Αφηρημένο

Ιστορικό

Ένα νέο γονίδιο σύντηξης της εχινοδερμάτων μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη που συνδέεται μοιάζει 4 (

EML4

) και αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (

ALK

) έχει πρόσφατα εντοπιστεί σε καρκίνους του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων (NSCLCs). Οι ασθενείς με το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης αποδείξουν τη μοναδική κλινικοπαθολογοανατομικών και φυσιολογικά χαρακτηριστικά. Εδώ παρουσιάζουμε μια μετα-ανάλυση των μελετών μεγάλης κλίμακας για την αξιολόγηση των κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά των ασθενών με NSCLC που φιλοξενούν το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης.

Μέθοδοι

Τόσο η αγγλική και Κινέζοι βάσεις δεδομένων συστηματικά χρησιμοποιηθεί για να αναζητήσετε τα υλικά των κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά των ασθενών με NSCLC που φιλοξενεί το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης. (RR) εκτιμήσεις συγκεντρώνονται σχετικό κίνδυνο και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) υπολογίστηκαν με το μοντέλο σταθερό ή τυχαία επίδραση. μεροληψία δημοσίευσης και chi-square test ήταν υπολογίζονται επίσης.

Αποτελέσματα

27 αναδρομικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση. Οι μελέτες αυτές περιελάμβαναν συνολικά 6950 ασθενείς. Η συχνότητα εμφάνισης

EML4-ALK

σύντηξης σε ασθενείς με NSCLC βρέθηκε να είναι 6,8% (472/6950). Η συσχέτιση του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά των ασθενών με NSCLC έδειξε μια σημαντική διαφορά στην κατάσταση καπνίσματος, ιστολογικών τύπων, το στάδιο, και εθνικά χαρακτηριστικά. Το θετικό ρυθμό το

EML4-ALK

γονιδιακής έκφρασης σύντηξης στις γυναίκες ήταν ελαφρώς υψηλότερη από ότι σε άνδρες, αλλά όχι σημαντικά (

P

= 0,52). Επιπλέον, η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης ήταν αμοιβαία αποκλειόμενα του

EGFR

και

KRAS

γονίδια μετάλλαξης (

P

= 0.00).

Συμπέρασμα

συγκεντρωτική ανάλυση μας αποκάλυψε ότι η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης παρατηρήθηκε κυρίως σε αδενοκαρκίνωμα, μη καπνιστές και ασθενείς με NSCLC, ειδικά αυτούς που διαγνώστηκαν σε προχωρημένο κλινικό στάδιο του NSCLC. Επιπλέον, η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης ήταν αποκλειστικό του

EGFR

και

KRAS

γονίδια μετάλλαξης. Μπορούμε να υποθέσουμε ότι η δοκιμασία IHC είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για την αρχική διαλογή των ασθενών με

ALK

γονίδιο σύντηξης στην κλινική πράξη, και δοκιμασία FISH μπορεί να πραγματοποιηθεί ως μέθοδος επιβεβαίωσης. Αυτές οι ιδέες θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στην καθοδήγηση της κατάλληλης θεραπείας μοριακός στόχος για NSCLC

Παράθεση:. Zhao F, Xu Μ, Lei Η, Zhou Z, Wang Ε, Li P, et al. (2015) κλινικοπαθολογοανατομικές Χαρακτηριστικά των ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα Ποιος Harbor

EML4-ALK

Gene Fusion: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (2): e0117333. doi: 10.1371 /journal.pone.0117333

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Ramon Andrade de Mello, Πανεπιστήμιο του Algarve, Πορτογαλία

Ελήφθη: 6, Ιουνίου, 2014? Αποδεκτές: 20 του Δεκ 2014? Δημοσιεύθηκε: 23 του Φλεβάρη του 2015

Copyright: © 2015 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81273814). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο συχνότερος καρκίνος και η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1]. Παρά τις βελτιώσεις στην θεραπευτική μεθοδολογία, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, η μέση πρόγνωση του καρκινώματος του πνεύμονα παραμένει προβληματική και το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης είναι απλώς 15% [2]. Μεταξύ αυτών των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύουν περίπου το 80% -85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα [3]. Συμβατικά, η κλινική παθολογική στάδιο είναι το σημαντικό σύστημα για την πρόβλεψη του ποσοστού επιβίωσης σε ασθενείς [4]? Η πρόσφατη ανακάλυψη νέων τροποποιήσεων μοριακής σήμα μπορεί επίσης να εμπλέκονται στον καθορισμό μια θεραπεία, η οποία μπορεί να αποδειχθεί πιο αποτελεσματική και με λιγότερες παρενέργειες από τη συμβατική θεραπεία.

Η αυξημένη προσοχή που έχει συγκεντρώσει στην ανάπτυξη και την εφαρμογή των φαρμάκων που στοχεύουν ειδικά μόρια τα οποία εκφράζονται σε κύτταρα NSCLC και μεγάλη επιτυχία έχει αναφερθεί σε NSCLC ομάδες μελέτης των ασθενών [5,6]. Αυτές οι μέθοδοι περιλαμβάνουν τη σηματοδότηση αναστολείς μεταγωγής και της αγγειογένεσης, όπως ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) στοχευμένα φάρμακα [7]. Ως εκ τούτου, η αναγνώριση του κλειδιού οντογένεση για τον καρκίνο ήταν ένα κρίσιμο βήμα στην ανάπτυξη μέσα μοριακής στόχευσης.

Κατά το έτος 2007, η συγχώνευση των εχινοδερμάτων μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη που συνδέεται μοιάζει 4 (

EML4

) γονίδια με αναπλαστικό λέμφωμα κινάσης (

ALK

) βρέθηκε στον καρκίνο του πνεύμονα [8]. Η σύντηξη του Ν-τερματικό ήμισυ του

EML4

και η ενδοκυτταρική περιοχή κινάσης του

ALK

εντός χρωμόσωμα 2ρ οδηγούν σε έκφραση των χιμαιρικών κινάσης τυροσίνης [9]. Η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης έχει ισχυρά κρίσιμη βιολογική δράση in vitro και in vivo, όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και μετάσταση [10], η οποία μπορεί να μπλοκαριστεί αποτελεσματικά από την

ALK

κινάσης αναστολέα (Crizotinib) [11], η οποία προσδίδει έναν ενισχυτικό ρόλο για το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης στον πνεύμονα ογκογένεση. Για τον προσδιορισμό των ασθενών που είναι πιθανό να ωφεληθούν από Crizotinib, είναι απαραίτητο να αναπτυχθεί ένα ισχυρό και αποτελεσματικό διαγνωστικό αλγόριθμο για την ανίχνευση του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης κατά τη διαλογή των ασθενών για θεραπεία με Crizotinib. Επί του παρόντος, οι ακόλουθες τρεις μεθοδολογίες που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του

EML4-AL

γονίδιο K σύντηξης, οι οποίες περιλαμβάνουν: φθορισμό in situ υβριδισμού (FISH), αντίστροφη αλυσιδωτή αντίδραση τρανσκριπτάσης-πολυμεράσης (RT-PCR) και ανοσοϊστοχημικές (IHC ). Ωστόσο, η καλύτερη αλγόριθμος για τη διαλογή ο

EML4-ALK

γονιδίου σύντηξης σε κλινικούς πληθυσμούς καρκίνο του πνεύμονα παραμένει να προσδιοριστεί, δεδομένου ότι οι τρεις μεθοδολογίες που περιγράφονται παραπάνω έχουν διαφορετικά πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Για να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα ανίχνευση των τριών μεθοδολογιών, ερευνήσαμε αν συνδυάζει τα κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά του NSCLC με το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης θα δώσει χρήσιμες πληροφορίες για την αποτελεσματική προ-διαλογή των ασθενών με το

EML4 -ALK

γονίδιο σύντηξης στην κλινική πράξη.

Παρά το μεγάλο αριθμό μελετών σε ασθενείς που φέρουν το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης δείχνοντας τη μοναδική κλινική φυσιολογικών και παθολογικών χαρακτηριστικών [12], λεπτομερή κλινικοπαθολογοανατομικές προφίλ παραμένουν ασαφείς λόγω του μικρού αριθμού των περιπτώσεων που εντοπίστηκαν. Να συσχετίσει το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης με το προφίλ NSCLC (συμπεριλαμβανομένου του καθεστώτος του καπνίσματος, το φύλο, οι τύποι του όγκου, το στάδιο και εθνοτικά χαρακτηριστικά) και να εξακριβωθεί η σχέση του

EML4-ALK

με

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις, πραγματοποιήσαμε την παρούσα μετα-ανάλυση 6950 ασθενών από 27 μελέτες.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

ηλεκτρονική αναζητήσεις έγιναν μέχρι τον Απρίλιο του 2014 και περιελάμβανε διάφορες πηγές, όπως MEDLINE, Embase βάσεις δεδομένων, Elsevier Science Direct, ISI Web of Science, China National Γνώση του Διαδικτύου, η Κίνα Βιολογίας Ιατρική Λογοτεχνία βάσης δεδομένων, καθώς και τη βάση δεδομένων της κινεζικής Επιστημονικής και Τεχνικής Περιοδικά. Δεν εφαρμόστηκαν γλώσσα περιορισμούς. Οι λέξεις κλειδιά ήταν ως ακολούθως: «μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ή NSCLC», «εχινοδερμάτων σχετίζεται με τους μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη που μοιάζει με 4 ή

EML4

«, «κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος ή

ALK

«, «γονίδιο σύντηξης», «φυσιολογικά και παθολογικά χαρακτηριστικά». Ψάξαμε τους καταλόγους αναφοράς των σχετικών κριτικές, άρθρα, μελέτες, συνάντηση περιλήψεις και τα γράμματα. Χρησιμοποιήσαμε το Sciences Citation Index να διασχίσουν αναφοράς για περαιτέρω μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας

επιλογή Μελέτη

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια μας έχουν ως εξής:. ( 1) οι δοκιμασίες που περιλαμβάνουν το πλήρες κείμενο του εγγράφου που δημοσιεύθηκε σε έγκριτα αγγλικά και στα κινεζικά περιοδικά ή εκθέσεις των παρουσιάσεων σε σημαντικές συναντήσεις ογκολογία? (2) αξιολόγηση των ενώσεων μεταξύ του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά σε ασθενείς με ΜΜΚΠ? (3) ομοιότητα στα χαρακτηριστικά patients’baseline.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Δύο σχολιαστές (Zhao και Lei) ανεξάρτητα συνέλεξε τα δεδομένα με το πρότυπο πρωτόκολλο. Τα ακόλουθα κριτήρια τέθηκαν για τη διαλογή των αντικειμένων που ήταν επιλέξιμοι για τη μελέτη μας: (1) την έκφραση του

EML4-ALK

γονιδίου σύντηξης αξιολογήθηκε σε πρωτογενή καρκινικό ιστό πνεύμονα, σε αντίθεση με μεταστατικό ιστό? (2) μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του

EML4-ALK

έκφραση γονιδίου σύντηξης, συμπεριλαμβανομένων των IHC, FISH ή RT-PCR? (3), ο ιστολογικός τύπος των όγκων ήταν NSCLC? (4) σύγκριση της αναλογίας κινδύνου (RR) και το διάστημα εμπιστοσύνης του (CI) μεταξύ των ασθενών οι οποίοι φιλοξενούν το

EML4-ALK

γονιδίου σύντηξης πάνω έκφραση και τα αντίστοιχά περιγράφηκαν ή στατιστικώς εκχυλίσιμες από τα δεδομένα στο αντικείμενο ? (5), όταν πολλά άρθρα δημοσιεύθηκαν από τους ίδιους συγγραφείς ή ομάδες, επιλέχθηκε η πιο κατατοπιστική ή νεότερο και μόνο άρθρο. Οι μελέτες αξιολογήθηκαν με τις Downs και τη μέθοδο αξιολόγησης της Μαύρης ποιότητας [13]? (6) πιθανές διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση και συναίνεση με ανώτερος ερευνητής (Xu).

Στατιστική και Ανάλυση Ευαισθησίας

Αυτή η μετα-ανάλυση έγινε στο 5.2 λογισμικό RevMan. Στατιστική υπολογισμοί χρησιμοποιήθηκαν με SPSS (version 17.0 SPSS Inc., IL, USA). Ο σχετικός κίνδυνος (RR) και η μέση διαφορά με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) υπολογίστηκαν για τις συνεχείς αποτελέσματα και διχοτομική αποτελεσμάτων, αντίστοιχα. Ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε ως σημαντική διαφορά στην τιμή μεταξύ των δύο ομάδων. Η στατιστική I

2 χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Η ετερογένεια εξερευνήθηκε από I

2 και χ

2, I

2 & lt? 50% έδειξε μια μικρή ασυνέπεια και I

2 & gt? 50% έδειξε μια μεγάλη αντίφαση. Όταν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με την ετερογένεια (Ι

2 & gt? 50%), το μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιήθηκε για να συγκεντρώσουν τα δεδομένα? Σε αντίθετη περίπτωση, επιλέχθηκε ένα μοντέλο σταθερού αποτελέσματος.

προκατάληψη Δημοσίευση

Για προκατάληψη δημοσίευση εκτίμηση, μπορούμε να παρατηρήσουμε οπτικά οποιεσδήποτε σημαντικές στατιστικά διαφορές συμμετρική, σύμφωνα με την πλοκή χοάνη.

Αποτελέσματα

περιγραφή των μελετών που

p> 27 αναδρομικές μελέτες

EML4-ALK

γονιδίου σε NSCLC με ιστορικό καπνίσματος? ενώ 17 μελέτες τόνισε τη σύνδεση των

EML4-ALK

αναδιάταξη στους τύπους ιστών (3360 περιπτώσεις)? 13 χαρτιά αντανακλά τη σχέση του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης σε κλινικά στάδια (2876 περιπτώσεις) και 26 έρευνες έδειξαν την συσχέτιση αυτού του γονιδίου σύντηξης και το φύλο των ασθενών (5797 περιπτώσεις). Για αναζήτηση αλγόριθμος, τα αποτελέσματα των κριτηρίων επιλογής και στρατηγικές αναζήτησης που φαίνεται στο Σχ. 1, και τα χαρακτηριστικά των ασθενών και ανιχνεύονται οι μέθοδοι της

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Άμεση μετα-ανάλυσης και συγκεντρώνονται τα αποτελέσματα

η μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας έδειξε 27 δημοσιεύματα, η οποία περιελάμβανε 6950 ασθενείς με NSCLC? 472 από αυτούς τους ασθενείς (6,8%) έτρεφε η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης. 24 μελέτες από 27 τεκμηριώνεται η συσχέτιση μεταξύ της ιστορίας του καπνίσματος και το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης. Διαπιστώσαμε σημαντική προκατάληψη μεταξύ των δύο ομάδων (Ρ = 0,16 I 2 = 23%

) όταν χρησιμοποιήθηκε το σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Το συνδυασμένο αποτέλεσμα φαίνεται στο Σχ. 2Α. Σε σύγκριση με τις περιπτώσεις το κάπνισμα, μη-καπνιστές με NSCLC έχουν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο με την παρουσία του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης (12,6% έναντι 3,4%, RR = 3,41, 95% CI, 2,72 έως 4,27 ,

P

& lt? 0,01). 17 μελέτες που εκτιμήθηκε η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης στο αδενοκαρκίνωμα και μη αδενοκαρκίνωμα ομάδες, και ετερογένεια αταξινόμητους μέσα από τις 16 εκθέσεις (

P

= 0.26 I

2 = 17%) . Στη συνέχεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

EML4-ALK

συχνότητα σύντηξης είναι υψηλότερη στην ομάδα αδενοκαρκίνωμα από ό, τι στην ομάδα μη-αδενοκαρκινώματος (11,2% έναντι 3,3%, RR = 2,30, 95% CI, 1,60 έως 3,31,

P

& lt? 0,01) στο Σχ. 2Β. 13 μελέτες εξέφρασε τη συσχέτιση μεταξύ το στάδιο του όγκου και το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης. Δεν υπάρχει σημαντική προκατάληψη μεταξύ σταδίου Ι-ΙΙ και σταδίου III-IV (

P

= 0.57 I

2 = 0%)? Ως εκ τούτου, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι υπήρξε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα του

EML4-ALK

μεταλλάξεις στο στάδιο ΙΙΙ-IV σε σχέση με το στάδιο Ι-ΙΙ (8,2% έναντι 4,0%, RR = 0,52, 95% CI, 0,38 – 0,72,

P

& lt? 0,01) στο Σχ. 2C. Επιπλέον, 26 ​​από αυτές τις 27 μελέτες τεκμηριώνεται η

EML4-ALK

σύντηξης σε γυναίκες και άνδρες ομάδες. Διαπιστώσαμε σημαντική προκατάληψη μεταξύ των δύο ομάδων (

P

= 0,08

2

= 30%) και αναλύθηκαν τα δεδομένα χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο εφέ. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των αρσενικών και θηλυκών ομάδες. (7,6% έναντι 6,3%, RR = 1,06, 95% CI, 0,89 – 1,27, ρ = 0,52) στο Σχ. 2D

(α καπνιστές vs μη-καπνιστές? Β αδενοκαρκινώματα vs μη αδενοκαρκινώματα? C φάσεις Ι-ΙΙ σε σχέση με τα στάδια III-IV? D αρσενικό vs θηλυκό).. Δάσος οικόπεδο του σχετικού κινδύνου (RR) της κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά με το

EML4-ALK

ασθενείς γονιδιακής σύντηξης. Η εκτίμηση RR κάθε ατόμου δίκη αντιστοιχεί στη μέση των πλατειών και η οριζόντια γραμμή δίνει την CI 95%. Σε κάθε γραμμή, οι αριθμοί των γεγονότων που παριστάνεται ως κλάσματα του συνολικού αριθμού? Οι τυχαίες επιλογές εμφανίζονται για τις δύο ομάδες θεραπείας. Για κάθε υποομάδα, το άθροισμα των στατιστικών στοιχείων, μαζί με την περίληψη RR αντιπροσωπεύονται από τα μέσα των στερεών διαμάντια. Μια δοκιμασία της ετερογένειας μεταξύ των δοκιμών μέσα σε μια υποομάδα δίνεται παρακάτω στην περίληψη των στατιστικών στοιχείων.

Η

Θα επεκταθεί επίσης η μελέτη μας για την εκτέλεση των τριών μεθόδων (FISH, RT-PCR και IHC) για την άμεση σύγκριση των ευαισθησία και ειδικότητα. Μεταξύ των 3.813 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη FISH, 336 ασθενείς (8,8%,) βρέθηκαν να έχουν το

EML4-ALK

αναδιάταξη. Μεταξύ των 5.236 ασθενών, 280 (5,3%) ήταν σημαντικά θετικά με ανίχνευση του RT-PCR. Συνολικά 2.688 ασθενείς είχαν επιτυχή ανίχνευση κηλίδωσης του

EML4-ALK

έκφρασης σύντηξης και 191 ασθενείς που έτρεφε το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης (7,1%) στον Πίνακα 2.

σε αυτή την ανάλυση, 27 μελέτες αξιολογηθεί η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης σε διαφορετικές ομάδες εθνότητα. Η διαφορά των ποσοστών σύντηξης της Ασίας και της μη-ασιατικό πληθυσμό ήταν σημαντική? υπήρχαν 6.950 ασθενείς που επιλέγονται από 27 τυχαιοποιημένες μελέτες, 4906 στις ασιατικές και 2.044 από μη-ασιατικούς πληθυσμούς. Ασθενείς με μη-ασιατικές ομάδες εθνικότητα είχαν υψηλότερο ρυθμό μετάλλαξης από εκείνες στις ασιατικές ομάδες εθνικότητα (8,5% έναντι 6,1% χ

2 = 12,80 p = 0.00) στον Πίνακα 3.

Η

Υπήρχαν 694 ασθενείς με

EGFR

μεταλλάξεις και 107 ασθενείς με

KRAS

μεταλλάξεις. Επιπλέον, υπήρχαν 214 ασθενείς με το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 4. 199 ασθενείς, οι οποίοι φιλοξενούν το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης είχε άγριου τύπου

EGFR

και

KRAS

. Η στατιστική ανάλυση έδειξε μια σημαντική συσχέτιση του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης με άγριου τύπου

EGFR

(

P

= 0.00 McNemar test) και

KRAS

(

P

= 0.00 δοκιμής McNemar). Παρ ‘όλα αυτά, εντοπίσαμε 15

EML4-ALK

σύντηξης ασθενείς με NSCLC στη μελέτη μας, η οποία έδειξε συνυπάρχουσα μεταλλάξεις στο

EGFR

στον Πίνακα 4.

Η

Δημοσίευση Bias

προκατάληψη Δημοσίευση μπορεί να υπάρχουν όταν μη σημαντικά ευρήματα παραμένουν αδημοσίευτα. οικόπεδο χοάνη Begg ήταν να αξιολογηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση σε όλα λογοτεχνία. Όπως φαίνεται στο Σχ. 3, το συμμετρικό σχήμα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψαν κανένα στοιχείο της μεροληψίας δημοσίευση

(καπνιστές έναντι των μη-καπνιστών?. Β αδενοκαρκινώματα vs μη αδενοκαρκινώματα? C φάσεις Ι-ΙΙ σε σχέση με τα στάδια III-IV? D αρσενικό εναντίον των γυναικών).

η

Συζήτηση

Σύμφωνα με ογκο-ειδικά βιολογικά χαρακτηριστικά, μοριακά στοχευμένες θεραπείες έδειξε πρόσφατα μια νέα στρατηγική η οποία κατέδειξε τη σημασία των ασθενών μικρή υποομάδα. Η

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης αντιπροσωπεύει μια νέα υποομάδα των ασθενών με NSCLC που ανταποκρίνονται θετικά σε αναστολείς ALK [11].

Σήμερα, η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση σχετικά με τα κλινικά χαρακτηριστικά της

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης έγινε στη μελέτη μας. Αναλύσαμε πλήρως 6.950 περιπτώσεις από 27 άρθρα. Τα ευρήματά μας έδειξαν χαμηλή συχνότητα (6,8%) του

EML4-ALK

μετατόπιση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ μη επιλεγμένων? αυτό αποδείχθηκε συνεπής με προηγούμενες αναφορές (1,4% ~ 11,6%) [16,17,20]. Δεδομένου ότι η συχνότητα εμφάνισης

EML4-ALK

είναι χαμηλή σε ασθενείς με NSCLC, είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά του

EML4-ALK

σύντηξη γονιδίου-θετικού καρκίνου του πνεύμονα για τη βελτίωση της διαλογής αποδοτικότητα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης συνέβη κατά κύριο λόγο σε μη-καπνιστές, ασθενείς αδενοκαρκίνωμα, αν και δεν στατιστική διαφορά βρέθηκε μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών. Η πιθανή ερμηνεία του φαινομένου αυτού είναι ότι ο λογαριασμός αδενοκαρκίνωμα για ένα μεγάλο τμήμα των γυναικών ασθενών που σπάνια καπνίζουν. Τα ευρήματα έδειξαν ότι πάνω από

EML4-ALK

γονίδιο που σχετίζονται με καρκινογένεση σύντηξη θα μπορούσε να είναι διαφορετική από την χρόνια φλεγμονή που προκαλείται από το κάπνισμα ή η φυματίωση [41]. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι τα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως το κάπνισμα, και το αδενοκαρκίνωμα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την επιλογή ασθενών για

EML4-ALK

διαλογή σύντηξη γονιδίων.

Εν τω μεταξύ, βρήκαμε ότι η συχνότητα εμφάνισης της EML4-ALK ασθενείς σύντηξης III-IV ήταν ελαφρώς υψηλότερο από ότι σε ασθενείς Ι-ΙΙ στάδιο. Προτείνουμε ότι οι ασθενείς με NSCLC θα πρέπει να ολοκληρωθεί

EML4-ALK

ανίχνευση σύντηξης πριν ALK θεραπεία μοριακού αναστολέα. Επιπλέον, αυτή η άνιση κατανομή στάδιο θα μπορούσε να έχει, λόγω της διαθεσιμότητας του φρέσκου κατεψυγμένου ιστών για RT-PCR, η οποία είναι πιο πιθανό σε λειτουργική ασθενείς (στάδιο Ι και III), αλλά είναι δύσκολο για το στάδιο II και IV ασθενείς. Ωστόσο, οι συχνότητες των

EML4-ALK

αναδιατάξεις στο στάδιο ΙΙΙ ασθενείς ήταν υψηλότερες από ό, τι στα άλλα στάδια [25,42,43]. Στη μελέτη Takamochi, το ποσοστό συμμετοχής των λεμφαδένων στο

EML4-ALK

γονίδιο-θετικά αδενοκαρκίνωμα σύντηξης ήταν σημαντικά πιο συχνή από ό, τι στην αρνητική ομόλογό [34]. Σύμφωνα με την έκθεση του Paik,

EML4-ALK

σύντηξη γονιδίου-θετικά αδενοκαρκινώματα μπορεί μεταστάσεις στους λεμφαδένες [44], και ο Vincent ανέφερε ότι

EML4-ALK

γονίδιο-θετικούς όγκους σύντηξης τείνουν να έχουν λεμφαδένες κόμβου και του εγκεφάλου μεταστάσεις [45]. Όλα τα ευρήματα αναφέρεται παραπάνω δυνητικά εμπλέκονται στον καθορισμό γιατί το γονίδιο σύντηξης πιο συχνά παρατηρείται σε προχωρημένο NSCLC.

Επί του παρόντος, οι διάφορες μεθοδολογίες που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση

EML4-ALK

σύντηξης, συμπεριλαμβανομένων των ψαριών, RT-PCR και IHC. Σε μας μετα-ανάλυση, ο θετικός ρυθμός των ψαριών, RT-PCR και IHC ήταν 8,8%, 5,3% και 7,1% αντίστοιχα. Μια ακριβής και αξιόπιστη μέθοδο για την ανίχνευση του

EML4-ALK

σύντηξης είναι ζωτικής σημασίας για την επιλογή ασθενών με NSCLC οι οποίοι είναι υποψήφιοι για θεραπεία με

ALK

αναστολείς. Αν και προσδιορισμός FISH έχει χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό ασθενών με το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης σε κλινικές δοκιμές, μια τυποποιημένη μέθοδο του χρυσού για να καθορίσει το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η έρευνά μας έδειξε ότι οι δημοφιλείς μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης είναι τα ψάρια και RT-PCR. Θεωρητικά, RT-PCR και FISH είναι δύο προσεγγίσεις για την ανίχνευση γονιδίων σύντηξης? Ωστόσο, και οι δύο έχουν σημαντικούς περιορισμούς στην κλινική πρακτική. απαιτείται RT-PCR δείγματα φρέσκου ιστού για την εξαγωγή RNA και μια αξιόπιστη δοκιμασία FISH απαιτεί ένα καλό πεδίο φθορισμού και τεχνική εμπειρογνωμοσύνη. IHC για τη δοκιμή

EML4-ALK

σύντηξης είναι μια καλά εδραιωμένη μέθοδο, ιδιαίτερα δεδομένου ότι το κόστος της IHC είναι πολύ μικρότερη από αυτή των ψαριών. Έτσι IHC μπορούσε να είναι ένα πολύ πιο βολικό και οικονομικά αποδοτική μέθοδο διαλογής για την

EML4-ALK

γονιδίου σύντηξης σε ασθενείς με NSCLC [41]. Ωστόσο, επειδή η μεθοδολογία RT-PCR μπορεί να μην εντοπίσει νέα αναδιατάξεις που περιλαμβάνουν προηγουμένως μη EML4-ALK παραλλαγών ή άγνωστες εταίρων σύντηξης και η διαδικασία του μπορεί να μολυνθεί εύκολα, ευαισθησία και ειδικότητα της παραμένουν να επικυρωθεί [35]. IHC έχει τα πλεονεκτήματα του να είναι ευρέως διαθέσιμα, σχετικά εύκολο να εκτελεί και διατηρεί μορφολογικές πληροφορίες, η οποία επιτρέπει τη σιγουριά αξιολόγηση της παρεκκλίνουσας γονιδίων σε κύτταρα όγκου. Αρκετές ALK αντισώματα, αναφέρθηκαν σε πρόσφατες μελέτες, δείχνει ότι η IHC έχει υψηλή αντιστοιχία με τα ψάρια. Έτσι, αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στην καθημερινή πράξη, δοκιμασία IHC είναι ένα εργαλείο του αξία για την αρχική διαλογή των ασθενών με γονιδίου σύντηξης ALK στην κλινική πρακτική, και προσδιορισμός FISH μπορεί να πραγματοποιηθεί ως μέθοδος επιβεβαίωσης. Αυτό είναι σύμφωνο με προηγούμενες αναφορές [34,35,46].

Θα πρέπει να σημειωθεί, ότι για πρώτη φορά στις μελέτες μας, διαπιστώσαμε ότι το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης εμφανίστηκε περισσότερα συχνά σε μη-Ασιάτες ασθενείς, σε αντίθεση με τους ομολόγους τους της Ασίας? Αυτό σημαίνει ότι ο επιπολασμός του

EML4-ALK

σύντηξης στον πληθυσμό μη-Ασίας είναι υψηλότερο από ότι σε άλλες εθνικότητες. Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι το

EML4-ALK

σύντηξης μπορεί να συνδέονται με μη-Ασιατικής καταγωγής, σε αντίθεση με το

EGFR

μεταλλάξεις, οι οποίες συνδέονται με τους Ασιάτες. Wu ανέφερε πρόσφατα ότι σε ασθενείς με ΜΜΚΠ με διαθέσιμα ημερομηνία δεδομένων εθνικότητα και τον τύπο παραλλαγή για το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης, παραλλαγή 3 (52,3%) ήταν ο πιο κοινός τύπος του κινεζικού πληθυσμού, ενώ η παραλλαγή 1 ( 75,7%) ήταν πιο συχνή στον Καυκάσιο πληθυσμό [47]. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η επικράτηση του

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης μπορεί να ποικίλει μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών ομάδων.

Αν και

EML4-ALK

σύντηξης και

EGFR

μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί στο παρελθόν για να είναι αμοιβαία αποκλειόμενα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι em

EML4-ALK

αναδιατάξεις μπορεί να συμβαίνουν ταυτόχρονα με

EGFR

μεταλλάξεις [48,49]? Ωστόσο, αυτά μπορεί να είναι σπάνια γεγονότα. Τα στοιχεία μας έδειξαν ότι υπάρχουν 15 (15/6950) των ασθενών που έτρεφε ταυτόχρονη

EML4-ALK

σύντηξης και

EGFR

μεταλλάξεις. Επιπλέον, η σύγκριση των

EML4-ALK

αναδιάταξη με το

KRAS

μεταλλάξεις στα ίδια δείγματα NSCLC αποκάλυψε ότι το

EML4-ALK

γονίδιο σύντηξης ήταν αμοιβαία αποκλειόμενα της

KRAS

μεταλλάξεις. Ως εκ τούτου, η σταδιακή λειτουργία για να επιλέξετε για τις μεταλλάξεις γονιδίων σε NSCLC προτείνεται: πρώτα για

KRAS

, το δεύτερο για

EGFR

,

EML4-ALK

μετατόπιση, και στη συνέχεια για την ταυτόχρονη

EML4-ALK

σύντηξης και

EGFR

μεταλλάξεις. Εάν ένας ασθενής είναι θετικός για μια

KRAS

μετάλλαξη, θα απαιτείται καμία περαιτέρω μοριακών δοκιμών. Η θεραπευτική προσέγγιση θα επικεντρωθεί στη χημειοθεραπεία, όπως όγκους με σωματικές μεταλλάξεις στο

KRAS

, το οποίο κωδικοποιεί ένα ΟΤΡάσης κατάντη του

EGFR

, εμφανίζουν μεγαλύτερη αντίσταση στα στοχευμένα φάρμακα. Εάν ο ασθενής είναι αρνητικός για το

KRAS

μεταλλάξεις, θα είναι απαραίτητο να γίνει διαλογή για

EGFR

μεταλλάξεις και το

EML4-ALK

σύντηξη γονιδίων. Ένα θετικό αποτέλεσμα είτε θα δείξει μοριακή θεραπεία με τη χρήση

EGFR

αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ) ή

ALK

αναστολέα. Όταν οι ασθενείς λιμάνι ταυτόχρονη

EML4-ALK

σύντηξης και

EGFR

μεταλλάξεις, οι στρατηγικές θεραπείας μπορεί να είναι χρήσιμη, δεδομένου ότι αυτή η υποομάδα έχει ένα συγκεκριμένο γονότυπο με διπλή θεραπευτική στόχους. Όπως αναφέρεται στην έκθεση του Yang [40], τον έλεγχο των επιπέδων σχετική φωσφορυλίωση των

EML4-ALK

και

EGFR

μπορεί να βοηθήσει να καθοδηγήσει την επιλογή

ALK

αναστολέα ή

EGFR

-TKIs στην κλινική πράξη.

Συμπέρασμα

η ανάλυσή μας έδειξε ότι

EML4-ALK

-θετικό NSCLC περιελάμβανε μια μοναδική υποομάδα αδενοκαρκινώματα με διακριτά κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. Έχουμε επίσης το συμπέρασμα ότι

EML4-ALK

σύντηξης ήταν αμοιβαία αποκλειόμενα του EGFR μετάλλαξης

KRAS

μεταλλάξεις. Σε σύγκριση με μη

EML4-ALK

-θετικό NSCLC, αυτή η ομάδα είναι σημαντικά εμπλουτισμένη για μη καπνιστές ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα. Ο θετικός ρυθμός του

EML4-ALK

έκφραση γονιδίου σύντηξης στα θηλυκά ήταν ελαφρώς υψηλότερο από ότι σε άνδρες, αλλά όχι σημαντικά. Αυτοί οι ασθενείς συνήθως σε όψιμα στάδια, η οποία δεν είναι επιδεκτική για χειρουργική εκτομή. Συνεπώς, οι αγωγές μοριακό στόχο που στοχεύουν το

EML4-ALK

πρωτεΐνη σύντηξης θα ήταν ένας αποτελεσματικός, νέα θεραπευτική μέθοδος για αυτούς. Οι μελέτες μας αντιπροσωπεύουν

EML4-ALK

σύντηξης με βάση τα μοναδικά κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. Επιπλέον, δοκιμασία HC είναι ένα εργαλείο της αξίας για την αρχική διαλογή των ασθενών με γονιδιακή σύντηξη ALK στην κλινική πράξη, και δοκιμασία FISH μπορεί να πραγματοποιηθεί ως μέθοδος επιβεβαίωσης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0117333.s001

(DOC)