Αφηρημένο

Ιστορικό

Παρά την αναφερόμενη ανασταλτική δράση της βιταμίνης Α και κοινή χρήση του για τον καρκίνο, δεν υπάρχει ολοκληρωμένη σύνθεση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της σε καρκίνους του πνεύμονα. Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της βιταμίνης Α για τη θεραπεία και την πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα.

Μέθοδοι και Ευρήματα

Δύο ανεξάρτητους κριτές αναζήτηση έξι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων από την ίδρυσή έως τον Ιούλιο του 2009 για τις κλινικές, παρατήρησης, και προκλινικές αποδείξεις που αφορούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της βιταμίνης Α και σχετίζονται με ρετινοειδή για τους καρκίνους του πνεύμονα. 248 μελέτες συμπεριλήφθηκαν για την πλήρη ανασκόπηση και ανάλυση. Πέντε RCT που αξιολόγησε τη θεραπεία των καρκίνων του πνεύμονα, τρεις αξιολογούνται πρωτογενή πρόληψη, και τρεις κοίταξε δευτερογενή πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα. Επίσης περιλαμβάνονται πέντε υποκατάστατο μελέτες, 26 φάσης Ι /ΙΙ, 32 παρατήρησης, και 67 προκλινικές μελέτες. 107 μελέτες συμπεριλήφθηκαν για αλληλεπιδράσεις μεταξύ της βιταμίνης Α και χημειοθεραπεία ή ακτινοβολίας- θεραπεία. Αν και μερικές μελέτες έδειξαν οφέλη, δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία συνολικά για να υποστηρίξουν τη χρήση της βιταμίνης Α ή συναφή ρετινοειδών για τη θεραπεία ή την πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα. Παλμιτική Ρετινόλη σε συνδυασμό με β-καροτένιο αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε καπνιστές στη μεγάλη CARET δίκη. Συνένωση των τριών μελετών που σχετίζονται με τη θεραπεία και τρεις μελέτες, τη δευτεροβάθμια πρόληψη δεν αποκάλυψε σημαντικές επιπτώσεις στο ποσοστό ανταπόκρισης, δεύτερο πρωτοπαθούς όγκου, υποτροπής, επιβίωση 5 ετών, και τη θνησιμότητα. Υπήρξε μια μικρή βελτίωση σε περίπτωση επιβίωσης χωρίς σχετίζονται με τη βιταμίνη Α σε σύγκριση με τους μάρτυρες, RR 1,24 (95% CI 1,13 – 1,35). Το συνθετικό ρεξινοειδές βηξαροτενίου αυξημένη επιβίωση σημαντικά ανάμεσα σε μια υποομάδα ασθενών σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες (p & lt? 0.014, & lt? 0.087).

Συμπεράσματα

Υπάρχει έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων που να υποστηρίζουν τη χρήση του φυσικά που συμβαίνουν ρετινοειδών για τη θεραπεία και την πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα. Το βηξαροτένιο ρεξινοειδές μπορεί να κρατήσει την υπόσχεση για χρήση ανάμεσα σε μια υποομάδα ασθενών, και αξίζει περαιτέρω μελέτη

Παράθεση:. Fritz H, Κένεντι Α, Φέργκιουσον D, Fernandes R, Doucette S, Cooley K, et al. (2011) Η βιταμίνη Α και παράγωγα ρητινοειδών για τον Καρκίνο του Πνεύμονα: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα ανάλυση. PLoS ONE 6 (6): e21107. doi: 10.1371 /journal.pone.0021107

Συντάκτης: John D. Minna, Πολυτεχνείου της Texas Southwestern Medical Center στο Ντάλας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22 Φλεβάρη 2011? Αποδεκτές: 19η Μάη 2011? Δημοσιεύθηκε: 27 του Ιούνη 2011

Copyright: © 2011 Fritz et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση σύνθεση της γνώσης από τις καναδικές Ινστιτούτα Ερευνών Υγείας (CIHR). Deborah Kennedy υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση εξέλιξη της σταδιοδρομίας από το Ίδρυμα SickKids. είχαν πρόσβαση υπάρχουν επιπλέον πηγές χρηματοδότησης. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή καρκίνους

πνεύμονα αποτελούν το 12% των καρκίνων παγκοσμίως και είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου δεύτερο μετά τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα [1]. καρκίνων του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο, με εκτιμώμενη 159.390 θανάτους το 2009 στις Ηνωμένες Πολιτείες μόνο [1], [2]. Λόγω της επικράτησης τους, η σοβαρότητα και η έλλειψη αποτελεσματικής θεραπείας, είναι σημαντικό να βρούμε νέες παρεμβάσεις για τη θεραπεία και την πρόληψη της ασθένειας αυτής.

Η βιταμίνη Α είναι ο γενικός όρος για μια οικογένεια συναφών ενώσεων που αποτελούνται από ρετινόλη και τα παράγωγά της, τα ρετινοειδή [3]. Ιστορικά, τα φυσικά ρετινοειδή έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των καρκίνων του πνεύμονα από τα τέλη της δεκαετίας του ’70, όταν διεξήχθησαν οι πρώτες ανθρώπινες δοκιμές [4], [5], [6], [7], με βάση αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα ειδικά για επιθηλιακών ιστών και όγκους [8], [9], [10], [11]. Η ανάπτυξη συνθετικών ρετινοειδών συνέβη στη συνέχεια, σε μια προσπάθεια να διατηρήσει αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της βιταμίνης Α ειδικά για επιθηλιακό ιστό, αποφεύγοντας δοσοπεριοριστικές παρενέργειες όπως το δέρμα και το ήπαρ τοξικότητα [4], [12]. Μια πρόσφατη έρευνα των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα διαπιστώθηκε ότι το 54% χρησιμοποιείται για συμπληρωματικές και εναλλακτικές θεραπείες, με συνδυασμούς βιταμινών είναι η πιο κοινή, σε 17% [13]. Επιπλέον, από τα δέκα φυσικά προϊόντα υγείας (πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου) αξιολογούνται κατά την αρχική αναθεώρηση οριοθέτησης της βιβλιογραφίας για το έργο αυτό, η βιταμίνη Α είχε τον μεγαλύτερο όγκο και την ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων γύρω από τη χρήση του σε καρκίνους του πνεύμονα.

λαμβάνει ο οργανισμός βιταμίνη Α από δύο πηγές: προσχηματισμένα βιταμίνη Α (ρετινόλη και του αμφιβληστροειδούς με τη μορφή εστέρων ρετινύλιο), και τα καροτενοειδή προβιταμίνης Α (β-καροτένιο, άλφα-καροτένιο, βήτα κρυπτοξανθίνη) [14], [15]. Προσχηματισμένη βιταμίνη Α βρίσκεται στο μουρουνέλαιο, το βούτυρο, τα αυγά, τα ζωικά προϊόντα, και τα εμπλουτισμένα δημητριακά [14]. Τα καροτενοειδή προβιταμίνη Α που βρέθηκαν σε έντονο χρώμα λαχανικά, όπως τα καρότα, κολοκύθες, γλυκοπατάτες, και τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά [14]. Μόλις στο σώμα, ρετινόλη τελικά μετατρέπεται σε ρετινοϊκό οξύ και οι ισομορφές της, συλλογικά γνωστά ως ρετινοειδή [14]. Η βιταμίνη Α είναι υπεύθυνη για τη συντήρηση των επιθηλιακών ιστών όπως το δέρμα, βλεννογόνους, και πνευμονικό ιστό? υποστηρίζει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού? και παίζει ένα ρόλο κλειδί στη διαμεσολάβηση της όρασης [16], [17].

καροτενοειδή προβιταμίνη Α, ιδιαίτερα β-καροτένιο, έχουν επίσης μελετηθεί για την πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα. Η β-καροτίνη ενεργεί εν μέρει μέσω της μετατροπής του σε βιταμίνη Α στο έντερο και το ήπαρ, ωστόσο, έχει επίσης ανεξάρτητα δραστηριότητα σβέση μονήρες οξυγόνο. Έχει υπολογιστεί ότι μέχρι 88% των β-καροτένιο μετατρέπεται σε εστέρες ρετινύλιο στο εντερικό τοίχωμα, ενώ μέχρι 30% εισέρχεται λεμφικής κυκλοφορίας αμετάβλητη [18], [19], [20]. Η β-καροτίνη που φθάνει στο ήπαρ υφίσταται περαιτέρω μετατροπή σε ρετινόλη, ωστόσο, ένα μικρό ποσοστό εισέρχεται στο αίμα αμετάβλητο [18]. Η απορρόφηση και η μετατροπή της βήτα-καροτίνης να ρετινόλη περιορίζεται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης χορηγούμενη δόση, με ενζυματική κορεσμό συμβαίνει σε υψηλότερες δόσεις? η περιβάλλουσα ύλη τροφίμων? η ανταγωνιστική επίδραση άλλων καροτενοειδών και βιταμίνης Α στη διατροφή? και η βιταμίνη Α κατάσταση του ατόμου [18], [21]. Βήτα καροτίνη μπορεί να διορθώσει η ανεπάρκεια βιταμίνης Α, αλλά δεν επιτυγχάνει τους supraphysiological επίπεδα ρετινόλης στον ορό επιτυγχάνονται με άμεση βιταμίνη Α συμπληρώματα. Ως εκ τούτου, δεν διαθέτει το χαρακτηριστικό τοξικότητα των υψηλών δόσεων βιταμίνης Α συμπλήρωση? μάλλον οδηγεί σε πορτοκαλί αποχρωματισμός του δέρματος [19]. Σε υπερ-αναπλήρωση των δόσεων, η φυσιολογική δραστηριότητα των β-καροτένιο πέρα ​​από αυτό της αποκατάστασης των επιπέδων της βιταμίνης Α είναι πιθανό να οφείλεται στην ανεξάρτητη λειτουργία της οξειδοαναγωγής ή επιπτώσεις στην κυτταρική επικοινωνία [22], [23]. Ως εκ τούτου, η βιταμίνη Α μπορεί να έχει μια λειτουργία σε καρκίνους του πνεύμονα διακριτή από εκείνη των β-καροτένιο. Για το λόγο αυτό, και δεδομένου ότι η θεραπευτική χρήση της βιταμίνης Α σε καρκίνους του πνεύμονα συνήθως περιλαμβάνει την επαγωγή της supraphysiological επίπεδα ορού, εστιάσαμε μόνο στη χρήση της προσχηματισμένης βιταμίνης Α και τα ρετινοειδή για τους σκοπούς της παρούσας επανεξέτασης.

ρετινοειδείς ενώσεις αποτελούνται από μια βασική δομή τεσσάρων ισοπρενοειδείς μονάδες ενώνονται με τρόπο κεφαλή-προς-ουρά [24]. Υπάρχει μεγάλη ποσότητα μεταβλητότητας μεταξύ ρετινοειδή, και συνθετικά παράγωγα, τα οποία διαφέρουν σημαντικά στη δομή από τα φυσικά εμφανιζόμενα ρετινοειδή, έχουν αναπτυχθεί με την ελπίδα να αποφεύγονται ορισμένες από την τοξικότητα που σχετίζεται με το τελευταίο. Ρετινοειδή μπορεί να είναι επιλεκτική προς τις δύο μεγάλες ρετινοειδών υποδοχέων, του υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος (RAR) και των υποδοχέων ρετινοειδών Χ (RXR), ή μη επιλεκτική παν-αγωνιστές [25]. Η πρώτη γενιά, ή φυσικά /Οι φυσιολογικές ρετινοειδή προέρχονται από παλμιτικό ρετινύλιο, C

36Η

60o

2, και περιλαμβάνουν τα ισομερή του ρετινοϊκού οξέος, όπως 13-cis ρετινοϊκό οξύ (13 CRA), 9- cis ρετινοϊκό οξύ (9 CRA), και all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) [14], [25]. Τρετινοΐνη (ATRA) και ισοτρετινοΐνη (13 CRA) Τα φαρμακευτικά παράγονται εκδόσεις από αυτά. Εναλλακτικά,

νέα

συνθετικά που δεν υπάρχουν φυσικά έχουν σχεδιαστεί για χρήση σε καρκίνο (βηξαροτενίου και φενρετινίδη) και άλλων πολλαπλασιαστικών καταστάσεων (ετρετινάτη) [26], [27]. Οι δύο πιο κοινές συμπληρωματικές μορφές της βιταμίνης Α είναι παλμιτικό ρετινύλιο και οξικό ρετινύλιο [14]. Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει την κατάταξη των μεγάλων ρετινοειδή και τα πρωτογενή κλινικές χρήσεις τους [16], [28], [29], [30], [31].

Η

Ρετινοειδές μόρια έχουν μια αντι-πολλαπλασιαστική ισχύ κατά την κυτταρικό επίπεδο μέσω σηματοδότησης αναστολή της ανάπτυξης, την προώθηση της διαφοροποίησης, και επαγωγή απόπτωσης [25]. Οι περισσότερες ρετινοειδές δραστηριότητες που προκαλούνται από πυρηνικούς υποδοχείς: ο υποδοχέας ρετινοϊκού οξέος (RAR) και ο υποδοχέας ρετινοειδούς Χ (RXR), από τους υποτύπους α, β, και γ. [25] Οι υποδοχείς αυτοί λειτουργούν ως παράγοντες μεταγραφής συνδετήρα-ρυθμίζονται οι οποίες διαμορφώνουν τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης [32]. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους οι υποδοχείς αυτοί ασκούν κατάντη επίδρασή τους είναι περίπλοκη και ακόμη ατελώς διευκρινιστεί, ωστόσο πιστεύεται ότι ενεργοποιούν μονοπάτια που συγκλίνουν κατά τη σύλληψη G1 του κυτταρικού κύκλου [28]. Το ρετινοϊκό οξύ έχει επίσης αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν προς τα κάτω τους δείκτες του πολλαπλασιασμού όπως hTERT και κυκλίνες D1 και 3 [33], [34], οι δείκτες της βλάβης του DNA όπως 8-οξο dGuo [35], και παράγοντες ανάπτυξης όπως ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), ενδεχομένως αναστέλλει την ανάπτυξη όγκου, αγγειογένεση, μετάσταση και [28], [36]. Η πρόοδος του όγκου έχει συσχετιστεί με μειωμένη έκφραση RARß, με αποτέλεσμα να έχει επίσης προταθεί ότι το ρετινοϊκό οξύ inductible RARß μπορεί να δράσει απευθείας ως καταστολέας όγκου [25]. Τα ρετινοειδή έχουν επίσης πιστεύεται ότι ρυθμίζουν πρόσθετους στόχους όπως αντιδραστικά είδη οξυγόνου, μιτοχονδριακό διαπερατότητα, λιποξυγενάσης, κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), πυρηνικό παράγοντα-κΒ, ουβικουϊτινίωση, Παράγοντα Νέκρωσης Όγκου-α, c-myc, ΑΡ-1, και υποδοχείς επιφανείας κυτταρικό θάνατο [37].

προνεοπλαστικών και νεοπλασματικές ασθένειες αντιμετωπίζονται επιτυχώς με ρετινοειδή περιλαμβάνουν στοματική λευκοπλακία, δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας και pigmentosum ξηροδερμίας (προ-κακοήθη) και οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL), μια κακοήθη κατάσταση που χαρακτηρίζεται από αλλαγμένη σηματοδότηση τόσο μέσω της πρωτεΐνης promyelocyte λευχαιμίας (PML) και α υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος (ΡΑΡα) [25], [38]. έχουν μέτρια, αλλά ενθαρρυντικά αποτελέσματα έχουν βρεθεί στη θεραπεία άλλων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων: της κεφαλής και του λαιμού, δερματικό λέμφωμα Τ-κυττάρων, και νευροβλάστωμα [39], [40], με αυξημένη επιβίωση (ρ & lt? 0,01) και μειωμένους συντελεστές δευτερόλεπτα πρωτογενείς όγκους (ρ = 0.005) αποδείχθηκε σε κάποιες μελέτες [41], [42]. Η χρήση των ρετινοειδών για τη χημειοπροφύλαξη του καρκίνου του πνεύμονα ήταν αμφιλεγόμενη, ωστόσο, παρουσιάζεται στα ευρήματα της μελέτης μεγάλης CARET (βήτα καροτίνη και ρετινόλη Δοκιμή Αποτελεσματικότητας) [43].

Με δεδομένο το εύρος της βιταμίνης Α αξιοποίηση και η δυνατότητα για τη ζημιά σε καρκίνους του πνεύμονα, όλα τα επίπεδα των αποδείξεων, κλινικές και προκλινικές, συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα σύνθεση της τρέχουσας γνώσης που σχετίζονται με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της βιταμίνης Α και των φυσικών και συνθετικών παραγώγων της για τη θεραπεία ή την πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα. Πρέπει επίσης να αξιολογηθούν για πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της βιταμίνης Α και τα ρετινοειδή με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Ψάξαμε τις ακόλουθες ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων για όλα τα επίπεδα των αποδεικτικών στοιχείων που αφορούν στη βιταμίνη Α και ο καρκίνος του πνεύμονα: Pubmed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, την Cochrane Library, και την Εθνική Βιβλιοθήκη Επιστήμης και Τεχνολογίας, από την έναρξη έως το τέλος του Ιουλίου 2009. Χρησιμοποιήσαμε ένα πλέγμα ευρείας βάσης και λέξη-κλειδί προσέγγιση που συνδυάζει κλινική (πνεύμονα καρκίνου) και θεραπευτικές (βιταμίνη Α) τους όρους αναζήτησης. Ξεχωριστές έρευνες διεξήχθησαν ανεξάρτητα από το HF και DAK. Αφού ολοκληρώσει την αρχική αναζητήσεις, η έκταση του ελέγχου επεκτάθηκε για να συμπεριλάβει τις λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με τα συνθετικά και φυσικά ρετινοειδή. Αυτή η πρόσθετη έρευνα διεξήχθη με βάση την παραδοχή ότι τα ρετινοειδή είναι παράγωγα της βιταμίνης Α που διατηρούν ένα παρόμοιο μηχανισμό δράσης, ενώ φαινομενικά παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο τοξικότητας και, επιπλέον, χρησιμοποιούνται κλινικά. Πίνακας S1 παρέχει λεπτομέρειες σχετικά με τους όρους αναζήτησης και στρατηγική που χρησιμοποιείται για τη συλλογή των εγγραφών για τον έλεγχο και από τις δύο έρευνες που απασχολούνται.

Μια τρίτη έρευνα πραγματοποιήθηκε στο Pubmed και EMBASE από την έναρξη έως το τέλος του Οκτωβρίου 2009, για τον εντοπισμό άρθρα που σχετίζονται με βιταμίνη Α και αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα και /ή ακτινοθεραπεία, ανεξάρτητα από τον τύπο του καρκίνου. Αποδεικτικά στοιχεία αλληλεπιδράσεις ήταν από κλινικές δοκιμές, μελέτες παρατήρησης, αναφορές περιστατικών και προκλινικές μελέτες όπου αξιολογήθηκαν τα φάρμακα χημειοθεραπείας ή /και ακτινοθεραπεία για καρκίνο του πνεύμονα.

Επιλογή Μελέτη

Προβολή των μελετών ήταν αρχικά διεξάγεται με βάση την επισκόπησή τίτλο. Σε περίπτωση αβεβαιότητας, περιλήψεις ή /και πλήρη κείμενα επίσης αναθεωρηθεί. συμπεριλήφθηκαν μόνο στην αγγλική γλώσσα δημοσιεύσεις. Για την ένταξη, ανθρώπινες δοκιμές έπρεπε να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των φυσικών ή συνθετικών ρετινοειδών σε καρκίνους του πνεύμονα για τους σκοπούς της επεξεργασίας, πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη, τη μείωση των παρενεργειών και τοξικότητας που σχετίζεται με χημειοθεραπεία ή εξ ακτινοβολίας θεραπεία, ή την αξιολόγηση για πιθανές αλληλεπιδράσεις με αυτές οι θεραπείες. Ανεξέλεγκτες ανθρώπινες δοκιμές περιελήφθησαν, ωστόσο, αξιολογήθηκαν ξεχωριστά, και με την απουσία ενός βραχίονα σύγκρισης, προσδιορισμό της θετικής ή αρνητικής έκβασης βασίστηκε στην ερμηνεία των ευρημάτων τους, των συγγραφέων (δηλαδή τον εαυτό εκτιμηθεί). μελέτες βιοδεικτών σε ανθρώπους συμπεριλήφθηκαν αν εξεταστούν παραμέτρους που σχετίζονται άμεσα με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα ή παθογένεια. συμπεριλήφθηκαν όλα τα είδη των καρκίνων του πνεύμονα (SCLC, NSCLC, μεσοθηλίωμα).

Για να συμπεριληφθούν, μελέτες παρατήρησης έπρεπε να απασχολούν ένα αντικειμενικό μέτρο της προσχηματισμένης βιταμίνης Α, όπως ο ορός, πλάσμα, ή πνευμονικό ιστό επίπεδα ρετινόλη, και έπρεπε να εξετάσει τον κίνδυνο του καρκίνου του πνεύμονα είτε προοπτικά ή να διεξάγεται σε ασθενείς με καρκίνους του πνεύμονα συγκρίνοντας βιταμίνης Α σε ασθενείς χωρίς καρκίνο. Λόγω του υψηλού δυνατότητα σύγχυσης, μελέτες που εξετάζουν τη διατροφική πρόσληψη από μόνη αποκλείστηκαν από την ανάλυση. Μελέτες παρατήρησης εξέταση πρόσληψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Α συμπεριλήφθηκαν επίσης.

Για την ένταξη, προκλινικές μελέτες έπρεπε να διεξαχθεί σε μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα και να εξετάζει είτε αντικαρκινικές ιδιότητες της βιταμίνης Α ή σχετίζονται με ρετινοειδή, ή την αλληλεπίδρασή τους με τα συμβατικά χημειοθεραπεία ή εξ ακτινοβολίας θεραπεία. Προκλινικές μελέτες σε κατηγορίες ανάλογα με τα αποτελέσματα ως θετική, αρνητική, ουδέτερη, ή μικτή. Ο όρος «θετική» χαρακτηρίζει μελέτες που βρήκαν σημαντικές αντικαρκινικές επιδράσεις από τουλάχιστον ένα από τα ρετινοειδή δοκιμάστηκε σε μοντέλα των καρκίνων του πνεύμονα, μόνος ή προσθετικά με άλλους παράγοντες? «Αρνητική» χαρακτηρίζει μελέτες που βρήκαν σημαντική προ-καρκινογόνων αποτελεσμάτων μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες? και «ουδέτερη» χαρακτηρίζει μελέτες που βρήκαν καμία σημαντική ευεργετική επίδραση, ούτε καμία ένδειξη βλάβης. Ελλείψει αναφερόμενα επίπεδα σημαντικότητας, η ερμηνεία των συγγραφέων χρησιμοποιήθηκε για να καθοδηγήσει την ταξινόμηση. Μελέτες που εξετάζουν υποκατάστατων δεικτών ήταν includedz μόνο αν τα υποκατάστατα που σχετίζονται άμεσα με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα ή παθογένεια.

Εξόρυξη Δεδομένων και Αξιολόγησης της Ποιότητας

μορφές εξόρυξης δεδομένων ήταν πιλοτικές χρήση διπλών επανεξέταση για να αξιολογήσει την αξιοπιστία μεταξύ των ερευνητών . Μετά την ολοκλήρωση της εξόρυξης δεδομένων εις διπλούν για πενήντα τοις εκατό των μελετών ανθρώπινο επίπεδο, δεν υπήρχαν σημαντικές αντιφάσεις, και την περαιτέρω επικάλυψη της εξόρυξης δεδομένων βρέθηκε να είναι περιττή. φύλλα εκχύλισης ήταν διατεθειμένοι βασίζεται εν μέρει επί των Ενοποιημένων Πρότυπα Αναφοράς Δοκιμές (CONSORT) δήλωση, η κλίμακα Newcastle-Ottawa (NOS), και η βαθμολογία για την Αξιολόγηση της Φυσικής Πειράματα στην ομοιοπαθητική (SAPEH) για κλινικές δοκιμές, μελέτες παρατήρησης, και προκλινικές μελέτες , αντίστοιχα [44],. Εξάγαμε επίσης στοιχεία για το σχεδιασμό της μελέτης, τα χαρακτηριστικά των ασθενών, εκθέσεις ή παρεμβάσεις, και τα αποτελέσματα. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές επιπλέον αποδίδεται μια βαθμολογία ποιότητας με βάση τα κριτήρια Jadad [47]. Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τα άρθρα εξήχθησαν ομοίως και αναλύθηκαν για πληροφορίες που αφορούν ειδικά τις αλληλεπιδράσεις.

Στατιστική Ανάλυση

Για τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, τα δεδομένα έκβαση συνενώθηκαν χρησιμοποιώντας τυχαία εφέ μοντέλα σταθμίζεται με την αντίστροφο διακύμανση στην Περιεκτική Meta -την ανάλυση Έκδοση 2, Biostat, Englewood, NJ, USA. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως δείκτες κινδύνου με διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Ετερογένεια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το I

2 στατιστικό στοιχείο.

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Οι συνδυασμένες αναζητήσεις εντοπίστηκαν 7257 εγγραφών για προβολή. Ένα σύνολο 141 μελέτες συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση αποτελεσματικότητας. Πέντε RCT που περιλήφθηκαν για τη θεραπεία των καρκίνων του πνεύμονα, τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες εξέτασαν την πρωτογενή πρόληψη, και τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες εξέτασαν δευτερογενή πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα. συμπεριλήφθηκαν πέντε υποκατάστατα μελέτες και 26 φάσης Ι /ΙΙ μελέτες. Επίσης περιλαμβάνονται τριάντα δύο παρατήρησης και 67 προκλινικές μελέτες. Για το στοιχείο της αλληλεπίδρασης, 107 μελέτες συμπεριλήφθηκαν για την πλήρη ανασκόπηση και ανάλυση. Βλέπε Εικόνα 1 για διάγραμμα ροής των μελετών που περιλαμβάνονται στην ανασκόπηση.

Η

Τα προκλινικά Αποδεικτικά

Εξήντα επτά προκλινικές μελέτες των ρετινοειδών σε μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Οι μελέτες αυτές συμπεριλήφθηκαν προκειμένου να διαπιστωθεί σαφέστερα η βιολογική λογική για ρετινοειδών χρήση σε καρκίνους του πνεύμονα. Από τις 67 μελέτες, 54 έδειξαν τα αποτελέσματα υπέρ των ρετινοειδών που δοκιμάστηκαν, τέσσερα έδειξαν μικτά αποτελέσματα, επτά έδειξε καμία επίδραση, και δύο παρουσίασαν αρνητικά αποτελέσματα. Μεταξύ των θετικών προκλινικές ευρημάτων, προσδιορίσθηκαν οι ακόλουθες αντικαρκινικές επιδράσεις και συντέθηκαν: αναστολή της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού (n = 33 περιστατικά), προ-αποπτωτικών (n = 15), χημειοπροληπτική (n = 14), αντι-μεταστατική, αντι-αγγειογενετική, ή αντι-επεμβατική (n = 7), ειδική κυτταροτοξικότητα του καρκίνου του πνεύμονα (n = 3). Αντίστροφα, μια μελέτη προτείνει ένα συν-καρκινογόνο δράση για συμπληρωματικό παλμιτικό ρετινύλιο όταν συνδυάζεται με 20-μεθυλχολανθρένιο (20-MCA) [48] και μια μελέτη έδειξε μια πιθανή προ-αγγειογενετική δράση με αυξημένα επίπεδα VEGF [49]. Ανατρέξτε στον Πίνακα S2 για μια λεπτομερή σύνοψη των προκλινικών στοιχείων.

Δοκιμές βιοδεικτών

Στον άνθρωπο, τα ρετινοειδή μπορούν να ρυθμίσουν μεσολαβητές του πολλαπλασιασμού και ορισμένες που σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα. Μια ανεξέλεγκτη δοκιμή σε πρώιμο στάδιο ασθενείς με NSCLC πρότεινε ότι bexarotene μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση των βιολογικών δεικτών όπως κυκλίνες D1 και 3, και του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) [33], [50], [51], [52]. Από τέσσερις δοκιμές διερεύνησης παραμέτρων υποκατάστασης σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, δύο έδειξαν θετικά αποτελέσματα συμπεριλαμβανομένης μειωμένης έκφρασης hTERT, ενός δείκτη πολλαπλασιασμού, σε βρογχιολίων ιστό, και αυξημένη έκφραση RARß (μειωμένη έκφραση RARß έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα) [34] , [53]. Αυτές οι δοκιμές χρησιμοποιούνται φενρετινίδη και 13 CRA, αντίστοιχα. Δύο από τις τέσσερις δοκιμές δεν έδειξε σημαντική επίδραση επί των πτυέλων και βρογχική ατυπία κυττάρων μεταπλασία /δυσπλασία, επίσης σχετίζονται με καρκίνο του πνεύμονα [54], [55]. Επιπλέον, μια μελέτη παρατήρησης δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της ρετινόλης του ορού και των λευκοκυττάρων 8-οξο-dGuo, ένας δείκτης της βλάβης του DNA [35].

Φάσης Ι /ΙΙ Δοκιμές

Τα ευρήματα από το 26 περιλαμβάνονται ανεξέλεγκτη φάσης Ι ή ΙΙ δοκιμές δείχνουν περιορισμένα κλινικά οφέλη της βιταμίνης Α, όταν χρησιμοποιείται ανεξάρτητα από τη χημειοθεραπεία. Από τις 26 μελέτες που αναλύθηκαν, 13 αποδειχθεί θετικά αποτελέσματα για τα ποσοστά ανταπόκρισης ή /και του χρόνου επιβίωσης και 13 δεν έδειξαν σημαντικές επιδράσεις (βλέπε πίνακα S3). Των θετικών δοκιμές, πέντε χρησιμοποιούνται ATRA, τέσσερα χρησιμοποιούνται 13 CRA, τρεις χρησιμοποιούνται βηξαροτένιο, και τα δύο χρησιμοποιούνται ρετινόλη παλμιτική. Από τις δοκιμές που δεν έχουν σημαντική επίδραση, πέντε χρησιμοποιούνται 13 CRA, τρεις χρησιμοποιούνται βηξαροτένιο, τρεις χρησιμοποιούνται ATRA, που χρησιμοποιείται 9 CRA και εκείνο που χρησιμοποιείται ρετινόλη? δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο εύρος δόσης που χρησιμοποιείται μεταξύ των μελετών με θετικά και αρνητικά ευρήματα. Αυτά φάσης Ι /ΙΙ δοκιμές διεξήχθησαν σε ασθενείς με προχωρημένα στάδια των καρκίνων του πνεύμονα, και στις περισσότερες περιπτώσεις, τα ρετινοειδή χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με διάφορες χημειοθεραπείες, συμπεριλαμβανομένων: ντοσεταξέλη και capecitabine, σισπλατίνη, ετοποσίδη, βινδεσίνη, η μιτομυκίνη-C, καρβοπλατίνη, γεμκιταβίνη, βινορελβίνη, 5-φθοριοουρακίλη, ιντερφερόνη, και η ιντερλευκίνη-2. Αντίθετα, η χημειοθεραπεία ήταν σπάνια χρησιμοποιείται στις δοκιμές δείχνουν σημαντικές επιπτώσεις. Καμία από τις μελέτες έδειξαν επιδείνωση της νόσου, όταν η βιταμίνη Α ή ρετινοειδή χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία.

Ελεγχόμενες μελέτες παρατήρησης

Τριάντα-δύο ελεγχόμενες μελέτες παρατήρησης συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Επτά από τις μελέτες ήταν προοπτικές, 16 ήταν αναδρομική, και 9 ήταν διατομής. Της περιλαμβάνονται όλες οι μελέτες παρατήρησης, σχεδόν οι μισοί (n = 15), βρήκε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ επιπέδων ορού ρετινόλη και τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (διαμήκη μελέτες) και /ή την τρέχουσα διάγνωση των καρκίνων του πνεύμονα (μελέτες διατομής). Βλέπε Πίνακες S4 και S5.

ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές

Επεξεργασία.

Πέντε επεμβατική RCT που εξετάστηκαν ρετινοειδή (βηξαροτενίου και 13 CRA) είτε σε μικρό κελί ή μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα καρκίνους (βλέπε πίνακες S4 και S5) [56], [57], [58], [59], [60]. Από αυτές, μία δοκιμή σύγκρισης 13 CRA + IL-2 έναντι IL-2 μόνο έδειξε βελτιώσεις σε ανοσολογικές παραμέτρους και μείωση στο VEGF. Σε αυτή τη δοκιμή, μια τάση προς βελτίωση παρατηρήθηκε επίσης σε ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS): 39,3% στο σκέλος θεραπείας έναντι 30,4% της ομάδας ελέγχου ήταν χωρίς εξέλιξη σε 42 μήνες, με διάμεσο PFS 28,45 μηνών έναντι 12,35 μήνες, η θεραπεία έναντι ελέγχου (HR 0.7356, 95% CI 0,46 – 1,163, p = 0,185) [56]. Μέτα την ανάλυση των τριών δοκιμών μέτρησης ποσοστά ανταπόκρισης βρέθηκε καμία σημαντική επίδραση συνολικά, σε σχέση RR κινδύνου 0,84, (95% CI 0,68 έως 1,03, I

2 = 40,4%). Για μια μελέτη που ανέφερε ποσοστά ανταπόκρισης όσον αφορά την πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, προοδευτική ασθένεια, ή σταθεροποίηση της νόσου, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν υπολογίζονται με βάση τον αριθμό των πλήρων και μερικών απαντήσεων [60]. Δείτε το Σχήμα 2.

Η

Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες εξετάζουν επικουρική θεραπεία με βηξαροτενίου βρέθηκαν σημαντικά οφέλη επιβίωσης ανάμεσα σε μια υποομάδα ασθενών που εμφάνισαν Βαθμού 3/4 υπερτριγλυκεριδαιμία (≥5x ανώτερο φυσιολογικό όριο), σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου: Ramlau ανέφεραν ότι αυτοί οι ασθενείς είχαν μέση επιβίωση 12,3 mo σε σύγκριση με 9,9 mo στην ομάδα ελέγχου (ρ = 0.087), ενώ Blumenschein αναφερόμενη μέση επιβίωση 12,4 mo σε σύγκριση με 9,2 mo σε παρόμοιους ασθενείς (p = 0,014) [57], [ ,,,0],58]. Αυτές ανταποκρίνονται οι ασθενείς που αντιπροσώπευαν περίπου το 30-40% της ομάδας θεραπείας είχαν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων δερματικό εξάνθημα και ο υποθυρεοειδισμός, γεγονός που υποδηλώνει ότι η υπερτριγλυκεριδαιμία μπορεί να είναι ένα υποκατάστατο της μεγαλύτερης συστημικής βιοχημική ευαισθησία στις επιδράσεις του βηξαροτενίου [57]. Αντιστρόφως, από τους ασθενείς που λαμβάνουν βηξαροτένιο και οι οποίοι δεν γνώρισαν Βαθμού 3/4 υπερτριγλυκεριδαιμία, μια χειρότερη ανταπόκριση στη θεραπεία αναφέρθηκε, με σημαντικά μικρότερη επιβίωση από τις ομάδες εικονικού φαρμάκου (p & lt? 0.0001 και για τα δύο), τονίζοντας την ανάγκη να προσδιοριστούν αποτελεσματικά ανταποκρίθηκαν [57 ], [58], Rizvi εξέτασε επίσης bexarotene, ωστόσο η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω της κακής εγγραφής [59].

Πρωτοβάθμια πρόληψη.

Τρεις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές βρέθηκαν σχετικά με τη βιταμίνη Α και πρωτογενή πρόληψη των καρκίνων του πνεύμονα [43], [61], [62]. Όλα των κλινικών δοκιμών που χρησιμοποιούνται παλμιτικό ρετινύλιο. Δύο μελέτες δεν έδειξαν σημαντικά αποτελέσματα σχετικά με την πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα συνολικά [61], [62], ωστόσο, ένα από αυτά κατάφερε να βρει τον σημαντικά μειωμένο κίνδυνο του μεσοθηλιώματος μόνο ως ξεχωριστό από SCLC και NSCLC, RR 0,24 (95% CI 0,07 – 0,86) [61]. Αυτές οι δοκιμές δεν συγκεντρώθηκαν λόγω της ετερογένειας στην παρουσίαση των αποτελεσμάτων. Η μεγάλη καροτίνη και ρετινόλη Δοκιμή Αποτελεσματικότητας (CARET), ωστόσο, διαπίστωσε σημαντικές αυξήσεις της πνευμονικής συχνότητα εμφάνισης καρκίνου από τη συνδυασμένη θεραπεία με παλμιτική ρετινόλη και β-καροτένιο, όταν χορηγείται σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. αποτελέσματα της μελέτης κατέδειξαν αύξηση των καρκίνων του συνολικού πνεύμονα, (RR 1,28? 95% CI 1,04 – 1,57). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε υψηλότερο κίνδυνο σε εργάτες αμιάντου (RR 1,40, 95% CI: 0,95 – 2,07), και την τρέχουσα βαρείς καπνιστές (RR 1,42, 95% CI: 1,07 – 1,87), ενώ η εύρεση ενός μη σημαντική μείωση του κινδύνου μεταξύ των καπνιστών που είχαν ήδη εγκαταλείψει κατά την τυχαιοποίηση (RR 0,80, 95% CI: 0,48 – 1,31) [43]. Σχετικό κίνδυνο θανάτου από όλες τις αιτίες ήταν 1.18 (95% CI: 1,02 – 1,37), ο θάνατος από καρκίνο του πνεύμονα 1,46 (95% CI 1,07 – 2,00), και το θάνατο από καρδιαγγειακή νόσο 1.26 (95% CI 0,99 – 1,61) [43] . Δεν υπήρξε καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου άλλων τύπων καρκίνου.

Δευτεροβάθμια πρόληψη.

Τρεις ελεγχόμενες μελέτες για την δευτερογενή πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα είχαν συμπεριληφθεί [63], [64], [65] . Lippman δεν βρέθηκαν σημαντικές επιπτώσεις συνολικά, ωστόσο, υποτροπής του καρκίνου του πνεύμονα και όλες τις αιτίες θνησιμότητας ήταν σημαντικά αυξημένα σε νυν καπνιστές που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, HR 3,11 (95% CI 1,00 – 9,71) και 4,39 (1,11 – 17,29) αντίστοιχα [63]. Μέτα την ανάλυση αυτών των τριών RCT που για δευτερογενή πρόληψη δεν έδειξαν σημαντικές επιπτώσεις για τη βιταμίνη Α για δεύτερη πρωτοπαθή όγκο (RR 1,18, 95% CI 0,72 έως 1,94, I

2 = 78,7%), υποτροπή (RR 0,94, 95% CI 0,74 -1.20, I

2 = 47,1%), η επιβίωση 5 ετών (RR 1,00, 95% 0,97 έως 1,02, I

2 = 0%), και του θανάτου (RR 0,94, 95% CI 0,78 έως 1,15, I

2 = 0%). Υπήρξε μια μικρή αλλά σημαντική βελτίωση σε περίπτωση επιβίωσης χωρίς σχετίζονται με τη βιταμίνη Α σε σύγκριση με τους μάρτυρες, RR 1,24 (95% CI 1,13 έως 1,35, I

2 = 0%), με βάση τα δεδομένα από δύο τυχαιοποιημένες μελέτες. Δείτε το Σχήμα 2.

Ασφάλεια και κίνδυνοι που συνδέονται με την χρήση

ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν βαθμού Ι-ΙΙ βλεννογονοδερματική συμπτώματα συμπτώματα συμπεριλαμβανομένων ξηρό δέρμα, εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα, και Chelitis, αναστρέψιμη υποθυρεοειδισμός, και υπερλιπιδαιμία, ειδικά υπερτριγλυκεριδαιμία. Στις δύο ελεγχόμενες μελέτες του βηξαροτενίου που ανέφεραν συχνότητα, μεταξύ 63-66% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία παρουσίασαν υπερτριγλυκεριδαιμία σε σύγκριση με το 1,3-2,0% των ομάδων ελέγχου, καθώς και μεταξύ 12-25% έμπειρο υποθυρεοειδισμός σε σύγκριση με το 0,3-0,7% των ομάδων ελέγχου [ ,,,0],58], [60]. Η υπερτριγλυκεριδαιμία ήταν συνήθως διαχειρίσιμο με antilipid θεραπεία, ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, η μείωση της δόσης ήταν αναγκαία για την πρόληψη απόσυρση του ασθενούς από τη μελέτη λόγω τοξικότητας (έως 18%) [58]. Έως 24% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βηξαροτένιο αναπτυχθεί υποθυρεοειδισμός διαχειρίσιμο από τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης του θυρεοειδούς [58].

Στη Φάση Ι /ΙΙ δοκιμές, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν βλεννογονοδερματική συμπτώματα (που συμβαίνουν ανάμεσα σε περισσότερους ασθενείς στο ορισμένες από τις δοκιμές)? υπερλιπιδαιμία, ειδικότερα υπερτριγλυκεριδαιμία, που κυμαίνονται από κάτω από 44 σε 86% σε συχνότητα? και αυξημένες δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (LFTs), σε ποσοστό έως 54%. Υπερτριγλυκεριδαιμία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα ήταν τις περισσότερες φορές ένας βαθμός Ι /ΙΙ σοβαρότητα, αλλά έφτασε Βαθμός III /IV, σε ορισμένες περιπτώσεις? υπερτριγλυκεριδαιμία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα ήταν αναστρέψιμα μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή. Λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται ήπια συμπτώματα από το γαστρεντερικό, πονοκεφάλους, μυαλγία /αρθραλγία και κόπωση. Αιματολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν σε μελέτες που συνδυάζουν ρετινοειδή με χημειοθεραπεία, όμως, αυτές δεν ήταν κοινή σε δοκιμές των ρετινοειδών και μόνο, γεγονός που υποδηλώνει τη χημειοθεραπεία ως αιτιολογικός παράγοντας.

δοσοπεριοριστικές τοξικότητες.

Σε μια μελέτη Φάσης Ι του ATRA, περιοριστική της δόσης τοξικότητες (ΔΛΤΣ) βλεννογονοδερματικής συμπτώματα, κεφαλαλγία, κόπωση, συμπτώματα από το γαστρεντερικό, μυαλγία, και σύγχυση, ιδρύθηκαν. Αυτές ΔΛΤΣ εμφανίστηκαν στα 150 mg /m

2 ATRA σε συνδυασμό με σισπλατίνη και ετοποσίδη [66]. Σε μια μελέτη φάσης Ι του βηξαροτενίου, ΔΛΤΣ περιλαμβάνεται μία περίπτωση συνδρόμου πόνου και μία περίπτωση της αυξημένης κρεατινίνης κινάσης (CK), ωστόσο, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), δεν επιτεύχθηκε [67]. Ακόμα μια μελέτη φάσης Ι με χρήση αυξανόμενες δόσεις των 200, 300 και 400 mg /m

2 βηξαροτένιο δεν καταλήξουν σε MTD, όπως ορίζεται στην αρχή, η οποία ήταν το επίπεδο της δόσης αμέσως κάτω από το επίπεδο δόσης στο οποίο 2 ασθενείς της δόσης επιπέδου με πείρα DLT κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου τους [68].

Αλληλεπιδράσεις

Πίνακας S6 παρέχει μια επισκόπηση των επιπτώσεων των ρετινοειδών /χημειοθεραπευτικών συνδυασμούς φαρμάκων σε συγκεκριμένες κυτταρικές σειρές

in vitro

. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται περιλαμβάνουν ένα δείκτη συνδυασμού (CI) μεταξύ των δύο ουσιών, αν αναφέρονται, και όταν δεν CI αναφέρθηκε ένας λογαριασμός του είτε θετική ή αρνητική επίπτωση στην νεοπλασματικής κυτταρικής αύξησης από τον συνδυασμό παρέχεται στον πίνακα.

Έμφαση δίνεται εδώ σχετικά με τις αλλαγές φαρμακοκινητική και ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη βιβλιογραφία των διαφόρων μορφών της βιταμίνης Α και τα φάρμακα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. αναφορές περιστατικών ήταν επίσης αναθεωρηθεί, ωστόσο, καμία σχετική πληροφορία θα μπορούσε να συγκεντρώσει σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις και αυτά δεν ενίσχυσε τα αποτελέσματα, και ως εκ τούτου δεν έχουν αναφερθεί.

φενρετινίδη

Μια μελέτη φάσης Ι διαπιστώθηκε μειωμένο C

max και AUC την ημέρα 8 για φενρετινίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και πακλιταξέλη, ωστόσο, με την απουσία των στοιχείων του ορού, δεν ήταν δυνατόν να προσδιοριστεί αν η μείωση οφειλόταν σε μειωμένη απορρόφηση ή αυξημένη κινητική αποβολής [69]. Σημαντική nyctalopia (νυχτερινή τύφλωση), προκαλώντας καθυστερήσεις θεραπείας, αναφέρθηκε επίσης με το συνδυασμό του φενρετινίδης /σισπλατίνη /paclitaxel. Nyctalopia έχει επίσης αναφερθεί με isotretinion και πιστεύεται ότι για την ανάπτυξη οφείλεται σε υποβιταμίνωση Α, η οποία οδηγεί σε μείωση της ροδοψίνης για τους φωτοϋποδοχείς [70].

βηξαροτένιο

Οι περιοριστικές της δόσης τοξικότητες για βηξαροτένιο έχουν δεν έχουν αναφερθεί μέχρι 500 mg /m

2, ωστόσο, στα 600 mg /m

2 και πάνω περιπτώσεις hypertriglycemidemia που οδηγεί σε οξεία παγκρεατίτιδα έχουν αναφερθεί [71].

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA)

Ένα μεγαλύτερο σώμα της έρευνας έχει πραγματοποιηθεί σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ATRA. Η απορρόφηση της από του στόματος ATRA είναι μεταβλητή και εξαρτάται κατά πολύ από μια υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος στον εντερικό αυλό, καθώς ATRA είναι σχεδόν αδιάλυτο σε υδατικό περιβάλλον [72]. Συνεχής χορήγηση της δόσης ΑΤΡΑ έχει βρεθεί να επιταχυνθεί η αποβολή του ATRA και μια «on-off» το δοσολογικό σχήμα προτείνεται για να αποφευχθεί η αυξημένη αποβολή [72]. ATRA έχει βρεθεί ότι επάγει ρετινοϊκό οξύ σύνδρομο (RAS) σε APL και ασθενείς AML, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία σε ορισμένες

13

cis

-. Ρετινοϊκό οξύ (13CRA)

Waladkhani και Clemens μελέτησαν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των 13 οργανισμών αξιολόγησης πιστοληπτικής ικανότητας μαζί με ιντερφερόνη α σε ασθενείς με καρκίνο.