Αφηρημένο

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που πλήττει δυσανάλογα Αφροαμερικανοί και άλλα άτομα αφρικανικής καταγωγής. Ένας αριθμός των περιοχών σε ολόκληρη την γονιδιώματος έχουν συσχετιστεί με προστάτη, οι περισσότεροι από αυτούς με μέτρια αποτελέσματα. Λίγες μελέτες έχουν αναφέρει χρωμοσωμικές αλλαγές σε 12p και 12q που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της εμφάνισης και της ανάπτυξης του προστάτη, αλλά μέχρι σήμερα καμία συνεπή συσχέτιση της νόσου με το χρωμόσωμα 12 πολυμορφική παραλλαγή έχει προσδιοριστεί. Προκειμένου να διαλευκάνουν γενετικούς παράγοντες κινδύνου που αποτελούν τη βάση του προστάτη ανισότητες υγείας ερευνήσαμε χρωμοσώματος 12 χρησιμοποιώντας την καταγωγή ενημερωτικό δείκτες (AIMS), η οποία μας επιτρέπει να διακρίνουμε περιοχές του γονιδιώματος της ευρωπαϊκής ή της Δυτικής Αφρικής προέλευσης, και να τους ελέγχονται για σύνδεση με προστάτη. Πρόσθετες SNPs γονότυπος σε εκείνες τις περιοχές όπου εντοπίστηκαν σημαντικές σήματα του συνεταιρίζεσθαι. Το ισχυρότερο σήμα ανακαλύφθηκε στο SNP rs12827748, που βρίσκεται ανάντη του

PAWR

γονίδιο, ένα ογκοκατασταλτικό, η οποία είναι ευρέως εκφράζεται στον προστάτη. Η πιο συχνή αλληλόμορφο στο Ευρωπαίοι ήταν το αλληλόμορφο κινδύνου μεταξύ των αφρικανικών Αμερικανών. Εξετάσαμε, επίσης, τα γονίδια της βιταμίνης D σχετίζονται,

VDR

και

CYP27B1

, και βρήκε μια σημαντική συσχέτιση του προστάτη με τον πολυμορφισμό TaqI (rs731236) στην πρώην. Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματά μας απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση έχουμε αποκαλύψει ένα γενετικό παράγοντα ευαισθησίας για προστάτη σε ένα πιθανό υποψήφιο μέσω μιας προσέγγισης που εκμεταλλεύεται τη διαφορική συμβολή των ομάδων γονέων σε ένα αναμεμιγμένο πληθυσμού

Παράθεση:. Bonilla C, Hooker S, Mason Τ, Bock CH, Kittles RA (2011) Καρκίνος του προστάτη Ευαισθησία Loci εντοπιστεί στη χρωμοσωματική 12 Αφροαμερικανοί. PLoS ONE 6 (2): e16044. doi: 10.1371 /journal.pone.0016044

Συντάκτης: Amanda Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13 Αυγούστου 2010? Αποδεκτές: 6 του Δεκέμβρη 2010? Δημοσιεύθηκε: 16η Φεβρουαρίου 2011

Copyright: © 2011 Bonilla et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. CB ήταν ο αποδέκτης του Υπουργείου άμυνας-Congressionally Σκηνοθεσία Ιατρικό Ερευνητικό Πρόγραμμα των ΗΠΑ δεν χορηγούν. W81XWH-06-1-0066. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) αντιπροσωπεύει μια σημαντική επιβάρυνση για την υγεία του ανδρικού πληθυσμού των ΗΠΑ. Ειδικότερα, οι Αφροαμερικανοί πλήττονται δυσανάλογα από προστάτη, παρουσιάζοντας με πιο προχωρημένη νόσο και χειρότερη πρόγνωση από τις ευρωπαϊκές Αμερικανοί [1]. Οι λόγοι για τις διαφορές που περιλαμβάνουν μια σειρά από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως η φυλή, η ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό, η κοινωνικοοικονομική κατάσταση και την πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη [2].

Με τα χρόνια έχει υπάρξει μια συσσώρευση των αποδεικτικών στοιχείων υπέρ μιας σημαντικής κληρονομική συνιστώσα της ευαισθησίας του προστάτη, ωστόσο, η αναζήτηση για τα γονίδια του προστάτη έχει αποφέρει μερικά σταθερά αποτελέσματα. Πρόσφατα, γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης, σύνδεσης και χαρτογράφηση πρόσμιξη σαρώνει έχουν εντοπιστεί θέσεις κινδύνου στα χρωμοσώματα 2p15, 3p12, 6q25, 7q21, 8q24, 10q11, 11q13, 17q12, 17q24, 19q13, 22q13 και Xp11 [3] (βλέπε επίσης Κατάλογος GWAS: https://www.genome.gov/gwastudies/), αν και πολυμορφικές παραλλαγές σε αυτές τις περιοχές φαίνεται να αντιπροσωπεύουν μόνο ένα μικρό ποσοστό της παρατηρούμενης γενετικής προδιάθεσης σε PCA.

για να προσδιοριστεί κατά πόσον οι ανισότητες στον τομέα της υγείας μεταξύ των αφρικανικών Αμερικανοί και ευρωπαϊκό Αμερικανοί μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από διαφορές στο γενετικό υπόβαθρο ψάξαμε για αλληλόμορφα με μεγάλες διαφορές συχνότητας μεταξύ αυτών των πληθυσμών που έχουν επίσης επίπτωση στην ευαισθησία στις ΣΕΣΣ.

σε μια προκαταρκτική εξέταση της 21ης ​​καταγωγή ενημερωτικό δείκτες ( AIMS) στο χρωμόσωμα 12 σε 368 αφροαμερικάνων περιπτώσεις προστάτη και τους ελέγχους βρήκαμε μια ένδειξη του συνεταιρίζεσθαι σε ολόκληρη μια εκτεταμένη περιοχή (από 23 MB έως 64 Mb). Αυξήσαμε το μέγεθος του δείγματος και την κάλυψη του χρωμοσώματος με επιπλέον στόχους και τις SNPs σε μια προσπάθεια να περιορίσετε την περιοχή ενδιαφέροντος και, ει δυνατόν, να προσδιορίσει την παραλλαγή συνάφειας. Ιδιαίτερη προσοχή δόθηκε στον υποδοχέα της βιταμίνης D (

VDR

, ΟΜΙΜ * 601.769), το γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12q13.11, καθώς είναι ένα πιθανός υποψήφιος και οι προηγούμενες εκθέσεις έχουν αποκαλύψει σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο αυτό και προστάτη [4].

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα

Πεντακόσιοι πενήντα άσχετα αφροαμερικάνων περιπτώσεις και τους ελέγχους συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Πρόσληψη τόσο για τους ασθενείς και υγιείς μάρτυρες πραγματοποιήθηκε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Χάουαρντ στην Ουάσινγκτον, DC, μέσω της Διεύθυνσης των προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου Ουρολογίας και του καρκίνου του προστάτη.

επίπεδα PSA και άλλες κλινικές εκτιμήσεις προσδιορίστηκαν για όλες τις περιπτώσεις προστάτη και όλους τους ελέγχους . ασθενείς με καρκίνο του προστάτη δεν έχουν περισσότερες από μία συγγενής πρώτου βαθμού με προστάτη. Όλοι οι έλεγχοι είχαν μια φυσιολογική δακτυλική εξέταση.

Ασθένεια επιθετικότητα ορίστηκε με βάση το στάδιο TNM και το βαθμό Gleason. Χαμηλή επιθετικότητα προσδιορίστηκε από ένα Τ κατηγορία & lt? T2c και ένα Gleason βαθμού & lt? 7. Αντιστρόφως, υψηλή επιθετικότητα χαρακτηρίστηκε από Τ κατηγορία ≥T2c και βαθμού Gleason ≥7. Η μελέτη εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο Howard και το Πανεπιστήμιο των νοσοκομείων Σικάγο επιτροπή δεοντολογίας και από όλους τους συμμετέχοντες, οι οποίοι παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση.

Το γονιδιακό DNA λήφθηκε από δείγματα περιφερικού αίματος χρησιμοποιώντας πρότυπες τεχνικές.

Γονοτυπικές

ένα σύνολο 124 καταγωγή ενημερωτικό δείκτες (AIMS) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12, τα περισσότερα από τα οποία επιλέχθηκαν από ένα δημοσιευμένο χάρτη πρόσμιξη προσαρμοσμένα για Αφροαμερικανοί [5], ήταν ο γονότυπος στις περιπτώσεις και τους ελέγχους και να χρησιμοποιηθούν για να εκτιμούν τοπική καταγωγή. Επιπλέον, ατομικές αναλογίες πρόσμιξη εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύνολο από 103 ΣΤΟΧΟΙ γονιδιώματος σε επίπεδο επιλέγονται από τον ίδιο πίνακα. Τα άτομα που ανήκουν σε κάθε γονική πληθυσμού, δηλαδή HapMap Γιορούμπα (YRI) και CEPH (CEU), επίσης πληκτρολογήσει για αυτούς τους δείκτες.

Επιπλέον, ο γονότυπος δεκαπέντε SNPs σε δύο γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της βιταμίνης D, έντεκα για τον υποδοχέα της βιταμίνης D (

VDR

) και τέσσερις στο

CYP27B1

(ΟΜΙΜ * 609506).

Τέλος, γονότυποι για περαιτέρω σύνολο 55 SNPs στο χρωμόσωμα 12 συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν σε μια προσπάθεια να οριοθετήσει τις σχετικές περιοχές σε συγκεκριμένα γονίδια.

Η πλατφόρμα Illumina BeadLab [6] χρησιμοποιήθηκε για να γονότυπο όλα τα αποσκοπεί αυτό το έργο.

VDR

,

CYP27B1

και όλα τα SNPs που χρησιμοποιούνται για λεπτότερη χαρτογράφηση προσδιορίστηκαν με την πλατφόρμα Sequenom MassArray [7].

Όλες οι φυσικές θέσεις και λεπτομέρειες SNP αναφερθεί στην παρούσα μελέτη βασίστηκαν στο NCBI γονιδίωμα χτίσει 36 και dbSNP χτίσει 130.

Η ανάλυση των δεδομένων

Το v2.2 δομή του προγράμματος [8] έτρεξε να εκτιμηθεί μεμονωμένα και ειδικής θέσεως καταγωγή. Για την ανάλυση μας, ο αριθμός των γονικών πληθυσμών ορίστηκε στα δύο. Τρέχει αποτελούνταν βασικά από 30000 έγκαυμα-ins και 70000 επαναλήψεις, και 5000 πρόσμιξη έγκαυμα-ins όταν είναι απαραίτητο. Για τη συλλογή των δεδομένων στο χώρο-από-το site (τοπική) καταγωγή χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σύνδεσης, ενώ ένα μοντέλο που χρησιμοποιεί πληροφορίες του πληθυσμού από τους γονότυπους των γονέων ατόμων επιλέχθηκε για τη λήψη ατομικών καταγωγή αναλογίες.

Η ανισορροπία σύνδεσης (LD) μοτίβα κατά μήκος του χρωμοσώματος 12 εξετάστηκαν με την v4.2 Haploview πρόγραμμα [9]. Επιλογή των tagSNPs έγινε επίσης με Haploview χρησιμοποιώντας το YRI ως πληθυσμό αναφοράς, κατά ζεύγη ετικέτες και ar

2 κατώφλι του 0,8.

Binary λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% εμπιστοσύνη χρονικά διαστήματα (CI) για τη σύνδεση των επιμέρους δεικτών και των απλοτύπων με προστάτη με προσαρμογή για την ηλικία, το άτομο και την τοπική καταγωγή, μέσω των προγραμμάτων SPSS V15 και plink 1,07 [10]. υπολογισμοί ισχύος έγιναν με το πρόγραμμα Υπολογιστής Γενετική εξουσίας [11].

Λειτουργική

in silico

ανάλυση των παραλλαγών γονιδίων για τον εντοπισμό αλλαγών στον παράγοντα μεταγραφής τοποθεσίες, 5’UTR και 3’UTR μοτίβα πρόσδεσης , και τη διατήρηση των ειδών σε όλη διεξήχθη με τη χρήση των προγραμμάτων που περιλαμβάνονται στην εργαλειοθήκη GenEpi [12].

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 669 άτομα εισήχθησαν στην ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 253 ασθενών που αφροαμερικάνων προστάτη , 297 αφροαμερικάνων ελέγχους, 59 West Αφρικανοί (HapMap YRI) και 60 Ευρωπαίοι (HapMap CEU). Τα κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των αφροαμερικάνων δείγματος παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Μετά την εξάλειψη των δεικτών με περισσότερο από το 50% λείπει γονότυπους, λιγότερο από το 5% της συχνότητας έλασσον αλληλόμορφο (MAF), από Hardy- Weinberg ισορροπία σε ελέγχους (ρ & lt? 0,0005), που συνδέονται στενά με τους άλλους (& lt? 0.1 οΜ απόσταση intermarker)., 76 χρωμόσωμα 12 Στόχοι και 88 ΣΤΟΧΟΙ γονιδίωμα-ευρεία αναλύθηκαν (πίνακες S1 και S2)

με βάση την η δύναμη αναλύσεις που είχαμε κατά μέσο όρο περίπου 70% της ισχύος (36 – 83%) για την ανίχνευση ενός γονότυπου του σχετικού κινδύνου της τάξης του 1,5 σε ένα άλφα επίπεδο των 0,05 για παραλλαγές με μικρή συχνότητα αλληλόμορφο ≥5%, υποθέτοντας ότι ο δείκτης είναι σε πλήρη LD με η παραλλαγή συνάφεια και η επικράτηση του προστάτη στους αφροαμερικάνους 2,5%. Εάν θεωρήθηκαν όλες οι παραλλαγές, δύναμη μειώθηκε σε ~ 60% (8-83%), λόγω του γεγονότος ότι υπάρχει περιορισμένη δύναμη για να ανιχνεύσει τις επιδράσεις των παραλλαγών με συχνότητες κάτω από 5% (22% ισχύς κατά μέσο όρο), βλέπε Πίνακα S3.

Προγόνων και ο πληθυσμός δομή

Χρησιμοποιώντας το σύνολο των στόχων γονιδιώματος-ευρεία, μέση διαφορά συχνότητας αλληλόμορφου (δέλτα) μεταξύ των γονέων τους πληθυσμούς βρέθηκε να είναι 74%, που εκτείνεται από 55% έως 96% ( Πίνακας S2). τρέχει ΔΟΜΗ δημιούργησε δύο ως ο πιθανότερος αριθμός των clusters μέσα Αφροαμερικανοί, ανεξάρτητα από την κατάσταση, υποδεικνύοντας την παρουσία της διαστρωμάτωσης του πληθυσμού. Μέσο όρο της Ευρωπαϊκής ατομική καταγωγή (± SD) ήταν 22 ± 17% για το σύνολο του δείγματος, παρόμοια με αναφέρθηκε προηγουμένως εκτιμήσεις για τον πληθυσμό αυτό [13]. περιπτώσεις προστάτη είχαν κατά μέσο όρο υψηλότερες καταγωγή της Δυτικής Αφρικής από τους ελέγχους (79% έναντι 77%), αν και η διαφορά δεν ήταν σημαντική (Πίνακας 1). Οι ασθενείς ήταν σημαντικά μεγαλύτερα από τους ελέγχους (ρ & lt? 0.001, Πίνακας 1).

Σύνδεσης με την κατάσταση της νόσου

Η αρχική μας ανάλυση χρησιμοποιώντας 242 περιπτώσεις και 126 έλεγχοι διαπιστώθηκε ότι τρεις από τους 21 στόχοι ήταν σημαντικά σχετίζεται με την κατάσταση της νόσου μετά από προσαρμογή για την ηλικία και την ατομική τους προγόνους (p & lt? 0.05, Πίνακας 2)., ενώ ένας άλλος στόχος ήταν κοντά στο σημασίας (rs1963562, p = 0.07)

Η

για να διερευνήσουν περαιτέρω αυτές ένωση σήματα επεκτείναμε το χρωμόσωμα 12 σετ ΑΙΜ με 75 επιπλέον πολυμορφισμών και αύξησε το μέγεθος του δείγματος σε συνολικά 550 άτομα. Σημαίνει αλληλόμορφο διαφορά συχνότητας μεταξύ Δύσης Αφρικανοί και οι Ευρωπαίοι για αυτό το διευρυμένο σύνολο στόχων ήταν 70% (εύρος: 24% -95%), και η μέση απόσταση μεταξύ των δεικτών ήταν 1.25 Mb (Πίνακας S1). Κάλυψη του χρωμοσώματος εκτείνεται από 0,2 Mb σε 131,2 Mb. Πολύ λίγοι δείκτες αυτού του πίνακα AIM είναι LD σε ολόκληρη την περιοχή, καθώς και εκείνα που κάνουν παρουσιάζουν χαμηλά Ρ

2 τιμές. Αυτό αναμένεται σε κάποιο βαθμό, όπως επιλέχθηκαν παραλλαγές για να εξασφαλιστεί η απουσία του Ν.Δ. στις γονικές πληθυσμούς.

Σύνδεσης με προστάτη αποκαλύφθηκε για δέκα νέων δεικτών σε επίπεδο άλφα 0,05, προσαρμογή για την ηλικία και την ατομική καταγωγή, αν και κανένας επιτευχθεί σημασία αν εφαρμόζοντας μια διόρθωση Bonferroni για πολλαπλές δοκιμές (p & lt? 0.0007, Πίνακας S1). Είναι ενδιαφέρον ότι, για όλες τις θέσεις, η πιο συχνή αλληλόμορφο μεταξύ των Ευρωπαίων ήταν επίσης το αλληλόμορφο που προσδίδει κίνδυνο για την PCA.

Έχουμε επιλέξει 55 επιπλέον SNPs στο πλαίσιο των σχετικών περιφερειών και των γειτονικών υποψήφια γονίδια για να προσπαθήσει να εντοπίσει την πηγή του σήματος σύνδεσης . Προτίμηση δόθηκε tagSNPs όπως ορίζεται από το πρόγραμμα Haploview στον πληθυσμό YRI. Αυτό έγινε σε δύο στάδια, το 20 SNPs ήταν δακτυλογραφημένες και αναλύθηκαν πρώτο και, με βάση αυτές και τα προηγούμενα αποτελέσματα, προστέθηκαν 35 ακόμη παραλλαγές, ιδιαίτερα στα γονίδια

TMTC1

,

HMGA2

(ΟΜΙΜ * 600.698) και

PAWR

(ΟΜΙΜ * 601.936), το οποίο εμφανίζεται το ισχυρότερο συνδυασμό με προστάτη (πίνακες S1 και S4). Έξι SNPs ήταν αμετάβλητες σε αυτόν τον πληθυσμό, ενώ τρεις ήταν από Hardy-Weinberg ισορροπίας (p & lt? 0.002), ως εκ τούτου, 46 πολυμορφισμοί συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση, των οποίων οι τέσσερις ήταν σημαντικά σχετίζεται με προστάτη (ένα στο

HMGA2

και τρεις στο

PAWR

). Εμείς δεν ακολούθησε την

HMGA2

ένωση περαιτέρω από το rs17179670 είναι μια ιντρονική παραλλαγή, είναι η μόνη πολυμορφισμός σχετίζεται με τη νόσο μέσα σε αυτό το γονίδιο και το σήμα ένωση δεν είναι ιδιαίτερα ισχυρή (p = 0.03).

Η περιοχή του γονιδίου PAWR

μετά από όλους τους γύρους της ανάλυσης rs12827748, που βρίσκεται ανάντη του

PAWR

γονίδιο, παρέμεινε η πιο σημαντική συσχέτιση SNP, ακόμα και μετά την προσαρμογή για την ηλικία και την ατομική τους προγόνους (p & lt? 0,01). Αυτό το SNP δείχνει μια μεγάλη διαφορά συχνότητας μεταξύ Ευρώπης και Δυτικής Αφρικής πληθυσμούς (C αλληλόμορφο: 0,63 vs 0,01, αντίστοιχα), ενώ η συχνότητα του ίδιου αλληλόμορφου σε περιπτώσεις PCA είναι 0,18 σε σύγκριση με 0,11 σε ελέγχους (Πίνακας S4). Για την εξάλειψη πρόσθεσε σύγχυση από τους προγόνους μας περιλαμβάνονται τοπικές εκτιμήσεις καταγωγή στο μοντέλο παλινδρόμησης.

Τοπική καταγωγή σε rs12827748 αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το AIM rs10778691, το οποίο ήταν το πιο κοντινό στην rs12827748 (μακρινό ~ 130 kb), και αποκάλυψε ότι η πιθανότητα δύο ευρωπαϊκών χρωμοσωμάτων σε αυτό τον τόπο ήταν μεγαλύτερη σε περιπτώσεις από ότι στους ελέγχους, αν το αποτέλεσμα δεν ήταν σημαντική (8,3% έναντι 7,6%, p = 0.74). Πρόσθετη ρύθμιση για την τοπική καταγωγή δεν εξάλειψε τη σημασία της σχέσης μεταξύ rs12827748 και προστάτη (OR 1,6? 95% CI, 01.01 – 02.04? P = 0.02, Πίνακας 3).

Η

Δύο άλλα

PAWR

SNPs ήταν επίσης σημαντική (rs8176908, rs8176882, σ & lt? 0,05, πίνακες 3 και S4), τα ανήλικα αλληλόμορφα είναι εντελώς απούσα σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και έχουν συχνότητα μικρότερη από το 10% μεταξύ της Δυτικής Αφρικής. Ωστόσο, όταν και οι τρεις δείκτες που περιλαμβάνονται στην λογιστική παλινδρόμηση, με την ηλικία, ατομικά και τοπικά καταγωγή ως συμπαράγοντες, μόνο rs12827748 παρουσιάζει μια σημαντική συσχέτιση (p = 0.03). Η ανισορροπία σύνδεσης είναι ισχυρή μεταξύ rs8176908 και rs8176882 αλλά ασθενέστερη μεταξύ οποιωνδήποτε από αυτά και rs12827748 (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

απλότυποι κατασκευαστεί χρησιμοποιώντας τα τρία

PAWR

πολυμορφισμών έδειξε μια ισχυρή προστατευτική επίδραση του απλότυπου TGG (p = 1,7 × 10

-4), ενώ οι απλοτύπων που περιλάμβανε όλες τις ευρωπαϊκές αλληλόμορφα (δηλαδή αλληλόμορφα που έχουν υψηλότερη συχνότητα σε ευρωπαϊκό παρά σε πληθυσμούς της Δυτικής Αφρικής, CGG) ή όλα τα Δυτικής Αφρικής αλληλόμορφα (TCT) αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της νόσου (Πίνακας 4). Μόνο ο απλότυπος ΤΟΟ παρέμεινε σημαντική μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές με ανάλυση μετάθεση.

Η

Εμείς αξιολογούνται

in silico

τον αντίκτυπο που rs12827748 μπορεί να έχει στη λειτουργία των γονιδίων και δεν βρήκε καμία διακοπή του παράγοντα μεταγραφής τόπους ή άλλες ρυθμιστικές επιδράσεις δεσμευτική. Αυτή είναι μια διαγονιδιακή SNP που βρίσκεται μεταξύ

PAWR

και

PPP1R12A

και μπορεί να είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με λειτουργικές παραλλαγές είτε γονίδιο, αν και

PAWR

ως καταστολέας όγκου είναι μια πιο πιθανό υποψήφιο. Παρ ‘όλα αυτά, τα πρότυπα LD στο HapMap πληθυσμούς CEU και YRI δείχνουν ότι rs12827748 μπορεί να βρεθεί μέσα σε ένα μεγάλο μπλοκ που περιλαμβάνει το σύνολο των

PAWR

και ανοδική περιοχή του με ξεκάθαρες διαχωρισμό από το μπλοκ που περιέχει

PPP1R12A

Όπως ήταν αναμενόμενο, διαπιστώσαμε ότι οι μεταφορείς της rs12827748 C αλληλόμορφο εμφανίζεται σημαντικά υψηλότερη μέση ευρωπαϊκή καταγωγή από ό, τι τα άτομα με το γονότυπο ΤΤ (0,30 vs 0,20, p & lt? 0.005)., αλλά δεν υπήρχαν διαφορές στην καταγωγή μεταξύ περιπτώσεις και οι έλεγχοι μέσα σε κάθε ομάδα γονότυπου. Ωστόσο, εάν τα άτομα που επιλέγονται με βάση το τοπικό επίπεδο καταγωγή, για παράδειγμα περιορίζοντας το δείγμα σε εκείνα τα άτομα με πιθανότητα μεγαλύτερη από 95% που έχει δύο ευρωπαϊκών χρωμοσωμάτων κατά rs10778691 (Ν = 32) ή σε εκείνους που φέρουν το rs12827748 CC γονότυπο (Ν = 21), περιπτώσεις δείχνουν μία σημαντικά αυξημένη παγκόσμια Δυτικής Αφρικής καταγωγή (54-66% έναντι 32-34% σε ελέγχους), αν και εξακολουθεί να είναι χαμηλή σε σχέση με το μέσο όρο της μη επιλεγμένων δείγματος (78%). Παρά το μέγεθος των δειγμάτων είναι αρκετά μικρές οι διαφορές είναι σημαντικές (ρ = 0.03 και 0.01). Αυτό υποδηλώνει ότι πιθανότατα υπάρχουν πρόσθετοι παράγοντες που κληρονόμησε από τη Δυτική Αφρική πρόγονο που προδιαθέτουν για προστάτη

σχετίζονται με γονίδια Βιταμίνη D:. VDR και CYP27B1

Η δραστική μορφή της βιταμίνης D (1,25 ( ΟΗ)

2D

3) μειώνει τον πολλαπλασιασμό και προάγει διαφοροποίηση, και έχει εμπλακεί σε καρκίνους του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη. Ταυτόχρονα, έχει αναφερθεί ότι τα άτομα της Δυτικής αφρικανικής καταγωγής έχουν περίπου διπλάσια χαμηλότερα επίπεδα της βιταμίνης D στον ορό (25 (ΟΗ) D, ο κύριος μεταβολίτης) από εκείνες των κατά κύριο λόγο ευρωπαϊκής καταγωγής [14], η οποία μπορεί να συνεπάγεται λιγότερη προστασία από καρκίνο για την πρώην. Έχει προταθεί ότι η πολυμορφική παραλλαγή μέσα στα γονίδια στο μονοπάτι της βιταμίνης D, όπως

VDR

, μπορούν να συμβάλλουν στις παρατηρούμενες διαφορές στα ποσοστά του προστάτη μεταξύ των πληθυσμών των διαφόρων προελεύσεων.

Αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει διακύμανση

VDR

στην αναζήτηση για μια συνεργασία με διάφορους τύπους καρκίνου. Υπάρχουν έξι κοινά σπούδασε πολυμορφισμοί στο

VDR

: CDX2 παραλλαγή στον υποκινητή (rs11568820), FokI στο εξόνιο 2 (rs2228570), ΒδίηΙ στο ιντρόνιο 8 (1.544.410), ΑραΙ και στο ιντρόνιο 8 (rs7975232), TaqI επί εξώνιο 9 (rs731236), και το πολυ-Α επανάληψης μονονουκλεοτιδίου στο 3’UTR του γονιδίου. TaqI είναι σε ισχυρή LD με τα άλλα δείκτες στην περιοχή (BsmI, ΑρβΙ και το πολυ-Α μικροδορυφόρων). Πολυμορφισμοί σε ρυθμιστική περιοχή 5 ‘είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την μεταγραφική δραστικότητα του γονιδίου, ενώ έχουν πολυμορφισμών στο 3’UTR έχουν συνδεθεί με τη σταθερότητα του mRNA [15]. Αποτελέσματα για προστάτη ήταν ασυμβίβαστο με μερικές μελέτες που δείχνουν θετική συσχέτιση και άλλες postulating καμία επίδραση [16] – [19]. Μια ένωση με την προηγμένη προστάτη έχει επίσης αναφερθεί, δηλαδή βαθμό Gleason ≥7 [20].

Από τα δύο από τα γονίδια στο μονοπάτι της βιταμίνης D, δηλαδή

VDR

και

CYP27B1

, βρίσκονται στο χρωμόσωμα 12, μπορούμε να εξεταστεί πιο στενά με την πληκτρολόγηση μερικά SNPs σε αυτά.

CYP27B1

κωδικοποιεί το ένζυμο 1-α-υδροξυλάσης που καταλύει τη μετατροπή της 25 (ΟΗ) D σε 1,25 (ΟΗ)

2D

3. Οι πολυμορφικές παραλλαγές στο γονίδιο αυτό έχουν εξεταστεί, αλλά διαπιστώθηκε ότι δεν πρέπει να σχετίζεται με προστάτη [21]. Οι λεπτομέρειες των SNPs πληκτρολογήσει δίνονται στον Πίνακα 5. Σύνδεσης με την ασθένεια παρατηρήθηκε για δύο στενά συνδεδεμένες

VDR

SNPs, rs731236 (TaqI) και rs7975128 (p & lt? 0,05, Πίνακες 3 και 5), και απλοτύπων τους ( Πίνακας 6). Ωστόσο, η ρύθμιση με την ηλικία και την ατομική τους προγόνους αφαιρεθεί η σημασία των ενώσεων. Καμία επίδραση του

CYP27B1

παραλλαγές στις προστάτη κίνδυνος ήταν εμφανής σε αυτή τη μελέτη.

Η

Συζήτηση

Έχουμε έλεγχο του χρωμοσώματος 12 για την αναζήτηση αλληλόμορφα ότι προδιαθέτουν Αφροαμερικανοί για την εμφάνιση και την ανάπτυξη του προστάτη και η οποία μπορεί εν μέρει ευθύνονται για τις διαφορές στη συχνότητα και θνησιμότητα μεταξύ των Αφροαμερικανών και των ευρωπαϊκών Αμερικανούς. Μετά από προσεκτικό έλεγχο για τις επιπτώσεις των ατομικών και τοπικών καταγωγή εντοπίσαμε ένα πολυμορφισμό (rs12827748) που βρίσκεται ανάντη του

PAWR

γονίδιο που αύξησε σημαντικά την ευαισθησία για την PCA. Το αλληλόμορφο C, η οποία προσδίδει τον κίνδυνο, είναι σπάνια στη Δυτική Αφρικανούς, αλλά είναι ο κύριος αλληλόμορφο σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Δύο επιπλέον

PAWR

SNPs (ένα εσονικές, ένα συνώνυμο) επίσης σχετίζεται με προστάτη στην ανάλυση μόνο δείκτη, αλλά η συμπερίληψη των τριών πολυμορφισμών στο μοντέλο παλινδρόμησης εξαλείψει κάθε σημασία εκτός από rs12827748. Ωστόσο, δεδομένου ότι οι δύο τελευταίες παραλλαγές υπάρχουν μόνο σε πληθυσμούς της Δυτικής Αφρικής καταγωγής μπορούν επίσης να αποτελούν παράγοντες κινδύνου προστάτη ότι λόγω των χαμηλότερων συχνοτήτων τους δεν ανιχνεύονται ως ανεξάρτητα σημαντικά σήματα. Υπάρχει τότε η πιθανότητα ότι η περιοχή φιλοξενεί τους παράγοντες ευαισθησίας από την ευρωπαϊκή όσο και της Δυτικής Αφρικής προέλευσης, και σε ένα αναμεμειγμένο πληθυσμό, όπως οι Αφροαμερικανοί και οι δύο από αυτούς θα μπορούσε να είναι στην εργασία.

Είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι όλες από τις συνδεδεμένες SNPs ήταν στην πραγματικότητα χαμηλή συχνότητα παραλλαγών με συχνότητες γύρω ή κάτω από 10% σε ελέγχους. Αποδόσεις αναλογίες που αντιστοιχούν σε αυτές τις παραλλαγές κυμάνθηκαν από 1,6 έως 2,8, υψηλότερες από αυτές που συνήθως αναφέρονται σε μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία. Λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους της μελέτης μας δεν υπάρχει αρκετή ενέργεια για να ανιχνεύσει την επίδραση των σπάνιων παραλλαγών (δηλαδή αυτές με συχνότητες κάτω από 1%) και ως εκ τούτου δεν μπορεί να τους αγνοήσει ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες του προστάτη. Ομοίως, η σημασία των παραλλαγών με συχνότητες κάτω του 5% μπορεί να έχουν υποτιμηθεί λόγω της ανεπαρκούς δύναμης.

Το

PAWR

ή του γονιδίου του προστάτη απάντηση απόπτωση βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12q21 και εκφράζεται έντονα στο προστάτης. Προωθεί την απόπτωση και προκαλεί υποχώρηση του όγκου, και προς τα κάτω ρύθμιση της είναι εμφανής κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης [22]. Ωστόσο, η απώλεια του

PAWR

δεν είναι αρκετή για να προκαλέσει PCA σε

ποντίκια PAWR

null, αλλά το κάνει όταν συνδυάζεται με ταυτόχρονη

PTEN

ετεροζυγωτίας [23]. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

PAWR

μπορεί να είναι χαμηλή διεισδυτικότητα γονίδιο ευαισθησίας του προστάτη και αξίζει περαιτέρω εξέταση σε άλλους πληθυσμούς και σε σχέση με άλλες που σχετίζονται με προστάτη φαινοτύπους. Η σημασία αυτών των ευρημάτων, ωστόσο, θα πρέπει να καθορίζεται μόνο από την αντιγραφή τους σε μεταγενέστερες μελέτες, όπως δεν μπορούμε να αγνοήσουμε το γεγονός ότι οι μελέτες με τα μικρά μεγέθη των δειγμάτων είναι σε υψηλότερο κίνδυνο να αναφέρουν ψευδώς θετικές συσχετίσεις [24].

ο περιορισμένος αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων επηρεάζεται επίσης την ικανότητά μας να προβεί σε επίσημη μελέτη χαρτογράφησης πρόσμιξη στο χρωμόσωμα 12 και υπάρχει μειωμένη δύναμη για να ανιχνεύσει ένα λιγότερο από 2 φορές τον κίνδυνο λόγω της καταγωγής [25].

Διαπιστώσαμε μια οριακά σημαντική συσχέτιση του προστάτη με δύο SNPs στο

VDR

γονίδιο, συμπεριλαμβανομένου του πολυμορφισμού TaqI. Σε αντίθεση με ό, τι έχει βρεθεί σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση το έλασσον αλληλόμορφο (C = t) σε TaqI ήταν το αλληλόμορφο κινδύνου στη μελέτη μας, αν και η μετα-ανάλυση σημαντική συσχέτιση ταυτίστηκε με τη συγκέντρωση Ευρώπης, της Αφρικής και της Ασίας πληθυσμών [4 ]. Ωστόσο, μια πιο προσεκτική ματιά στα δεδομένα στρωματοποιημένη κατά εθνικότητα δείχνουν ότι ενώ το αλληλόμορφο C φαίνεται να είναι προστατευτική σε Ευρωπαίους και Ασιάτες φαίνεται να προσδώσει κινδύνου σε πληθυσμούς αφρικανικής καταγωγής [4]. Οι περισσότερες από τις μελέτες που αναλύθηκαν TaqI σε Ευρωπαίοι δεν κατάφερε να βρει τον σημαντικό αποτέλεσμα ή ανέφεραν ότι το μεγαλύτερο (Τ) αλληλόμορφο αυξημένη ευαισθησία σε προστάτη [26], [27]. Από την άλλη πλευρά, οι μελέτες των πολυμορφισμών VDR σε Αφροαμερικανοί με προστάτη είναι αρκετά περιορισμένες, η πλειοψηφία με μικρά μεγέθη δειγμάτων και συνεπώς ασαφή σε σχέση με τον ρόλο της TaqI [26].

Τέλος, είναι σημαντικό να τονίζουν ότι η προσεκτική γονιδίωμα-ευρεία αξιολόγηση των προγονική προέλευση της αναμεμειγμένη πληθυσμού, όπως οι Αφροαμερικανοί αντιπροσωπεύει ένα πολύτιμο μέσο της διαλεύκανσης των γενετικών παραγόντων κινδύνου που είναι πιθανό να συμβάλλουν στην ύπαρξη των ανισοτήτων υγείας.

Υποστήριξη πληροφοριών

Πίνακας S1.

Λίστα των 76 καταγωγή ενημερωτικό δείκτες (AIMS) κατανέμονται κατά μήκος του χρωμοσώματος 12 που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των τοπικών καταγωγή και τον εντοπισμό συσχέτιση με τον καρκίνο του προστάτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016044.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Γονιδίωμα-ευρύ καταγωγή ενημερωτικό δείκτες (AIMS) που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των ατομικών καταγωγή αναλογίες αφροαμερικάνων περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου του προστάτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016044.s002

(DOC)

Πίνακας S3.

Εκτιμώμενη δύναμη να εντοπίσουν αποτελέσματα του χρωμοσώματος 12 SNPs

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016044.s003

(XLSX)

Πίνακας S4.

Πενήντα πέντε SNPs πληκτρολογήσει στο παρελθόν σχετίζεται ή υποψήφιο χρωμοσώματος 12 περιφέρειες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016044.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Είμαστε υπόχρεοι σε όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη, και να Folasade Akereyeni και Chiledum Ahaghotu για την πολύτιμη βοήθειά τους με εθελοντές προσλήψεις.