Αφηρημένο

Ιστορικό

Υπονατριαιμία έχει αναφερθεί με στοχευμένες θεραπείες για τον καρκίνο ασθενείς. Σκοπός της μελέτης ήταν να εκτελέσει ένα up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση, προκειμένου να καθορίσει τη συχνότητα και σχετικός κίνδυνος (RR) σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες.

Υλικά και Μέθοδοι

Η επιστημονική βιβλιογραφία σχετικά με υπονατριαιμία εκτενώς επανεξετάζεται με MEDLINE, PubMed, Embase και Cochrane βάσεις δεδομένων. Επιλέξιμες μελέτες επιλέχθηκαν σύμφωνα με δήλωση PRISMA. Περίληψη συχνότητα, RR, και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν με τη χρήση τυχαίων δράσεων ή ορισμένου επιπτώσεις μοντέλα που βασίζονται στην ετερογένεια των επιλεγμένων μελετών

Αποτελέσματα

Εντοπίστηκαν 4803 δυνάμει σχετικών δοκιμών:. Της τους, 13 μελέτες τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. συμπεριλήφθηκαν 6670 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 στοχευμένες παράγοντες: 2574 ασθενείς είχαν ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ενώ 4096 είχαν άλλες κακοήθειες. Οι υψηλότερες συχνότητες όλων των βαθμών υπονατριαιμία παρατηρήθηκαν με τον συνδυασμό brivanib και cetuximab (63,4) και pazopanib (31.7), ενώ η χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης αναφέρθηκε από afatinib (1.7). Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία αναφέρθηκε από cetuximab (34,8), ενώ τα χαμηλότερα συχνότητες αναφέρθηκαν από gefitinib (1.0). Περίληψη RR ανάπτυξης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία με στοχευμένες παράγοντες ήταν 1,36 και 1,52, αντίστοιχα. Τα υψηλότερα ΕΑ όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία συνδέθηκαν με brivanib (6.5 και 5.2, αντίστοιχα). Ομαδοποίηση κατά κατηγορία φαρμάκων, η RR υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία με αναστολείς της αγγειογένεσης ήταν 2,69 σε σύγκριση με το αντι-επιδερμικού αυξητικού παράγοντα υποδοχείς (1.12).

Συμπέρασμα

Η θεραπεία με βιολογική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο συνδέεται με σημαντικό αυξημένο κίνδυνο υπονατριαιμίας, ως εκ τούτου, συχνή κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να δοθεί έμφαση κατά τη διαχείριση των στοχευμένων παραγόντων

Παράθεση:. Berardi R, Santoni Μ, Rinaldi S, Nunzi Ε, Smerilli Α, Caramanti M, et al . (2016) Κίνδυνος Υπονατριαιμία στον Καρκίνο ασθενείς υπό θεραπεία με στοχευμένες θεραπείες: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών. PLoS ONE 11 (5): e0152079. doi: 10.1371 /journal.pone.0152079

Επιμέλεια: Daniele Santini, Πανεπιστημιούπολη Bio-Medico, Ιταλία

Ελήφθη: 24 του Γενάρη του 2016? Αποδεκτές: 8 Μαρ, 2016? Δημοσιεύθηκε: 11, Μαΐου 2016

Copyright: © 2016 Berardi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα δεν έλαβε καμία συγκεκριμένη επιχορήγηση από οποιοδήποτε οργανισμό χρηματοδότησης στο δημόσιο, εμπορικό ή τομέα όχι-για-κέρδους. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με το Πανεπιστήμιο της χρηματοδότησης των συγγραφέων (Università Politecnica Marche, Ανκόνα, Ιταλία)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Rossana Berardi λάβει αμοιβή συμβούλου ή αμοιβές από την Otsuka, Lilly, Italfarmaco? Stefano Cascinu λάβει αμοιβή συμβούλου ή αμοιβές από Lilly, Amgen, η Roche και έχουν λάβει χρηματοδότηση της έρευνας (καταβάλλονται στον οργανισμό) από την BMS για ένα ερευνητικό πρόγραμμα. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Οι άλλοι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Στοχευμένες θεραπείες παρεμβαίνει με συγκεκριμένα μόρια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, την αγγειογένεση και την επιβίωση, σε αντίθεση με την παραδοσιακή χημειοθεραπεία, φάρμακα που δρουν κατά κύριο λόγο ενάντια σε όλες τις ενεργά διαιρούμενα κύτταρα.

ένας τέτοιος διαφορετικό μηχανισμό δράσης εξηγεί την απουσία των ανεπιθύμητων ενεργειών που παραδοσιακά παρατηρείται με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και την εμφάνιση νέων προφίλ τοξικότητας σχετίζονται με τα ναρκωτικά.

Μεταξύ διαταραχές ηλεκτρολυτών του ορού , υπονατριαιμία είναι ίσως οι πιο συχνές βιοχημικές μεταβολές που ενδεχομένως συνδέονται με τη χρήση των νέων αυτών μέσων.

Παρά το γεγονός ότι πολλές περιπτώσεις είναι ασυμπτωματική, υπονατριαιμία μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά συμπτώματα, ιδιαίτερα όταν μειώνεται γρήγορα ή κατά ένα σημαντικό βαθμό [1 νατρίου του ορού ].

Επιπλέον βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι η υπονατριαιμία μπορεί να θεωρηθεί ως δυσμενής προγνωστικός παράγοντας σε αυτή τη ρύθμιση και έχει, επίσης, υποτίθεται ότι επηρεάζουν δυσμενώς την απάντηση στην αντικαρκινική θεραπεία [2,3].

Επιπλέον, μια αποτελεσματική και έγκαιρη ομαλοποίηση των επιπέδων νατρίου μπορεί να οδηγήσει σε μια θετική επίδραση στην πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο.

Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει προσεκτικά επίπτωση και σχετικό κίνδυνο υπονατριαιμίας σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που λάμβαναν στοχευμένες θεραπείες μέσω ενός αναθεωρημένου μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών στη λογοτεχνία.

Υλικά και Μέθοδοι

Επιλογή Σπουδών

Αυτή η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση επιτεύχθηκε ακολουθώντας τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA για κλινικές επιλογή δοκιμή [4]. PubMed και MEDLINE (από τον Ιανουάριο του 1966), Embase (από το 1974) και την Cochrane Κεντρικό Μητρώο ελεγχόμενες μελέτες (από το 1967), οι τιμές αναθεωρήθηκαν προκειμένου να εξατομικεύσουμε μελέτες ενδιαφέροντος. Συγκεκριμένα επιλέξαμε πιο ενδιαφέρουσα δοκιμές που δημιουργούνται από την έρευνα εύρημα σε Pubmed

αναζητήσεις διεξήχθησαν την είσοδο συνδυασμό των λέξεων-κλειδιών «καρκίνος» ή «συμπαγούς όγκου» που συνδέονται με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες λέξεις: «. Abiraterone», » afatinib «,» αφλιβερσέπτη «,» axitinib «,» bevacizumab «,» brivanib «,» cabozantinib «,» cediranib «,» cetuximab «,» crizotinib «,» dabrafenib «,» dovitinib «,» enzalutamide «,» erlotinib » «everolimus», «figitumumab», «gefitinib», «icotinib», «imatinib», «ipilimumab», «λαπατινίμπη», «linifanib», «neratinib», «nilotinib», «nivolumab», «orteronel», » panitumumab «,» panobinostat «,» pazopanib «,» pembrolizumab «,» περτουζουμάμπη «,» ramucirumab «,» regorafenib «,» sorafenib «,» sunitinib «,» T-DM1 «,» temsirolimus «,» tivozanib «,» trastuzumab «,» tremelimumab «,» βανδετανίμπη «,» vemurafenib «. Αξιολογήσαμε αποκλειστικά ανθρώπινες μελέτες στην αγγλική λογοτεχνία που πληρούν τις απαιτήσεις που αναφέρονται παρακάτω: (1) προοπτική τυχαιοποιημένη δοκιμές φάσης III εγγραφή ασθενών που πάσχουν από συμπαγείς όγκους? (2) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βραχίονα θεραπείας (στοχευμένων παραγόντων) ή βραχίονα ελέγχου (βασική ιατρική φροντίδα, την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα ή εικονικό φάρμακο) και (3), εφόσον τα αρχεία σχετικά με τη θεραπεία που σχετίζονται και μη σχετιζόμενο με όγκο υπονατριαιμία.

Πλήρης άρθρα ελήφθησαν, και ελέγξαμε για πρόσθετες κατάλληλες αναφορές. Σε περίπτωση που τα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί ή να ενημερωθεί σε δύο ή περισσότερα δημοσίευση, έχουμε επιλέξει το πιο πρόσφατο ή πιο εμπεριστατωμένη.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης μας ήταν να αξιολογηθεί εάν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της υπονατριαιμίας και της θεραπείας με στοχευμένη θεραπεία.

Συγκριτικές δοκιμές παρουσιάζοντας στοχευμένες παράγοντες και στα δύο σκέλη της μελέτης δεν θεωρήθηκαν, καθώς και πολλές μετα-αναλύσεις που πραγματοποιούνται σε παρόμοιες ρυθμίσεις [5-16].

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγησης της ποιότητας

δεδομένα διεξήχθη από την πλήρη κείμενα των επιλέξιμων αντικειμένων, από δύο ανεξάρτητους εκτιμητές (MS και EN). Τα δεδομένα που συλλέγονται περιλαμβάνεται κατάλογος συγγραφέας όνομα, έτος δημοσίευσης, τον αριθμό των συμμετεχόντων, τα χέρια θεραπεία χαρακτηριστικό και στοχευμένες παράγοντα που χρησιμοποιείται, τον αριθμό και την ποιότητα (all-ποιότητας και υψηλής ποιότητας) των περιπτώσεων υπονατριαιμίας θα αναφέρονται σε κάθε χέρι.

National Cancer Κριτήρια Κοινής ορολογίας Ινστιτούτου για ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) έκδοση 2 ή 3 εφαρμόστηκαν για τον ορισμό ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ). την ποιότητα της μελέτης και την καταλληλότητα της τυχαιοποίησης, διπλά-τύφλωση, και αναλήψεις προσδιορίστηκε βασίζοντας σε Jadad σύστημα [17] σκοράροντας

Στατιστική Ανάλυση

Θεωρήσαμε τις ακόλουθες συνοπτικές μετρήσεις:. επίπτωση, σχετικό κίνδυνο ( RR), και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ). αξιολόγηση συχνότητα διεξήχθη εξαγωγή από το τμήμα ασφαλείας των επιλέξιμων μελετών τα ακόλουθα στοιχεία: (1) τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στοχευμένες και (2) τον αριθμό των περιπτώσεων υπονατριαιμίας. ΕΑ της υπονατριαιμίας αναλύθηκε βασίζοντας σε δεδομένα που προέρχονται από συγκριτικές μελέτες στις οποίες οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν στοχευμένη θεραπεία ή ελέγχων

δοκιμή Q Cochran είχε εφαρμοστεί σε όλες τις μεταβλητές για τον εντοπισμό και στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ των αποτελεσμάτων της μελέτης.? ασυνέπεια των αποτελεσμάτων μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τον δείκτη Ι2 ως παράμετρος της ασυνέπειας μεταξύ των μελετών που αποδίδεται στην ετερογένεια και τύχη. Ομοιογένεια της διακύμανσης παραβιάστηκε για p & lt? 0.1. Βασιζόμενος στην Q στατιστική σημασία Cochran για αποφασίστηκε εάν θέλετε να χρησιμοποιήσετε μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (σε περίπτωση σημαντικής δοκιμασίας Q) ή σταθερό μοντέλο επιπτώσεις (σε περίπτωση μη σημαντική δοκιμή Q).

Για κάθε μεταβλητή, η εκτίμηση του μοντέλου και μηδενική υπόθεση της συνολικής μη σημαντική διαφορά μεταξύ Μελέτη για τον έλεγχο και την ομάδα δοκιμάστηκαν. Microsoft Excel 2010 χρησιμοποιήθηκε για τη συλλογή των δεδομένων? ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το «MATLAB και Στατιστικής Toolbox 2012b Τύπου».

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Τέσσερις χιλιάδες οκτώ εκατοντάδες και τρεις κλινικές δοκιμές μελετώντας θεραπείες στόχο απασχολούν σε νεοπλασματικά ασθενείς είχε ως αποτέλεσμα υποθετικά σημαντική με την έρευνά μας? εκείνων, 2914 μελέτες δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης που οφείλεται σε οποιαδήποτε από τις παρακάτω αιτίες: εις διπλούν, δοκιμές φάσης Ι, δεν επικεντρώνεται σε στοχευμένες παράγοντες, κριτικές, μελέτες παρατήρησης, μετα-αναλύσεις, αναφορές περιστατικών, γράμματα ή σχόλια

Από τις υπόλοιπες μελέτες, 1658 ήταν μη-τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙ, ενώ 218 δεν είχαν τα ναρκωτικά που σχετίζονται με τα αρχεία υπονατριαιμία στο προφίλ ασφάλειας. Τελικά 13 μελέτες [18-30] κρίθηκαν κατάλληλες και σχετικές για τη μελέτη μας. Η διαδικασία επιλογής των σπουδών εκπροσωπείται σε χαρακτηριστικά Σχήμα 1. Βασική του περιλαμβάνονται δοκιμές παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Η

Σε γκρίζα οι μελέτες αποκλείστηκαν από την ανάλυση του σχετικού κινδύνου (RR) λόγω της παρουσίας ενός ενεργό βραχίονα ελέγχου.

Η

ποιότητα των μελετών

Η ποιότητα των μελετών που έχουν επιλεγεί για την μετα-ανάλυση προσδιορίστηκε σύμφωνα με την κλίμακα αξιολόγησης Jadad [31]. χρόνος παρακολούθησης ήταν κατάλληλη σε κάθε δοκιμή. Όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν είτε Κοινά Κριτήρια Ορολογίας Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) έκδοση 2.0 ή 3.0.

Jadad αποτελέσματα των 13 μελετών που περιλαμβάνονται αναφέρονται στον Πίνακα 1. Ο μέσος όρος των βαθμολογιών Jadad ήταν 3,7 (εύρος 3 έως 5) στέκεται για μια επαρκή ποιότητα της μετα-ανάλυσης.

πληθυσμός μελέτης

πληθυσμός μελέτης αντιπροσώπευαν το 6670 συμμετέχοντες από τους οποίους 2574 (39% του συνόλου) έχουν επηρεαστεί από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [ ,,,0],19,20,27], και 4096 που επηρεάζονται από άλλες κακοήθειες (882 ασθενείς είχαν καρκίνο του στομάχου [23], 790 ασθενείς είχαν μελάνωμα [29], 745 είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου [21], 617 είχαν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [18,25,30], 435 είχαν νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) [28], 369 είχαν όγκους κεφαλής και τραχήλου (ΗΝ) [22,26] και 258 είχαν καρκίνο του οισοφάγου [24]).

μια κατάσταση Eastern Cooperative Oncology Group (ΕCOG-PS) όχι μεγαλύτερη από 2 απαιτείται για την εγγραφή σε όλες τις 13 μελέτες μαζί με δίκαιη νεφρική και ηπατική λειτουργία, την πήξη και των αιματολογικών παραμέτρων. Τα βασικά χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται δοκιμές που παρατίθενται στον Πίνακα 1. Επιλεγμένα παραγόντων στόχων και ο μηχανισμός δράσης τους παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Η

Η συχνότητα όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία

περιστατικά της υπονατριαιμίας (όλα ποιότητας και υψηλής ποιότητας) αντιπροσώπευαν συνολικά 1402 περιπτώσεις? από αυτά τα 575 όλα-βαθμού γεγονότα συνέβησαν ανάμεσα στους 3036 ασθενείς που ανήκουν σε ομάδες θεραπείας έναντι 284 μεταξύ των ελέγχων. Λαμβάνοντας υπόψη μόνο οι ασθενείς για να λάβουν στοχευμένη θεραπεία, οι επιπτώσεις όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία ήταν 25,6% (95% CI 23,8 έως 27,4) και 10,0% (95% CI 9,1 – 11,0), αντίστοιχα.

Όλα βαθμού υπονατριαιμία φτάσει στο μέγιστο συχνότητα της με το συνδυασμό των brivanib και cetuximab [21] (63,4%, 95% CI 58,5 έως 68,3) και με pazopanib [28] (31,7%, 95% CI 26,3 έως 37,1), ενώ afatinib [18] (1,7%, 95% CI 0,0 να 3.0) έδειξε την χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπονατριαιμίας. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έκανε αναφορά μόνο υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις [22,24-26,29].

Τριακόσια πενήντα έξι υψηλής ποιότητας περιστατικά υπονατριαιμίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτικά σκέλη και 187 στους ελέγχους . Οι υψηλότερες και χαμηλότερες συχνότητες της υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία παρατηρήθηκαν με cetuximab [22] (44,8%, 95% CI 32,0 έως 57,6), και gefitinib [26] (1,0%, 95% CI μηδέν έως 2,3), αντίστοιχα. Οι συχνότητες εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία αναφέρονται στον Πίνακα 3.

γκρίζο οι μελέτες αποκλείστηκαν από την ανάλυση του σχετικού κινδύνου (RR) λόγω της παρουσίας ενός ενεργού βραχίονα ελέγχου.

RR όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία στο γενικό πληθυσμό και με ενιαία μελέτη

ανάλυση RR διεξήχθη εξέταση 4 μελέτες για τις αναλύσεις όλων των βαθμών γεγονότα [19,23,27 , 29] και 9 για υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις [19, 22-29]. Σε τρεις μελέτες με εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε στην ομάδα ελέγχου [19, 25,28], ενώ οι ασθενείς σε άλλες μελέτες ανατέθηκαν στην ενεργό τον έλεγχο των εξοπλισμών [20,22-24,26,29,30].

στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, RR όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία ήταν 1,36 (95% CI 1,06 – 1,75) για τους ασθενείς που έλαβαν στοχευμένες θεραπείες σε σύγκριση με 1,52 (95% CI 1.6 έως 2.20) στα χέρια του ελέγχου. Οι ΕΑ όλων βαθμού υπονατριαιμία σε όλη την επιλεγμένη μελέτες ανέφεραν στα σχήματα 2 και 3.

Η

Οκτώ διαφορετικούς παράγοντες ήταν διαθέσιμα για την ανάλυση αυτή. Σε ασθενείς με στρωματοποίηση από μεμονωμένες μελέτες, το υψηλότερο RR όλων βαθμού υπονατριαιμία συνδέθηκε με brivanib [19] (6,5, 95% CI 2,1 – 21,0). Από την άλλη πλευρά, η χαμηλότερη RR συνδέθηκε με cetuximab [23] (1,1, 95% CI 0,73 – 1,70)

Υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία υψηλότερο ΕΑ συνέβη με brivanib [19] (5.2?. 95% CI 1,6 έως 17,0), sorafenib [28] (2.4? 95% CI 1.1 έως 5.1) και vorinostat [29] (2,1? 95% CI 0,63 – 0,81), ενώ το χαμηλότερο RR υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία παρατηρήθηκε με cetuximab [22 ] (0,93? 95% CI 0,63 – 1,42) και gefinitib [26] (0,26?. 95% CI 0,03 έως 2,33] Οι ΕΑ όλων βαθμού υπονατριαιμία σε όλη την επιλεγμένη μελέτες ανέφεραν στα σχήματα 2 και 3.

RR υψηλού βαθμού υπονατριαιμία κατά κατηγορία φαρμάκων

Για μια πειραματική εξέταση, 5 από τα 6 στοχευμένες θεραπείες που μελετήθηκαν στην ανάλυση RR υψηλού βαθμού υπονατριαιμία [19,22-28] ομαδοποιήθηκαν σε 2 κατηγορίες :. (1) αναστολείς της αγγειογένεσης (brivanib, pazopanib, sorafenib)? (2) αντι-Επιθηλιακά αναστολείς κινάσης τυροσίνης υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (EGFR-ΤΚΙδ) ή μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) (gefitinib, cetuximab) Η ίδια ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε για όλα τα συμβάντα βαθμού λόγω του μικρότερου αριθμού των διαθέσιμων μελετών. Afatinib παραλείφθηκε σε λόγο δραστικής βραχίονα ελέγχου [18]. Vorinostat αποκλείστηκε λόγω του αριθμού των ασθενών σε αυτή τη μελέτη [29], η οποία ήταν πολύ μικρή για να αποτελέσει μια ενιαία ομάδα.

Ένα σύνολο 946 ασθενών που έλαβαν αναστολείς της αγγειογένεσης [19,28,29], ενώ 442 έλαβαν αντι-EGFR TKIs ή μονοκλωνικά αντισώματα [22-26]. Η συχνότητα εμφάνισης υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία ήταν 7,2 [95% CI 5,5 να 8,8] με τους αναστολείς της αγγειογένεσης και 8,8 [95% CI 6,9 11,0] με αντι-EGFR TKIs ή mAbs. Επιπλέον, η RR υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία με αναστολείς της αγγειογένεσης ήταν 2,69 (95% CI 1,62 έως 4.48) σε σύγκριση με αντι-EGFR TKIs ή mAbs (1,12 95% CI 0,81 έως 1.53) (Σχήμα 4).

Δημοσίευση Bias

προκαταλήψεις Δημοσίευση ήταν ποσοτικά με δοκιμές Egger και Begg τόσο για την εμφάνιση και την RR. δοκιμή Egger έδειξε z = 1 · 62

σ

= 0 · 11, ενώ η δοκιμασία Begg έδειξε tau Κένταλ = 0,1111

σ

= 0,7614. Τα οικόπεδα Χωνί έδειξε S1 Σχ.

Συζήτηση

Η υπονατριαιμία αποτελεί ένα όλο και πιο σημαντικό θέμα στην ογκολογία κλινική πράξη, δεδομένου ότι συσχετίζεται αρνητικά με το καθεστώς απόδοση και με την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο [32]. Ασθενείς με υπονατριαιμία έχουν υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας και να παρουσιάσει ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα της νοσηλείας με αυξήσεις κατά συνέπεια του κόστους [33]. Μια πρώιμη ανίχνευση και έγκαιρη θεραπεία αυτής της διαταραχής θα μπορούσε να αποτρέψει σοβαρή επιπλοκή νευρολογικές και βελτιώνουν τη συνολική επιβίωση (OS) [34]. Για τους λόγους αυτούς, είναι ζωτικής σημασίας και για τους δύο γιατρούς και ασθενείς να γνωρίζουν για τον κίνδυνο που προκαλείται από φάρμακα υπονατριαιμία έτσι ώστε να ληφθούν έγκαιρα τα κατάλληλα μέτρα για να αντιμετωπίσει αυτά τα γεγονότα.

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα υψηλότερα RR της όλα βαθμού υπονατριαιμία συνδέθηκε με brivanib (RR = 6,5), ενώ τα υψηλότερα ΕΑ υψηλού βαθμού υπονατριαιμία αναφέρθηκαν από brivanib (RR = 5,2), sorafenib (RR = 2,4) και vorinostat (RR = 2,1). Επιπλέον, ομαδοποίηση των επιλεγμένων παραγόντων σε κατηγορίες φαρμάκων ενδυναμώνει ακόμη και αυτά τα στοιχεία. Πράγματι, η RR ανάπτυξης υψηλής ποιότητας υπονατριαιμία με αντι-αγγειογόνοι παράγοντες ήταν 2,69 σε σύγκριση με αντι-EGFR TKIs ή mAbs.

Πρόσφατες μελέτες απέδειξαν την δραστικότητα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) σε νεφρική μεταβολισμό νάτριο, υποδεικνύοντας έτσι μια δραστικότητα αντι-VEGF παράγοντες /υποδοχέα VEGF στην ομοιόσταση του νατρίου. Gu

et al

. αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της αναστολής του VEGF και της υπέρτασης. Βρήκαν ότι οι αρουραίοι που έλαβαν semaxanib (SU5416), η αναστολή του VEGF κατάντη σηματοδότησης μικρού μορίου, έδειξαν αυξημένη μέση αρτηριακή πίεση και νατριούρησης. Μπορούν επίσης περιγράφεται μια δεξιά μετατόπιση με μια ελαφρώς υψηλότερη τομής της καμπύλης πίεσης-νατριούρησης σε αρουραίους με διαιτητικά αλάτι που προκαλείται υπέρταση [35]. Επιπλέον, Grisk και συνεργάτες ανέφεραν ότι η πρώιμη υπέρταση που προκαλείται από αντι-VEGFR-TKI sunitinib πιθανώς σχετίζονται με την άμεση δράση αυτού του παράγοντα επί των αγωγών συλλογής, προτείνοντας ένα ρόλο για VEGFR-TKI στη ρύθμιση νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου [36].

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί που διέπουν την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης υπονατριαιμίας σε ασθενείς που εκτίθενται σε παράγοντες στόχοι είναι ακόμα ασαφής, αυτές οι ενδείξεις υποδηλώνουν ένα σημαντικό ρόλο του VEGF /VEGFR μονοπάτι στην ομοιόσταση του νατρίου. Οι περισσότερες από τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή αφορούσε την ανάλυση ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Σε αυτή την κατάσταση, κίνδυνο ανάπτυξης υπονατριαιμίας αυξάνεται λόγω και ταυτόχρονη κίρρωση του ήπατος που διεγείρει την αργινίνη αγγειοπιεσίνη (AVP) έκκριση [37].

Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτα απ ‘όλα πρόκειται για μια μετα-ανάλυση επιτυγχάνεται ξεκινώντας από κλινικές δοκιμές και όχι από τα δεδομένα μεμονωμένων ασθενών. Αυτό συνεπάγεται επίσης τη δυνατότητα παρουσίας παραγόντων σύγχυσης που δεν θεωρήθηκαν, για συνοδά νοσήματα παράδειγμα ασθενών, προηγούμενη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, και ταυτόχρονη θεραπείες. Ειδικότερα, σε ορισμένες από προαναφερθείσας δοκιμές, παραγόντων στόχων χορηγήθηκαν με σισπλατίνη. Στο πλαίσιο αυτό, τα δεδομένα της βιβλιογραφίας που αναφέρθηκαν μαρτυρίες για υπονατριαιμία λόγω σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση, προτείνοντας δύο πιθανούς μηχανισμούς: διέγερση του υποθαλάμου AVP παραγωγής και της βλάβης των νεφρικών σωληναρίων με ανάπτυξη του άλατος σπατάλη σύνδρομο [1,38]. Τα διαθέσιμα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να αποκλείσουν μια συνεργική δράση μεταξύ χημειοθεραπείας και στόχος παράγοντες.

Επιπλέον, θα πρέπει να θεωρούν ότι οι ασθενείς που είναι επιλέξιμες για τις κλινικές δοκιμές δείχνουν ως επί το πλείστον λειτουργίες δίκαιη οργάνων, για το λόγο αυτό μπορεί να εμφανιστεί η συχνότητα και η σοβαρότητα της υπονατριαιμίας υποτιμηθεί σε μας μετα-ανάλυση σε σχέση με την κλινική πρακτική. Ένας άλλος περιορισμός είναι η έλλειψη στοιχείων σχετικά με καθυστερήσεις, διακοπές και διακοπή, λόγω της υπονατριαιμίας, να συσχετίζονται με τα αποτελέσματά μας.

Στο πρόσωπο των περιορισμών που περιγράφονται, αυτή η μετα-ανάλυση, για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, τόνισε ένας συσχετισμός μεταξύ στοχευμένη παράγοντες, συγκεκριμένα αντι-αγγειογενετική αυτά, και υπονατριαιμία του all-και υψηλής ποιότητας σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Επιπλέον, αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που αναλύει RR υπονατριαιμίας σε διαφορετικές ομάδες των στοχευμένων παραγόντων, που δείχνουν ότι η μέγιστη συχνότητα εμφάνισης υπονατριαιμίας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με παράγοντες αντι-VEGFR. Λαμβάνοντας υπόψη την αρνητική προγνωστική και προβλεπτική ρόλο της υπονατριαιμίας σε ασθενείς με καρκίνο, μια προσεκτική και έγκαιρη αναγνώριση αυτού του γεγονότος είναι προτιμότερο έτσι ώστε να περιοριστούν οι αρνητικές συνέπειες για την έκβαση του ασθενούς και να αποτρέψει πιθανές καθυστερήσεις θεραπεία ή διακοπές.

Οι γιατροί και οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τέτοιους κινδύνους και κατάλληλη εργαστηριακή παρακολούθηση θα πρέπει να προταθεί για την ανίχνευση πρώιμων υπονατριαιμία και τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης αυτών των παραγόντων.

Συμπέρασμα

η υπονατριαιμία αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για τους ασθενείς με καρκίνο. Αύξηση αποδείξεις έδειξαν σημαντική αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υπονατριαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βιολογική θεραπεία. Ως εκ τούτου, μια ακριβή και συχνή παρακολούθηση του νατρίου του ορού θα πρέπει να αξιολογηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νέες στοχευμένες παράγοντες, ιδίως με αντιαγγειογενετικών φαρμάκων, τόσο στην κλινική πρακτική και προοπτικές μελέτες, για την ταχεία διάγνωση και τη διόρθωση αυτής της διαταραχής ηλεκτρολυτών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ.

Χωνί γραφήματα για την αξιολόγηση των πιθανών προκατάληψη δημοσίευση μεταξύ επιλεγμένων μελετών για όλες τις βαθμού (Α) και υψηλής ποιότητας (Β) υπονατριαιμία

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152079.s001

(ΔΕΘ )

S2 Εικ. PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152079.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

Αυτή η έρευνα δεν έλαβε καμία συγκεκριμένη επιχορήγηση από οποιονδήποτε φορέα χρηματοδότησης στο δημόσια, εμπορικά ή μη-κερδοσκοπικό τομέα. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με το Πανεπιστήμιο Χρηματοδότηση Συγγραφέων (Università Politecnica Marche, Ανκόνα, Ιταλία).