Αφηρημένο

Ιστορικό

Η κλινική αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος παρεμποδίζεται σοβαρά από την έλλειψη αποτελεσματικών διαλογής εργαλεία.

Μέθοδοι

Εξήντα επτά βιοδείκτες αξιολογήθηκαν σε prediagnostic ορούς που λαμβάνονται από τις περιπτώσεις του καρκίνου του παγκρέατος είναι εγγεγραμμένοι στον προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, και Δίκη Έλεγχος του καρκίνου των ωοθηκών (PLCO).

Αποτελέσματα

Η ομάδα CA 19-9, OPN, και OPG, που εντοπίστηκαν σε προηγούμενο αναδρομική μελέτη, δεν ήταν αποτελεσματική. CA 19-9, CEA, NSE, BHCG, λειτουργίας του CEACAM1 και PRL ήταν σημαντικά μεταβληθεί σε ορούς που λαμβάνονται από τις περιπτώσεις μεγαλύτερη από 1 χρόνο πριν από τη διάγνωση. Επίπεδα CA 19-9, CA 125, CEA, PRL, και IL-8 ήταν αρνητικά που συνδέονται με το χρόνο για τη διάγνωση. Μια μελέτη της κατάρτισης /επικύρωσης χρησιμοποιώντας εναλλακτική μισά του σετ PLCO παρέλειψε να προσδιορίσει ένα πάνελ βιοδεικτών με σημαντικά βελτιωμένη απόδοση σε σχέση με CA 19-9 και μόνο. Όταν ολόκληρο το σύνολο PLCO χρησιμοποιήθηκε για την εκπαίδευση σε ειδικότητα (SP) του 95%, μια ομάδα CA 19-9, CEA, και Cyfra 21-1 παρέχεται σημαντικά αυξημένη ευαισθησία (SN) επίπεδα 32,4% και 29,7% στα δείγματα συλλέγονται & lt? 1 και & gt?. 1 έτος πριν από τη διάγνωση, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα επίπεδα SN 25,7% και 17,2% για CA 19-9 και μόνο

Συμπεράσματα

Οι περισσότεροι βιολογικοί δείκτες που προσδιορίζονται στο παρελθόν διεξάγονται μελέτες περιπτώσεων /ελέγχου είναι αναποτελεσματικά στην prediagnostic δείγματα, ωστόσο αρκετές βιοδείκτες ταυτοποιήθηκαν ως σημαντικά μεταβληθεί έως και 35 μήνες πριν από τη διάγνωση. Δύο νέες σειρές συνδυασμοί βιοδεικτών που προσφέρει πλεονέκτημα σε σχέση με CA 19-9 και μόνο από την άποψη της SN, ιδιαίτερα σε δείγματα που συλλέχθηκαν & gt? 1 χρόνια πριν από τη διάγνωση. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα των εργαλείων βιοδεικτών που βασίζονται παραμένει περιορισμένη επί του παρόντος. Αρκετές βιοδείκτες αποδειχθεί σημαντική ταχύτητα που σχετίζονται με το χρόνο από τη διάγνωση, μια παρατήρηση που μπορεί να προσφέρει σημαντικές δυνατότητες για βελτιώσεις στην έγκαιρη ανίχνευση

Παράθεση:. Nolen BM, Brand RE, Prosser D, Velikokhatnaya L, Allen PJ, Zeh HJ, et al. (2014) Prediagnostic ορού Biomarkers ως εργαλεία έγκαιρη διάγνωση για καρκίνο του παγκρέατος σε μια μεγάλη προοπτική μελέτη κοόρτης. PLoS ONE 9 (4): e94928. doi: 10.1371 /journal.pone.0094928

Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: 28 Οκτ 2013? Αποδεκτές: 21 του Μάρτη 2014? Δημοσιεύθηκε: 18 Απριλίου του 2014

Copyright: © 2014 Nolen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση που προβλέπεται στα ακόλουθα βραβεία ΝΙΗ:. 2R01CA108990, U01CA117452 και 5P30 CA047904 23. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

ανταγωνιστικά συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες.. Το 2013, εκτιμάται ότι περίπου 43.924 άτομα θα διαγνωστούν με καρκίνο του παγκρέατος και 37.390 θα χαθούν από την ασθένεια [1]. Η υψηλή θνησιμότητα που σχετίζεται με παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκινώματα (PDAC), τα οποία αποτελούν το 85-90% του παγκρεατικού διαγνώσεων καρκίνου, μπορεί να αποδοθεί σε μεγάλο βαθμό στην παρουσία των προηγμένων νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης. PDAC χαρακτηρίζεται από τις κλινικές εκδηλώσεις που παρουσιάζουν αργά στη φυσική ιστορία της νόσου σε ένα στάδιο όπου η μετάσταση είναι ένα κοινό εύρημα, οδηγώντας σε μια μέση επιβίωση από 6 μήνες και συνολική επιβίωση 5 ετών & lt? 5% [2]. Τα αποτελέσματα βελτιώθηκαν σημαντικά στη μειονότητα των ασθενών που εμφανίζουν μικρές, χειρουργικά χειρουργικά εξαιρέσιμων καρκίνων για τους οποίους υπάρχει μια ρεαλιστική πιθανότητα ίασης και ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 20-30 [3]%. Σημαντική προσπάθεια αφιερώνεται σήμερα στην ανακάλυψη και ανάπτυξη βιολογικών δεικτών με βάση το αίμα ικανό να ανιχνεύει PDAC σε πρώιμο, προκλινικά στάδια σε κατάλληλα στοχευμένες δημογραφικές ομάδες.

προσυμπτωματικό έλεγχο του πληθυσμού για τον καρκίνο του παγκρέατος μεταξύ ασυμπτωματικά άτομα παραμένει ανέφικτο με βάση της σπανιότητας της νόσου και η έλλειψη διαγνωστικών τεστ με επαρκή ακρίβεια. Μια αποτελεσματική δοκιμή διαλογής σε αυτή τη ρύθμιση θα απαιτούσε όχι μόνο μια υψηλή ευαισθησία (SN) για τον καρκίνο του παγκρέατος, αλλά επίσης ένα επίπεδο ειδικότητας (SP) που υπερβαίνει το 99%, προκειμένου να διατηρηθεί ένα αποδεκτά χαμηλό επίπεδο ψευδών θετικών αποτελεσμάτων. Screening προγράμματα που απευθύνονται σε άτομα υψηλού κινδύνου είναι πιθανό να είναι αποτελεσματική στην πιο εφικτή πρότυπα επιδόσεων που οφείλεται στον εμπλουτισμό του επιπολασμού PDAC μέσα σε αυτούς τους πληθυσμούς. Η βλεννίνη-σχετίζεται σιαλυλιωμένη Lewis (α) αντιγόνο CA 19-9 είναι ένας βιοδείκτης του PDAC αποδειχθεί ότι είναι αναποτελεσματικές ως δοκιμή αυτόνομο διαλογής. CA 19-9 έδειξε μέτρια αποτελεσματικότητα όταν εφαρμόζεται ως διαγνωστικό εργαλείο στην συμπτωματική άτομα σε μια βάση εξωτερικών ασθενών με διάμεση SN 79% (εύρος 70-90%) και η διάμεση τιμή SP 82% (εύρος 68-91%), ωστόσο, δεν είναι χρήσιμο στη διαλογή μάζα των ασυμπτωματικών ατόμων [4]. Οι κύριοι περιορισμοί της CA 19-9 περιλαμβάνουν συχνή ανύψωση του σχετίζεται με παγκρεατίτιδα και αποφρακτικό ίκτερο, συνθήκες οι οποίες συχνά συνυπάρχουν με καρκίνο του παγκρέατος και μια ποικιλία από ευνοϊκές συνθήκες.

Η χρήση της πολυπλεξίας συνδυασμών βιοδεικτών έχει παράσχει κάποια πρόοδο στην αναζήτηση αποτελεσματικών διαγνωστικές εξετάσεις για PDAC. Πρόσφατα ευρήματα έχουν προκαλέσει το ενδιαφέρον σε δύο πιθανές βιοδείκτες, οστεοποντίνη (ΟΡΝ) και ΤΙΜΡ-1, στην πρώιμη ανίχνευση του καρκίνου του παγκρέατος [5] – [7]. TIMP-1 επίσης περιλαμβάνεται σε ένα πάνελ τριών βιοδεικτών μαζί με το CA 19-9 και το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA), η οποία προέβλεπε μια SN /SP της 76/90 για την κατάταξη του καρκίνου του παγκρέατος από καλοήθη νόσο του παγκρέατος [8]. Στην ίδια μελέτη, ένας πίνακας που αποτελείται από CA 19-9, ICAM-1 και οστεοπροτεγερίνη (OPG) έδωσε ένα SN /SP του 88/90 για τη διάκριση του καρκίνου του παγκρέατος από υγιείς ελέγχους. Πιο πρόσφατα, ο συνδυασμός του OPN, ΤΙΜΡ-1 και CA 19-9 βρέθηκε να είναι αποτελεσματική στη διάκριση των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος από μια ομάδα υγιών ελέγχων και ασθενών που έχουν διαγνωστεί με παγκρεατίτιδα [9]. Η κύρια περιορισμός που σχετίζεται με αυτά τα ευρήματα είναι η χρήση των δειγμάτων ορού που λαμβάνονται κοντά ή μετά το χρόνο της διάγνωσης PDAC. Αρκετές ομάδες έχουν επιχειρήσει την ταυτοποίηση των PDAC βιοδεικτών σε προ-διαγνωστικά δείγματα. Σε μια μελέτη από facA et al., Μια ομάδα επτά πρωτεΐνες με ή χωρίς την προσθήκη του CA 19-9, που επιλέγονται με βάση τα ευρήματα σε ένα μοντέλο ποντικού, ήταν σε θέση να διακρίνει την ανθρώπινη παγκρέατος περιπτώσεις καρκίνου από μάρτυρες σε μια μικρή ομάδα προ-συμπτωματική και προ-διάγνωσης θέμα που περιλαμβάνεται στην CARET (καροτίνη και ρετινόλη Δοκιμή αποτελεσματικότητας) ομάδα [10]. Άλλοι έχουν χρησιμοποιηθεί μεγαλύτερο υποψήφιους ομάδες να εμπλέξει ξεχωριστά C-πεπτιδίου επίπεδα και ο λόγος IGF-1 /IGFBP-3 ως δείκτες κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος [11], [12].

Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα μιας μεγάλης ομάδας βιοδεικτών του ορού, συμπεριλαμβανομένων αρκετών συνδυασμών δειχθεί προηγουμένως ότι είναι αποτελεσματική σε μία αναδρομική ομάδα υπόθεση /έλεγχος, σε προ-διαγνωστικά δείγματα που συλλέγονται από ασθενείς με διάγνωση PDAC που είχαν συμπεριληφθεί στο μεγάλο προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, και των ωοθηκών Δίκη προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου (PLCO).

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Όλα τα θέματα που εμπλέκονται σε αυτή τη μελέτη ήταν ηλικίας άνω των 18 και με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση. Από υπέγραψε συγκατάθεση ήταν ένα κριτήριο επιλεξιμότητας για τη συμμετοχή στη δίκη PLCO, κάθε προβολή Κέντρο προσδιοριστεί το προκαταρκτικό επιλεξιμότητα των πιθανών συμμετεχόντων και έλαβε τη συγκατάθεσή τους πριν από την εγγραφή τους στη μελέτη. Ο συντονιστής για κάθε Screening Κέντρο ήταν επισήμως υπεύθυνη για τη διασφάλιση ότι ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε συμμετέχοντα μελέτη. Επιπλέον, το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review (IRB) σε κάθε Screening Κέντρο ενέκρινε την τεκμηριωμένη μορφή (ες) συναίνεση και διαδικασίες συλλογής δείγματος. PLCO Κέντρα διαλογής περιλαμβάνονται τα εξής: Πανεπιστήμιο του Κολοράντο, στο Πανεπιστήμιο Georgetown, Pacific Health Research & amp? Εκπαιδευτικό Ίδρυμα, Σύστημα Υγείας Henry Ford, Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, Washington University, το Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ, του Πανεπιστημίου της Γιούτα, Μάρσφιλντ Ίδρυμα Κλινικής Έρευνας, το Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ, UCLA Ανοσογενετική Κέντρο. Η παρούσα μελέτη εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ IRB.

Η επιλογή των υποθέσεων και των ελέγχων

Η δίκη προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου PLCO είναι μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη στις Ηνωμένες Πολιτείες, που περιγράφηκε προηγουμένως λεπτομερώς [13 ], η οποία είχε ως στόχο την αξιολόγηση των επιπτώσεων της πρόωρης διαδικασίες ανίχνευσης του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του καρκίνου των ωοθηκών σε ειδική θνησιμότητα της νόσου. Η πρόσληψη μελέτη και τυχαιοποίηση ξεκίνησε το Νοέμβριο του 1993 και ολοκληρώθηκε τον Ιούλιο του 2001. Η ομάδα αποτελείται 152.810 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 55 έως 74 ετών κατά την έναρξη.

παγκρέατος περιπτώσεις καρκίνου του παρόντος μεταξύ των συμμετεχόντων στην ομάδα εντοπίστηκαν από αυτο- έκθεση σε ετήσιες έρευνες-mail σε, μητρώα καρκίνου κατάσταση, τα πιστοποιητικά θανάτου, παραπομπές γιατρό, και τις εκθέσεις των πλησιέστερων συγγενών των νεκρών ατόμων. Όλες οι ιατρικές και παθολογικές αρχεία που σχετίζονται με παγκρέατος τη διάγνωση του καρκίνου και δικαιολογητικά ελήφθησαν και που αντλείται από εκπαιδευμένους ειδικούς ιατρικούς ρεκόρ για την επιβεβαίωση του καρκίνου. περιπτώσεις περιστατικό πρωτογενούς αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος exocrine (Διεθνούς Ταξινόμησης των Νόσων για Ογκολογίας, 3

ου κώδικα έκδοση C250-C259) συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη. Υπήρχαν εκατόν τριάντα πέντε περιπτώσεις περιστατικό του παγκρέατος αδενοκαρκινώματα μεταξύ του 1994 και του 2006 (παρακολούθηση σε 11,7 χρόνια? διάμεσο, 5,4 ετών) επιβεβαίωσε μέσω ιατρική εξέταση. Ελέγχους, ζωντανά κατά τη στιγμή που η υπόθεση δείκτης είχε διαγνωστεί, επιλέχθηκαν τυχαία από όλους τους συμμετέχοντες PLCO. Έλεγχοι ταιριάζει με τις περιπτώσεις σε αναλογία 4:01 (έλεγχοι: περιπτώσεις). Με βάση την κατανομή της ηλικίας (± 5 έτη), τη φυλή, το φύλο, και την ημερομηνία του ημερολογίου της κλήρωσης του αίματος σε μπλοκ 2 μηνών εντός της υπόθεσης ομάδα

σχεδιασμός μελέτης

τα δείγματα ορού που παρέχονται από τους διαχειριστές PLCO να UPCI με τυφλό τρόπο για ανάλυση βιοδείκτη (Πίνακας 1). Σύμφωνα με τις απαιτήσεις PLCO, η ανάλυση έγινε σε 5 στάδια ως εξής.

Η

Βήμα 1. Η αρχική εκπαίδευση σε μια αναδρομική σειρά περιπτώσεων /ελέγχου.

Το σύνολο του σετ υπόθεση /έλεγχος αναφερθεί στο [8] χρησιμοποιήθηκε για την κατάρτιση για τον προσδιορισμό της βέλτιστης συνδυασμοί βιοδεικτών, η θέσπιση κανόνων ταξινόμησης, και να υπολογίσετε τις λειτουργίες βαθμολόγησης χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο MMC (περιγράφεται παρακάτω). Αυτό το σετ αποτελείται από 343 ασθενείς που διαγιγνώσκονται με PDAC (163 άνδρες, 180 γυναίκες, μέσης ηλικίας 68, εύρος ηλικίας 29 – 92) και 227 υγιείς μάρτυρες (88 άνδρες, 139 γυναίκες, μέσης ηλικίας 56, εύρος ηλικίας 18 – 87). Η κατανομή στάδιο για τις περιπτώσεις ήταν 2,3% το στάδιο 1, 20% το στάδιο 2, 10% το στάδιο 3, 25% το στάδιο 4, και 39% άγνωστα.

Βήμα 2. Επικύρωση ενός αρχικού αλγόριθμου στο πρώτο, τυφλωμένοι το ήμισυ του συνόλου PLCO.

Η πρώτη, τυφλή ήμισυ του συνόλου PLCO αναλύθηκε για βιοδείκτες που περιλαμβάνονται στις βέλτιστες συνδυασμούς που προσδιορίζονται στο Βήμα 1. Δύο λειτουργίες βαθμολόγησης που καθορίστηκε στο βήμα 1 εφαρμόστηκαν σε αυτό το ήμισυ του PLCO που, προκειμένου να αναθέσει διαγνώσεις σε κάθε μάθημα. Αυτές οι πειραματικές διαγνώσεις στη συνέχεια διαβιβάστηκαν στους διαχειριστές PLCO για σύγκριση με τις πραγματικές διαγνώσεις και τη διαγνωστική αποτελεσματικότητα [SN, SP, περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (AUC)] για κάθε συνδυασμό βιοδείκτη αναφέρθηκε πίσω στο UPCI.

Βήμα 3. κατάρτιση στο πρώτο μισό του PLCO που μετά από αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους.

Μόλις τα αποτελέσματα της ανάλυσης τύφλωσε κατάρτισης PLCO αναφέρθηκαν, η κατάσταση υπόθεση /έλεγχος των δειγμάτων αυτών ήταν μη τυφλή, προκειμένου να επιτραπεί η περαιτέρω βιολογικός δείκτης αναλύσεις. Αυτό το ένα ήμισυ του συνόλου αξιολογήθηκε για ολόκληρο πάνελ 67 βιοδείκτες και χρησιμοποιείται ως κατάρτισης που για την ανάπτυξη βελτιωμένων αλγορίθμων.

Στάδιο 4. Επικύρωση των αποτελεσμάτων από το Στάδιο 3 στο δεύτερο, τυφλωμένο ένα -Μισό του συνόλου PLCO.

Ο βελτιωμένος αλγόριθμος εφαρμόστηκε στη δεύτερη τύφλωσε το ήμισυ των PLCO που και βαθμολόγησης λειτουργίες και διαγνώσεις (καρκίνος /υγιεινή) στη συνέχεια διαβιβάζεται στο PLCO. Οι πειραματικές διαγνώσεις και πάλι σε σύγκριση με τις πραγματικές διαγνώσεις και τη διαγνωστική αποτελεσματικότητα (SN, SP, AUC) του κάθε συνδυασμού βιοδείκτη αναφέρθηκε πίσω στο UPCI.

Βήμα 5. Κατάρτιση σε ολόκληρο το σύνολο PLCO.

το σύνολο του σετ PLCO ήταν τυφλή, το πλήρες σύνολο των 67 υποψηφίων βιοδεικτών μετρήθηκαν σε όλα τα δείγματα PLCO, και ολόκληρο το σύνολο δεδομένων χρησιμοποιήθηκε για την ανάπτυξη της περαιτέρω βελτιστοποιημένο αλγόριθμο.

Πολυπλεκτικά βιοδεικτών Ανάλυση

Ένα σύνολο 67 πολυπλεξίας ανοσοδοκιμασίες με βάση σφαιρίδια στόχευση ειδικών βιοδεικτών πρωτεΐνη χρησιμοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της τρέχουσας μελέτης (Πίνακας 2). Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν την απόδοση των διαφόρων συνδυασμών βιοδεικτών στη διάκριση των περιπτώσεων PDAC από υγιή άτομα ελέγχου σε μια μεγάλη μελέτη περίπτωσης /ελέγχου εκ των υστέρων [8]. Εκτός βιοδείκτες αναφερθεί να μεταβληθεί σημαντικά [8], μια σειρά από επιπλέον υποψήφιων βιοσημειωτών αναλύθηκαν, περιλαμβανομένων AGRP, BDNF, CNTF, καθεψίνη D, NCAM, MIC-1, MIP4, συμπληρώνουν C4, clusterin, IGFBP3, periostin, και TTR. Δοκιμασίες στοχεύουν CEACAM-1, CEACAM-6, ALCAM και HIF-1α αναπτύχθηκαν σύμφωνα με τις αυστηρές προδιαγραφές ποιοτικού ελέγχου από τον μηχανισμό UPCI Luminex πυρήνα [14] και έγιναν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [15]. Δοκιμασίες στόχευση TIMPs 1-4 και ΜΜΡ-3 ελήφθησαν από την R &? D Systems (Minneapolis, ΜΝ) και όλες οι υπόλοιπες δοκιμασίες ελήφθησαν από EMD Millipore (Billerica, ΜΑ). Όλα τα εμπορικά λαμβάνεται δοκιμασίες διεξήχθησαν σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Η πλήρης βιοδεικτών σύνολο δεδομένων έχει κατατεθεί με την έγκαιρη ανίχνευση Δίκτυο Έρευνας (EDRN) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI) και μπορεί να έχει πρόσβαση σε https://edrn.jpl.nasa.gov/ecas/data/dataset/urn:edrn:Analysis_of_pancreatic_cancer_biomarkers_in_PLCO_set.

Univariate και Πολυδιάστατης Στατιστικής Ανάλυσης

Για την μονοπαραγοντική ανάλυση, μετρήσεις βιοδεικτών μεταξύ των ομάδων υπόθεση και ελέγχου αξιολογήθηκαν από την μη παραμετρική δοκιμασία U Mann-Whitney. Ένα αρχικό ελάχιστο επίπεδο σημαντικότητας p ≤ 0,05 χρησιμοποιήθηκε. Το ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) ελέγχθηκε σε 5% σύμφωνα με τη μέθοδο της Benjamini και Hochberg [16]. Συνοπτικά, οι επιμέρους p-τιμές για κάθε σύγκριση βιοδείκτη ταξινομήθηκαν από το καλύτερο στο λιγότερο σημαντικό. Οι κατετάγη, αδιόρθωτη p-τιμές, στη συνέχεια, σε σύγκριση με το στατιστικό στοιχείο i * q /m, όπου i είναι το rank p-value, q είναι το FDR (0.05), και m είναι ο συνολικός αριθμός των συγκρίσεων βιοδεικτών που ελέγχθηκαν. Ατομική βιοδεικτών σημαίνει, SN, και AUC τιμές προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας λογισμικό Graphpad PRISM (La Jolla, CA).

Ένας αλγόριθμος Metropolis με τη βελτιστοποίηση Μόντε Κάρλο (MMC) χρησιμοποιήθηκε για την πολυπαραγοντική ανάλυση των αποτελεσμάτων των βιοδεικτών, όπως περιγράφεται προηγουμένως [17]. Εν συντομία, εξετάζονται όλοι οι συνδυασμοί βιοδεικτών ενός προκαθορισμένου μεγέθους. Μια λειτουργία βαθμολόγησης (SF) υπολογίζεται για κάθε πάνελ βιοδεικτών ως γραμμικός συνδυασμός των λογαρίθμων των συγκεντρώσεων βιοδείκτη πολλαπλασιάζεται με ένα συντελεστή για κάθε βιοδείκτη ανατεθεί από τη βελτιστοποίηση του Μόντε Κάρλο. Η προκύπτουσα σύνολο της SFS για κάθε συνδυασμό των βιοδεικτών στη συνέχεια αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα της κατάταξης σύμφωνα με 500 × cross-επικύρωσης. Για να αποφευχθεί η προκατάληψη υπερπροσαρμογής, η ανάλυση μας περιορίστηκε σε πάνελ που αποτελείται από 2, 3, ή 4 βιοδείκτες. Στις αναλύσεις Εκπαίδευσης (Βήματα 3 και 5), πάνελ αποτιμήθηκαν με βάση SN σε προκαθορισμένα επίπεδα SP 95% και τη στατιστική σημαντικότητα των διαφορών σε SN εκτιμήθηκε με χρήση δοκιμασίας του McNemar για συσχετισμένες αναλογίες όπως περιγράφεται στο [18]. Μια τιμή για x

2 από 3.841 προσφέροντας ένα επίπεδο σημαντικότητας 5% χρησιμοποιήθηκε ως σημείο αποκοπής. Στην κατάρτιση και αναλύει Επικύρωση (Βήματα 2-5), οι διαφορές στην AUC αξιολογήθηκαν ως προς την σημασία όπως περιγράφεται από Hanley και McNeil [19]. Εδώ, μια αναλογία Ζ ± 2 χρησιμοποιήθηκε ως ένα σημείο αποκοπής για τη στατιστική σημαντικότητα.

επαναληψιμότητα των μετρήσεων των βιοδεικτών και MMC βαθμολόγησης

Η επαναληψιμότητα των μετρήσεων βιοδεικτών και ο αλγόριθμος MMC αξιολογήθηκε μέσω η ένταξη των 17 δειγμάτων εις διπλούν εντάσσεται στο πλαίσιο της τύφλωσε σύνολο PLCO (7 περιπτώσεις /10 ελέγχους). Συντελεστές μεταβλητότητας (CV) υπολογίστηκαν για κάθε διπλούν σετ για κάθε βιοδείκτη δοκιμαστεί. Διαγνώσεις που καθορίζεται από τον αλγόριθμο MMC συγκρίθηκαν στο καθένα από τα διπλά οριστεί για τη συνοχή.

συσχετίσεις βιοδεικτών με CA 19-9 επίπεδα και τις ενώσεις με το χρόνο για τη διάγνωση

Οι συσχετίσεις μεταξύ κάθε μία από τις βιοδεικτών που περιλαμβάνονται στο τρέχουσα μελέτη και CA 19-9 αξιολογήθηκαν στις περιπτώσεις χρησιμοποιώντας το τεστ Pearson συσχέτισης με ένα ελάχιστο επίπεδο σημαντικότητας p ≤ 0,05. Για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων βιοδείκτη και του χρόνου με τη διάγνωση, τα επίπεδα βιοδεικτών ήταν συναρτήσει του χρόνου για τη διάγνωση μετριέται σε ημέρες για το πλήρες σύνολο των περιπτώσεων από το σύνολο PLCO. Καμπύλες αξιολογήθηκαν με γραμμική παλινδρόμηση, προκειμένου να εντοπίσει τα άτομα με μη μηδενικές τιμές πλαγιά με ένα ελάχιστο επίπεδο σημαντικότητας p ≤ 0,05.

Αποτελέσματα

Επαναληψιμότητα

Συντελεστές μεταβλητότητας (CV) που αντανακλούν αναπαραγωγιμότητα στη μέτρηση του 67 βιοδείκτες, κυμαίνεται από 0% έως 18,8%, με μέσο όρο για κάθε CV βιοδείκτη που κυμαίνονται από 1,0% έως 7,8% (Πίνακας 3 για εννέα αντιπροσωπευτικά βιοδείκτες και τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Διαγνώσεις ανατεθεί από τον αλγόριθμο MMC ήταν συνεπείς μεταξύ κάθε ζεύγους των διπλών δειγμάτων.

Η

Multimarker ανακάλυψη του πίνακα, την κατάρτιση και την επικύρωση

Βήμα 1.

Στην αναδρομική περίπτωση /σύνολο ελέγχου, ο συνδυασμός του CA 19-9 /OPG προσφέρει την υψηλότερη απόδοση όλων των δύο πάνελ βιοδεικτών με SN από 74,8% σε 95% SP και την AUC αξίας 0,925, ενώ ο συνδυασμός του CA 19-9, OPG, OPN προσέφερε την υψηλότερη κατάταξη δύναμη όλων των πινάκων 3-βιοδεικτών με SN = 82,4% σε μία SP = 95% και της AUC = 0,954 (Πίνακας 4). Καμία από τις πιθανές πάνελ 4-βιοδείκτη προσέφερε ένα σημαντικό πλεονέκτημα έναντι του συνδυασμού CA19-9 /OPG /OPN (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ως εκ τούτου, επελέγησαν οι CA 19-9 /OPG και CA 19-9 πάνελ /OPG /OPN για την αξιολόγηση στο μελλοντικό ομάδα PLCO.

Η

Βήμα 2.

Σε γενικές γραμμές, η απόδοση των επιλεγμένων πινάκων αξιοσημείωτα μειωμένη στα δείγματα προ-διαγνωστικά PLCO σε σύγκριση με τα δείγματα υπόθεση /ελέγχου λαμβάνονται κατά τη στιγμή της διάγνωσης (Πίνακας 4). Στο πλήρες σύνολο, καθώς και σε υποσύνολα, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων η διάγνωση εντός 12 μηνών από τη συλλογή του δείγματος [μηνών από τη διάγνωση (MTD) 1-12 ομάδας] και αυτούς που διαγνώστηκαν 12-35 μήνες μετά τη συλλογή (MTD 12-35 ομάδας), τόσο η CA 19-9 /OPG και CA 19-9 /OPG /OPN συνδυασμοί βιοδεικτών που παρέχονται στατιστικά παρόμοιες τιμές AUC, η οποία με τη σειρά τους δεν διέφερε σημαντικά από εκείνη του CA 19-9 και μόνο. ​​

Βήμα 3.

στη συνέχεια, ο αλγόριθμος MMC εφαρμόστηκε στην μη τυφλή ήμισυ του συνόλου PLCO στο οποίο μετρήθηκε μια μεγαλύτερη δεξαμενή 67 υποψήφιων βιοσημειωτών. Όλες οι τιμές SN προσδιορίστηκαν σε 95% SP, προκειμένου να προσεγγίσουν τις απαιτήσεις για υψηλή SP σε PDAC διαλογής. CA 19-9 και μόνο προσφέρεται 17,9% SN στο 95% SP σε ολόκληρο το σύνολο με 17,2% SN στην ομάδα MTD 1-12 και 18,5% SN στο 12-35 ομάδας MTD. Ο συνδυασμός του CA 19-9 /CEA καλύτερες επιδόσεις από CA 19-9 μόνο και παρέχεται ένα SN από 30,4% σε 95% SP για ολόκληρο το σύνολο και SNs του 42,3% και 20% για το MTD 1-12 και 12- MTD 35 ομάδες, αντίστοιχα. Οι διαφορές στην SN του CA 19-9 /CEA συνδυασμό εναντίον CA 19-9 και μόνον έφθασε σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα, όταν αξιολογείται σε ολόκληρο το σετ και 1-12 ομάδα MTD (Πίνακας 4).

Βήμα 4.

Δύο σετ των διαγνώσεων για το δεύτερο, τύφλωσε το ήμισυ του PLCO που διαβιβάστηκαν στους διαχειριστές PLCO χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες ταξινομητές:. CA 19-9 μόνη της και CA 19-9 /CEA

Ο συνδυασμός της CA 19-9 /CEA παρέχεται κάπως αυξημένα επίπεδα SN, SP και AUC πάνω CA 19-9 μόνη της (Πίνακας 4), ωστόσο, οι παρατηρούμενες διαφορές στην AUC δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

βήμα 5.

Τέλος, ολόκληρο το σύνολο PLCO ήταν τυφλοποιημένα για την εκπαίδευση χρησιμοποιώντας την πλήρη πίνακα των 67 βιοδεικτών. Ο αλγόριθμος MMC χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει όλους τους πιθανούς συνδυασμούς των 2, 3 και 4 βιοδείκτες στην πλήρη ομάδα PLCO σε προκαθορισμένο SP 95%. CA 19-9 και μόνο ήταν 21,8% ευαίσθητη σε ολόκληρο το σετ, με 25,7% SN στην ομάδα MTD 1-12 και 17,2% SN στο 12-35 ομάδα MTD (Πίνακας 4). Όπως ήταν αναμενόμενο, μεταξύ όλων των πιθανών πάνελ 2-βιοδεικτών, ο /CEA συνδυασμό CA 19-9 είχε την υψηλότερη διαγνωστική δύναμη με 28,1% SN σε ολόκληρο το σύνολο, 26,7% SN στο 1-12 ομάδα MTD, και 28,1% στο MTD 12-35 ομάδας. Από όλους τους συνδυασμούς αξιολογήθηκαν 3-βιοδεικτών, ο συνδυασμός CA 19-9 /ΟΕΑ /Cyfra 21-1 προσφέρεται κάποιο πλεονέκτημα με μια συνολική SN 30,4%, ένα SN 32,4% στην ομάδα 1-12 MTD, και μεσεγκέφαλο 29,7% στην ομάδα MTD 12-35, όλα στο 95% SP. Το 19-9 /CEA συνδυασμό CA απέδειξε υψηλότερα επίπεδα SN σε σύγκριση με το CA 19-9 και μόνο στο πλήρες σύνολο και το σύνολο MTD 1-12, ωστόσο, καμία από αυτές τις διαφορές ήταν στατιστικά σημαντικές. Το CA 19-9 /CEA πίνακα παρέχεται μια σημαντικά βελτιωμένη SN πάνω CA 19-9 και μόνο στο σύνολο MTD 13-35. Ο συνδυασμός του CA 19-9 /ΟΕΑ /Cyfra 21-1 προϋπόθεση βελτιωθεί σημαντικά τα επίπεδα SN σε όλες τις τρεις σειρές υπόθεση. ROC καμπύλες που αποδεικνύουν την απόδοση καθενός από τα κορυφαία πάνελ βιοδεικτών και CA 19-9 είναι οι μόνες που παρουσιάζονται στο Σχήμα 1.

Ένας αλγόριθμος Metropolis με Μόντε Κάρλο προσομοίωση χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της κορυφαίες επιδόσεις συνδυασμών βιοδεικτών στις διακρίσεις της PDAC περιπτώσεις από μάρτυρες στο πλαίσιο της δοκιμής προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου PLCO. Οι ROC καμπύλες αντανακλούν την απόδοση του CA 19-9, τα δύο κορυφαία πάνελ βιοδεικτών (CA 19-9 /CEA), και τα τρία κορυφαία πάνελ βιοδεικτών (CA 19-9 /ΟΕΑ /Cyfra 21-1) εμφανίζεται. AUCs για τα τρία μοντέλα δεν διαφέρουν σημαντικά ανάλογα με τη μέθοδο του Hanley και McNeil [19].

Η

Ατομικές επιδόσεις βιοδείκτη.

Μετά την ολοκλήρωση της παρούσας μελέτης, συνολικά 67 βιοδείκτες αξιολογήθηκαν στην πλήρη τυφλή σύνολο PLCO. Μεταξύ αυτών, οκτώ βιοδείκτες βρέθηκαν να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ομάδων υπόθεσης και ελέγχου σύμφωνα με την δοκιμή ΜΑΕ: CA 19-9, CEA, CA 125, NSE, λειτουργίας του CEACAM1, IL-8, PRL, και BHCG (Σχήμα 2, Πίνακας 5 ). Μετά τον έλεγχο για μια ψευδή ρυθμό ανακάλυψη του 5%, το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε στο p & lt? 0,03. Κάθε σημαντικά μεταβληθεί βιοδείκτη παρατηρήθηκε σε υψηλότερα επίπεδα σε περιπτώσεις από ότι στους ελέγχους, με την εξαίρεση του PRL, η οποία παρατηρήθηκε σε χαμηλότερα επίπεδα στις περιπτώσεις. CA 19-9, CEA, NSE, και BHCG καταδειχθεί διαφορές τόσο στο MTD 1-12 και 12-25 MTD υποσύνολα, ενώ οι διαφορές στη CA 125 και IL-8 πέτυχε στατιστική σημαντικότητα μόνο στο MTD 1-12 υποσύνολο. Οι διαφορές στη λειτουργίας του CEACAM1 και PRL ήταν σημαντική στις 12-35 MTD και 24-35 ομάδες MTD αλλά όχι στις 1-12 ομάδες MTD.

Τα επίπεδα του 67 βιοδεικτών αξιολογήθηκαν σε ορούς που λαμβάνονται από 135 άτομα που συμμετείχαν στην PLCO δίκη προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου που στη συνέχεια διαγνωστεί με καρκίνο του παγκρέατος και 540 μάρτυρες. Κυκλοφορούντα επίπεδα βιοδεικτών που αποδεικνύουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των υγιών μαρτύρων παρουσιάζονται. Επίπεδο σημαντικότητας: * – p & lt? 0,03, ** – p & lt? 0,01, *** – p & lt? 0.001, **** – p & lt? 0,0001

Η

ενώσεις βιοδεικτών με το χρόνο. για τη διάγνωση και συσχετίσεις με τα επίπεδα του CA 19-9.

Τα επίπεδα του CA 19-9, CA 125, CEA, PRL, AGRP, και IL-8 αποδειχθεί αρνητικούς συνειρμούς με το χρόνο στη διάγνωση, με γραμμική παλινδρόμηση πλαγιές σημαντικά διαφορετικές από το μηδέν (Σχήμα 3). Είναι σημαντικό, CA 19-9, PRL, και AGRP έδειξε πλαγιές διαφέρουν σημαντικά από το μηδέν σε δείγματα που συλλέχθηκαν περισσότερο από 12 μήνες πριν από τη διάγνωση. Επιπλέον, πολλές βιοδείκτες (Cyfra 21-1, TNFR1, ErbB2, CNTF, IL-6R, HIF-1α, TIMP-4 και ALCAM) απέδειξαν πλαγιές παλινδρόμησης η οποία ήταν σημαντική μόνο όταν αναλύονται σε δείγματα που συλλέχθηκαν περισσότερο από 12 μήνες πριν από τη διάγνωση, αλλά όχι στη συνολική σετ (Σχήμα 3). Μόνο CA 125 (r

2 = 0,5361,

σ

& lt? .0001) Και CEA (r

2 = 0,6947,

σ

& lt? .0001) Παρατηρήθηκαν σε να συσχετίζεται σημαντικά με CA 19-9.

επίπεδα βιοδεικτών σχεδιάστηκαν έναντι της παρέλθει χρονικό διάστημα μεταξύ κλήρωση του αίματος και τη διάγνωση του καρκίνου και οικόπεδα αξιολογήθηκαν με γραμμική παλινδρόμηση. Οι βιοδείκτες που αποδεικνύουν πλαγιές διαφέρουν σημαντικά από το μηδέν παρουσιάζονται.

Η

Συζήτηση

Αναφέρουμε εδώ μια συστηματική ανάλυση των πρωτεϊνικών βιοδεικτών 67 στον ορό προ-διαγνωστικά δείγματα που συλλέχθηκαν από ασθενείς διαγνώστηκαν με PDAC στο διάρκεια της μελέτης PLCO. Δημοσιευμένες εκθέσεις και τα προηγούμενα κατά περίπτωση ανάλυση /έλεγχο χρησιμοποιώντας ορούς μας που κατά τη στιγμή της διάγνωσης του καρκίνου του παγκρέατος απέδωσε ένα ευρύ και ποικίλο φάσμα των βιοδεικτών μεταβολές [20] – [46]. Από αυτά τα αποτελέσματα, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι οι τοπικές και συστημικές αντιδράσεις για την εξέλιξη του όγκου στην προώθηση ή /και συμπτωματική νόσο οδήγησε σε ένα εκτεταμένο περιβάλλον παραγόντων ανιχνεύσιμα σε ορούς ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μας αντικατοπτρίζουν τις προκλήσεις που συνδέονται με την ανίχνευση των πρώιμων ασυμπτωματική νόσο σε ότι παρατηρήθηκε μόνο μια λεπτή σειρά από 8 βιοδείκτη αλλαγές. Η ανάλυσή μας των τάσεων επίπεδο βιοδείκτη σε όλη την prediagnostic διάρκεια της PDAC δείχνουν ότι λειτουργίας του CEACAM1 και PRL είναι η πρώτη που πρέπει να ανιχνευθεί σε σημαντικά μεταβληθεί επίπεδα στα χρονικά σημεία έως και 35 μήνες πριν από τη διάγνωση. Στη συνέχεια, οι αλλαγές στην CA 19-9, CEA, NSE, και BHCG παρατηρηθεί ότι είναι ανιχνεύσιμη μέχρι 24 μήνες πριν από τη διάγνωση. Τέλος, τα επίπεδα του CA 125 και IL-8 είναι ανιχνεύσιμα αυξημένα μέχρι και 12 μήνες πριν από τη διάγνωση. Είναι σημαντικό, τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν τους περιορισμούς της χρήσης CA 19-9 ως βιοδείκτη για την πολύ νωρίς ή προ-νεοπλασματική ασθένεια.

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι αρκετές κυκλοφορούν PDAC βιοδείκτες που έχουν εντοπιστεί σε μελέτες περιπτώσεων /ελέγχου, συμπεριλαμβανομένης MIC-1, ΤΙΜΡ-1, ICAM1, HE4, OPG, MUC1, ΜΜΡ9, SAA, και άλλοι [10], [34], [47], δεν μπορεί να είναι χρήσιμη για prediagnostic αξιολόγηση του κινδύνου. Ωστόσο, ως αριθμός των βιοδεικτών διαφορικά εκφρασμένων σε προ-διαγνωστικών δειγμάτων στην παρούσα μελέτη (CA 19-9, CEA, CA 125, λειτουργίας του CEACAM1, IL-8, PRL, και BHCG), αναφέρθηκαν αρχικά για μελέτες περιπτώσεων /ελέγχου [ ,,,0],23], [26], [34], [48], η έννοια που η ρύθμιση υπόθεση /έλεγχος είναι κατάλληλα για την αρχική αναγνώριση των υποψηφίων βιοδεικτών μπορεί να αποδειχθεί έγκυρη σε εξαιρετικά επιλεκτικές περιπτώσεις. Ως εκ τούτου, εν εξελίξει προσπάθειες θα πρέπει να στοχεύουν στην επικύρωση των κυκλοφορούντων επιπέδων των πρόσθετων βιοδεικτών δειχθεί να εκφράζονται διαφορικά σε όγκους του παγκρέατος και προνεοπλασματικές αλλοιώσεις, όπως αυτές που συνοψίζονται στο [49], σε προκλινικά δείγματα ορού /πλάσματος.

ενώ οι υψηλές πίνακες επιδόσεων που προσδιορίζονται στην προηγούμενη περίπτωση ανάλυση /έλεγχο μας απέτυχε να εκτελέσει επαρκώς στην παρούσα μελέτη, ο προσδιορισμός των πιθανών εναλλακτικών πάνελ θα πρέπει να παρέχει μια σταθερή βάση για την περαιτέρω ανάπτυξη των εργαλείων ελέγχου. Στη φάση της κατάρτισης /επικύρωσης της μελέτης, ο συνδυασμός του CA 19-9 /CEA εκτελούνται καλύτερα, αν και στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα έναντι CA 19-9 από μόνη της δεν επιτεύχθηκε στο σύνολο επικύρωσης. Η ένταξη της CEA ήταν κάπως έκπληξη δεδομένης της παρατήρησης ότι τα επίπεδα του CEA συσχετίζονταν σημαντικά με εκείνα του CA 19-9, περιορίζοντας έτσι τη δυνατότητα για διαγνωστικούς συμπλήρωση. Ωστόσο, CEA έχει προηγουμένως σημειωθεί για σχετικά υψηλή SP της, αλλά χαμηλή SN για PDAC [48], [50], μια τάση αντίθετη από εκείνη του CA 19-9 και μπορεί να είναι ότι βελτιώσεις σε SP οδήγησε στην αποτελεσματική απόδοση αυτού του συνδυασμού . Στην τυφλή ανάλυση ολόκληρου του συνόλου PLCO, ο συνδυασμός του CA 19-9, CEA, και Cyfra 21-1 παρέχεται το υψηλότερο επίπεδο απόδοσης με πάνω από 30% των περιπτώσεων που έχουν αναγνωριστεί σωστά στο 95% SP.

Σύμφωνα με μια προσφάτως περιγραφείσα υπολογιστικό μοντέλο της κλωνικής εξέλιξης της ανάπτυξης PDAC, 6,8 χρόνος που μεσολάβησε μεταξύ της ανάπτυξης ενός κακοήθους κλώνου και μετάσταση υπονοώντας ότι το παράθυρο για την έγκαιρη ανίχνευση και παρέμβαση είναι ευρύτερο από αρχικά πιστεύεται [51], [52]. Η χρονική πρότυπο έκφρασης του PDAC βιοδεικτών που περιγράφονται εδώ, με τις αλλαγές που συμβαίνουν έως 35 μήνες πριν από τη διάγνωση, δείχνουν την παρουσία μιας συστημικής υπογραφή PDAC σε προ-μεταστατικό στάδια. Με βάση το υπολογιστικό μοντέλο εξέλιξης PDAC, η χρήση των πάνελ βιοδεικτών που προσδιορίζονται εδώ ως εργαλεία ελέγχου πιθανότατα θα εντοπίσει ορισμένες, αλλά όχι όλες τις περιπτώσεις PDAC πριν από την ανάπτυξη της μετάστασης. Αν και η κλινική επίπτωση μιας τέτοιας στρατηγικής ελέγχου μένει να αξιολογηθούν, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι ένα υψηλότερο ποσοστό ανίχνευσης χειρουργήσιμη νόσου, που σχετίζονται με καλύτερα αποτελέσματα, μπορεί να είναι εφικτή σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου. Ομάδες υψηλού κινδύνου για καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνουν οικογένειες που προσδιορίζονται με σύνδρομο Peutz-Jeughers (σχετικός κίνδυνος του 132), κληρονομική παγκρεατίτιδα (σχετικός κίνδυνος του 50 έως 67), οικογενή άτυπα mole μελάνωμα πολλαπλούς (σχετικός κίνδυνος του 13 έως 39), κληρονομική μη-πολυποειδούς ορθοκολικού καρκίνου (σχετικός κίνδυνος 8.6), οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (σχετικός κίνδυνος 4.5), του μαστού και σύνδρομο ωοθηκών (σχετικός κίνδυνος του 2 έως 9), και τα άτομα με πολλαπλές συγγενείς πρώτου βαθμού με διάγνωση PDAC [53]. Screening μεταξύ αυτών των ομάδων παραμένει εφικτή με αρκετές ομάδες αναφοράς πρόσφατη αποτελεσματικότητα χρησιμοποιώντας απεικόνιση και CA 19-9 /CEA στρατηγικές που βασίζονται (αναθεωρούνται στο [54]).

Η ανάλυσή μας αποδεικνύει ότι πολλές βιοδείκτες καταδεικνύουν σημαντική ταχύτητα που σχετίζονται με το χρόνο για τη διάγνωση της PDAC. Ένα στατιστικό μοντέλο βασίζεται στην ταχύτητα της σειριακής CA 125 μετρήσεις στον ορό σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, η οποία καλείται Κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών Αλγόριθμος (ROCA), έχει επιδείξει αποτελεσματικότητα στην πρώιμη ανίχνευση του καρκίνου των ωοθηκών, προσφέροντας σημαντική βελτίωση όσον αφορά SN σε σύγκριση με το ενιαίο μετρήσεις του CA 125 [55]. Μια προσομοίωση μελέτη έδειξε επίσης ότι ROCA μπορεί να διπλασιάσει την SN του CA 125 για τα πρώτα στάδια του καρκίνου των ωοθηκών (Σ Πατίνια, προσωπική επικοινωνία). Δύο από τους βιοδείκτες περιλαμβάνονται στην πρώτη εκτέλεση πίνακα, CA 19-9 και CEA, έδειξαν σημαντική ταχύτητα που σχετίζονται με το χρόνο από τη διάγνωση, γεγονός που υποδηλώνει ότι σειριακή μέτρηση αυτών των βιοδεικτών μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοιες βελτιώσεις στην απόδοση πάνελ. Μια μελέτη σχετικά με την ικανότητα τέλεσης οπισθοεκτομής του προσυμπτωματική παγκρεατικού καρκίνου σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι υπάρχει μικρή παράθυρο αρκετών ετών όταν οι όγκοι του παγκρέατος μπορεί να απεικονιστεί με CT και εκτομή [56]. Το εντυπωσιακό εύρημα στην παρούσα μελέτη είναι η ταχεία εξέλιξη από ένα κανονικό πάγκρεας σε ανεγχείρητο όγκο. Αυτά τα ευρήματα, σε συνδυασμό με το μοριακό μοντέλο της PDAC εξέλιξης [52], δείχνουν ότι τα δείγματα που συλλέγονται 1 έως 4 ετών πριν από τη διάγνωση θα μπορούσε να οδηγήσει στην επιτυχημένη ταυτοποίηση των υποψηφίων για χειρουργική εκτομή.