επίκεντρο μοριακές μελέτες διαλεύκανση σωματικές μεταλλάξεις σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους. Εδώ, NSCLC βιοψίες και τις παρακείμενες μη-καρκινικούς ιστούς εξετάστηκαν για την έκφραση

TGFβR2

. Η συνολική επιβίωση σε ασθενείς με υψηλή έκφραση (& gt? 1,99 φορές) του

TGFβR2

μειώθηκε σε σχέση με τους ασθενείς με χαμηλή έκφραση του

TGFβR2

. Επιπλέον, κλινικές παραμέτρους όπως μετάσταση λεμφαδένα και το μέγεθος του όγκου συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση σε αυτή την ομάδα. Τέλος, μια ένωση μεταξύ

TGFβR2

έκφρασης και χημειοθεραπεία προέκυψε από την ανάλυση μας, προτείνοντας ένα πιθανό ρόλο για αυτό το βιοδείκτη στην ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία.

Η αντίσταση στη χημειοθεραπεία είναι μια μεγάλη πρόκληση για τη θεραπεία της καρκίνος [24]. υποτροπή του καρκίνου είναι ένα ζήτημα σε ασθενείς όχι μόνο υπό θεραπεία με παραδοσιακές χημειοθεραπείες, αλλά και με πιο σύγχρονα μοριακά στοχευμένες θεραπείες. Η αναστολή του μονοπατιού σηματοδότησης ΤΟΡ-β με ενώσεις μικρού-μορίου, ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας τρόπος για να αντιστραφεί η αντίσταση σε NSCLC τη στοχευμένη θεραπεία [25]. Αρκετές μελέτες αποκάλυψαν ότι αντι-

TGFβR2

αντίσωμα ως θεραπευτικό αναστολέα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μπλοκάρει τη δέσμευση του

TGFβ1

, 2, και 3. Αναστολή του ΤΟΡ-β διαταραχθεί ενεργοποίηση των Smad2, η οποία έχει αποδειχθεί ότι ελέγχουν μετάσταση, ανάπτυξη όγκου, και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων [26]. Η θεραπεία με ειδικά αντισώματα σε άλλες μελέτες ανέστειλε επίσης πρωτογενή ανάπτυξη και μετάσταση όγκου [27,28]. Η θεραπεία με την κυκλοφωσφαμίδη κυτταροτοξικό παράγοντα σε συνδυασμό με αναστολή της οδού ΤΟΡ-β ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματική στην εξασθένηση πρωτογενή ανάπτυξη και μετάσταση όγκου [26]. Ως εκ τούτου, μια θεραπευτική προσέγγιση που αναστέλλει

TGF-β

μεταγωγής σήματος θα μπορούσε να αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική για τους ασθενείς με NSCLC με ανιχνεύσιμη έκφραση του

TGFβR2

. Στην πραγματικότητα, το κλείδωμα σήματος ΤΟΡ-β με διαλυτό ΤΟΡ-β υποδοχέα τύπου II πρωτεΐνη ανέστειλαν την δέσμευση σε ενδογενή

ΤΟΡ-β

υποδοχείς και μειωμένη κινητικότητα των καρκινικών κυττάρων, ενδαγγείωση, και μακρινή μετάσταση σε ένα μοντέλο ποντικού ΤΟΡ-β [ ,,,0],29].

οι γιατροί εξέτασαν τη χρησιμότητα της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας και στις δύο προεγχειρητική και μετεγχειρητική πλαίσια, προκειμένου να αξιολογήσει τη συνολική επιβίωση και επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε ασθενείς με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ [30]. Ωστόσο, με μια ολοένα και πιο λεπτομερή μοριακή κατανόηση της ανάπτυξης του καρκίνου, εξατομικευμένες στρατηγικές θεραπείας έχουν γίνει το επίκεντρο για τη βελτίωση της θεραπείας του καρκίνου. Μοριακοί βιοδείκτες έτσι έχουν αρχίσει να διαδραματίζουν εξέχοντα ρόλο στην κλινική διαχείριση των ασθενών με καρκίνο, καθώς δείχνουν την πιθανότητα μιας απάντησης σε χημειοθεραπευτικούς παρέμβαση σε μεμονωμένους ασθενείς. Βιοδείκτες σήμερα σημασία για στοχευμένη θεραπεία σε NSCLC είναι EGFR, HER2, και μεταλλαξιογόνος κατάσταση KRAS, ALK γονιδιακή αναδιάταξη, και η έκφραση της πρωτεΐνης c-Met [31]. Αυτές οι βιοδείκτες έχουν τονώσει την από κοινού ανάπτυξη νέων φαρμάκων με διαγνωστικά σύντροφος [32].

Σημαντική προσπάθεια για να προσδιορίσει μια μοριακή υπογραφή που θα προβλέψουν την ανταπόκριση στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου είναι σε εξέλιξη, προκειμένου να διενεργούν και να βελτιωθεί η σημερινή πρότυπο της κλινικής φροντίδας [33-35]. Ωστόσο, η πραγματική δυνατότητα για βιοδείκτες έγκειται στην πιθανή ανάπτυξη τους ως μοριακή στοχευμένη θεραπεία στην αντιμετώπιση συγκεκριμένων υποομάδων των ασθενών με NSCLC [36]. Πολλές οδοί κρίσιμο σηματοδότησης που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των NSCLC, και η ευαισθησία σε χημειοθεραπεία ή αντίσταση σε διάφορους αντίσωμα ή αναστολέα παράγοντες που στοχεύουν αυτές τις οδούς μπορεί να ειδικά χορηγούμενα με βάση την εμφάνιση ειδικών βιοδεικτών σε μεμονωμένους ασθενείς [26,37,38].

Εν περιλήψει, τα στοιχεία μας έδειξαν ότι με χημειοθεραπευτική αγωγή αυξήθηκαν η διάμεση OS και DFS των ασθενών. Επιπλέον, οι ασθενείς με στρωματοποίηση από χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με χαμηλή έκφραση του

TGFβR2

παρουσίασαν τη μεγαλύτερη OS και DFS στην ομάδα αυτή. Σε αντίθεση, χωρίς θεραπεία ασθενών με υψηλή έκφραση του

TGFβR2

παρουσίασαν τη μικρότερη OS και DFS. Οι αναλύσεις απέδειξαν έτσι ότι στην περίπτωση της χαμηλής

TGFβR2

έκφρασης, χημειοθεραπεία βελτιώνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση και επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε ασθενείς με NSCLC. Ως εκ τούτου,

TGFβR2

είναι ένας πιθανός βιολογικός δείκτης όγκου για χημειοευαισθησία σε NSCLC. Ωστόσο, η περαιτέρω μελέτη με μεγαλύτερες ομάδες είναι απαραίτητη για να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα.

Συμπέρασμα

TGFβR2

έκφραση σε ιστούς NSCLC ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι σε μη νεοπλασματικών ιστών. Οι αναλύσεις αποκάλυψαν ότι η υψηλή έκφραση του

TGFβR2

(& gt? 1,99) ήταν ένας κρίσιμος παράγοντας κινδύνου για μειωμένη OS και DFS σε ασθενείς με NSCLC. Ως εκ τούτου, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι

TGFβR2

επίπεδα μεταγραφής μπορεί να έχει ένα σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη NSCLC και θα μπορούσε να αναπτυχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη προγνωστικό βιοδείκτη για τους ασθενείς με NSCLC χημειοθεραπεία.