Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκινική ετερογένεια είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της αντίστασης σε συμπαγείς όγκους. FDG-PET /CT μπορεί να εντοπίσει νωρίς κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας μη ανταπόκριση βλάβες στο σύνολο του φορτίου του όγκου του σώματος. Αυτή η προοπτική πολυκεντρική μελέτη απόδειξη της έννοιας διερευνά ενδο-ατομική μεταβολική ανταπόκριση (MR) ετερογένεια ως βιολογικός δείκτης αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε chemorefractory μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC).

Μέθοδοι

Τυποποιημένα FDG-PET /CT πραγματοποιήθηκε κατά την έναρξη και μετά τον πρώτο κύκλο των συνδυασμένων sorafenib (600 mg /ημέρα για 21 ημέρες, στη συνέχεια 800 mg /ημέρα) και capecitabine (1700 mg /m /ημέρα χορηγούμενη D1-14 κάθε 21 ημέρες). την εκτίμηση του κ κατηγοριοποιήθηκε σύμφωνα με την αναλογία των μεταβολικά μη ανταπόκριση βλάβες (μη-MR) (σταθερή πρόσληψη FDG με SUVmax μείωση 14 (17,7%) στην κατηγορία ΙΙ? 11 (13,9%) στην κατηγορία ΙΙΙ? και 17 (21,5%) στην κατηγορία IV. Που υπάγονται στην κλάση IV, 8 ασθενείς (10%) έδειξε από νωρίς το μεταβολικό την εξέλιξη της νόσου.

Ασθενείς χωρίς οποιαδήποτε μεταβολικά μη ανταπόκριση βλαβών (κατηγορίας Ι) απέδωσαν καλύτερα από ό, τι οι ασθενείς με ετερογενείς αντιδράσεις (Κατηγορία II και III) ή με ένα σύμφωνο μη ανταπόκριση ή προοδευτική νόσο (κλάση IV). Η διαφορά μεταξύ των τεσσάρων κατηγοριών είναι στατιστικά σημαντική για mPFS (

σ

-τιμή & lt? 0.001), αλλά όχι για MOS (

σ

-τιμή = 0,13). (Σχήμα 3Α και 3Β)

Κλάση 1: καμία μεταβολική αδιάφορη βλάβη? Κατηγορία 2: μειοψηφία αδιάφορη βλάβης μεταξύ ολόκληρο το φορτίο του σώματος του όγκου στόχου? Κλάση 3: πλειοψηφία του ολόκληρο το σώμα του φορτίου του όγκου στόχου δεν ανταποκρίνεται? Κατηγορία 4: όλες οι βλάβες στόχος είναι μη-ανταπόκρισης, ή, παρουσία των προοδευτικών βλαβών [εξέλιξης ορίζεται ως & gt? 25% αύξηση των πρόσληψη FDG στην δεύτερη PET, ή εμφάνιση μιας νέας βλάβης]. * Από την ημερομηνία της δεύτερης FDG PET-CT

Η

Δύο ταξινομήσεις θεωρήθηκαν για την αναφορά απάντηση σε διχοτομήθηκε τρόπο σύμφωνα με τον κ ετερογένεια μεταξύ βλαβών:. Κατηγορίες (Ι και ΙΙ) έναντι κατηγοριών (III και IV ) [13], και τάξεις (Ι) έναντι τάξεις (II + III + IV). Η πρώτη συγκρίνει αποτέλεσμα, σύμφωνα με την κυριαρχία των μη-mR βλάβες εντός του φορτίου του όγκου, το δεύτερο, σύμφωνα με τη συνέπεια του MR (Πίνακας 3, Σχήμα 4). «Χρησιμοποιώντας την» κυριαρχία κατάταξης «για να καθορίσουν στις αρχές του μεταβολισμού μη απάντησης, η δεύτερη συνεργασία πρωταρχικό στόχο, που ήταν να προσδιορίσει μια προγνωστική αξία για την επιβίωση για την έγκαιρη μεταβολική εκτίμηση, δεν τηρήθηκε, ενώ ήταν επιτυχής να διακρίνουν τους ασθενείς ανάλογα με την έκβασή τους, χρησιμοποιώντας η διερευνητική «συνοχή» κατάταξη «. Πέντε από τους 42 ασθενείς (12%) με τουλάχιστον ένα μη ανταπόκριση βλάβης παρέμεινε χωρίς εξέλιξη της νόσου στους 6 μήνες, έναντι 15 από τους ασθενείς 37 τάξης Ι (41%) (

σ

-τιμή 0.005).

Η

Η πολυπαραγοντική ανάλυση μετά από σταδιακή μεταβλητή επιλογή της ηλικίας, PS, ο αριθμός των προηγούμενων γραμμών χημειοθεραπεία, bevacizumab προεπεξεργασίας, το φύλο, το Δείκτη μάζας Σώματος (ΔΜΣ), HFSR εμφάνιση και ο κ διατήρησε την απουσία μεταβολικά ανθεκτικών βλάβη (κατηγορία I) ως τη μόνη μεταβλητή συσχετίστηκε σημαντικά με δύο MOS και mPFS (Πίνακας 4).

η

Συζήτηση

όγκων ετερογένεια, περιγράφεται ως η συνύπαρξη διαφορετικών γονιδίωμά υποκλώνους μέσα σε ένα φορτίο όγκου του ασθενούς ή σε τοπικές περιβαλλοντικές πτυχές, αναγνωρίζεται ως σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της αντίστασης στη θεραπεία σε συμπαγείς όγκους. [1-3] Ωστόσο, interlesional ετερογένεια του όγκου σε μεταστατική ρύθμιση που δεν καλύπτονται από τρέχουσες μεθόδους εκτίμησης απόκρισης λόγω της ανάλυσης της μεθοδολογίας «επιδόσεις του μέσου όρου των απαντήσεων μεταξύ των βλαβών. Αυτή η προοπτική πολυκεντρική μελέτη απόδειξη της έννοιας διερευνηθεί interlesional ετερογένεια mR ως βιολογικός δείκτης της αντίστασης θεραπείας σε προχωρημένους συμπαγείς όγκους.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί σε πολλές συμπαγείς όγκους, FDG-PET /CT αξιολόγηση ανταπόκριση μετά από ένα κύκλο θεραπείας επιτρέπει μια ταχεία αναγνώριση της μη ανταπόκρισης βλάβες /ασθενείς, που πληρούν τις απαραίτητες προϋποθέσεις για να γίνει ενδεχομένως μια καλή προβλεπτική βιοδείκτη, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για να αποφευχθεί η άχρηστη τοξικότητα. [4,9-12,22,27] Επιπλέον, σημαντική πρόοδο και την εφαρμογή των τυποποιημένων μεθοδολογία για την FDG-PET /CT απεικόνιση, συμπεριλαμβανομένης της ομογενοποίησης των διαδικασιών απεικόνισης και την προετοιμασία του ασθενούς, τον ποιοτικό έλεγχο και την ανεξάρτητη κεντρική ανάλυση, επιτρέπει τώρα τη χρήση της στην πολυκεντρική μελέτες. [24,27,28]

Σπουδές όγκων ετερογένεια απαιτεί την αξιολόγηση της ανταπόκρισης του συνόλου βάσης μεταστατικό φορτίο όγκου, χωρίς περιορισμό σε αριθμό ούτε το site. Ωστόσο, τα υπάρχοντα μορφολογικά (WHO, RECIST) και μεταβολικές (EORTC, PERCIST) μέθοδοι εκτίμησης απάντηση δεν λαμβάνουν υπόψη αυτή την ετερογένεια απάντηση, διότι θεωρούν μόνο περιορισμένο αριθμό χειριστή επιλεγμένα βλαβών στόχων ή /και να εκτελέσει αθροίζοντας ή του μέσου όρου των μεταβλητών απόκρισης . [4,19,29,30] Επιπλέον, είναι κλασικά εκτελούνται αργά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα κριτήρια αξιολόγησης μέτρο απάντηση, ενώ από μια κλινική άποψη, είναι η παρουσία μη-απόκρισης που προκαλεί την ανάγκη για προσαρμογή της θεραπείας. Για το σκοπό αυτό, με βάση την προηγούμενη έρευνα, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η αρνητική προγνωστική αξία (NPV) της αξιολόγησης mR, μια τιμή αποκοπής 15% των SUVmax μειωθεί αντί του προτύπου απόκρισης 25-30% επιλέχθηκε τιμή αποκοπής. [ ,,,0],18,31] Αυτή η χαμηλή τιμή αποκοπής αποφεύγει μέγιστο αδικαιολόγητης άρνησης σε ένα δυνητικά ενεργό θεραπευτική αγωγή.

Όσον αφορά τον χαρακτηρισμό της ετερογένειας ανταπόκριση μεταξύ των βλαβών, η μελέτη αυτή υιοθέτησε μια πολλαπλών βημάτων περιγραφική διαδικασία. Πρώτον, μια ανάλυση ανταπόκριση των βλαβών ανά βλάβη όλων των μετρήσιμων αλλοιώσεων για την έναρξη FDG-PET /CT, χωρίς περιορισμό του αριθμού τους έγινε εφαρμόζοντας το 15% cut-off για μη απάντησης. Στη συνέχεια, εφαρμόστηκε μια ταξινόμηση 4-class ασθενή βάση, περιγράφει την παρουσία και την αναλογία των μεταβολικά μη ανταπόκριση βλάβες μεταξύ του φορτίου όγκου σε ολόκληρο το σώμα. [13]

Η χρήση αυτής της μεθοδολογίας, το 22% των ασθενών έδειξαν συνολική αντίσταση μεταχείριση από τους οποίους το 10% παρουσίασε στις αρχές του μεταβολισμού εξέλιξη της νόσου σε 3 εβδομάδες. Αυτή η παρατήρηση δείχνει τη σημασία της την εκτέλεση της βασικής γραμμής FDG-PET /CT όσο το δυνατόν πριν από την έναρξη του δοκιμασμένου χορήγηση του φαρμάκου, διότι η ταχεία εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια αυτού του χρονικού πλαισίου θα μπορούσε να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά την εκτίμηση του κ.

Από την Αντιθέτως, μετά από ένα κύκλο θεραπείας, 32% των ασθενών εμφάνισε ετερογενείς αντιδράσεις μεταβολική συνδυάζοντας ανθεκτικά με δυνητικά να ανταποκρίνεται αλλοιώσεις (Κατηγορία II και III). Από αυτούς, το 18% έδειξε μη mR στην ελάσσονα, ενώ το 14% έδειξε μία μη-MR στο μεγαλύτερο μέρος του φορτίου του όγκου. Η αναλογία των ετερογενών ανταπόκριση που παρατηρήθηκε στη μελέτη αυτή είναι σημαντική, επιβεβαιώνοντας προηγούμενη παρατήρηση σε μια ανεξάρτητη ομάδα ασθενών mCRC αγωγή με χημειοθεραπεία, όπου ετερογένεια των mR περιγράφηκε στο 67% των ασθενών. [13] Άλλοι συγκρίσεων είναι αδύνατη επειδή οι πληροφορίες σχετικά με την ετερογένεια που λείπει στις περισσότερες διαθέσιμη βιβλιογραφία, οι οποίες ισχύουν διχοτόμηση της αξιολόγησης της ανταπόκρισης. [32-34]

Πράγματι, για τη λήψη κλινικών αποφάσεων, η εκτίμηση απάντηση είναι γενικά αναφερθεί dichotomously, διότι οι κλινικοί γιατροί πρέπει να αποφασίσουν αν θα συνεχίσουν ή να προσαρμόσουν το την έναρξη της θεραπείας. Οι εν λόγω πληροφορίες, μειώνοντας την υποβολή εκθέσεων απάντηση μπορεί να είναι μόνο επαρκές σε περίπτωση ομοιογενών mR, αλλά θολώνει χρήσιμες πληροφορίες σε περίπτωση ετερογένεια απάντηση.

ανάλυση έκβαση σε αυτή τη μελέτη έδειξε ότι mPFS και MOS είναι συγκρίσιμη σε ασθενείς που φέρουν μία ή περισσότερες μεταβολικά ανθεκτική βλάβη. Μόνο ασθενείς χωρίς ανθεκτικά βλάβη (κατηγορία I) φαίνεται να έχουν ένα καλύτερο αποτέλεσμα (mPFS και MOS) σε σύγκριση με όλους τους άλλους. Συνεπώς, φαίνεται ότι η παρουσία, αλλά όχι τον αριθμό /ποσοστό των μη ανταπόκρισης βλάβες είναι το πιο σημαντικό προγνωστικό καθοριστικός. Επιπλέον, η τιμή του ενισχύεται από μια πολυπαραγοντική ανάλυση δείχνει απουσία οποιασδήποτε μεταβολικά θεραπεία ανθεκτικών βλάβη ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας τόσο για την PFS και OS.

Μια έγκυρη αξιολόγηση της πρόβλεψης βιοδείκτη απαιτεί ένα σημαντικό επίπεδο της δραστηριότητας του αγωγή υπό μελέτη. Αυτό επιτεύχθηκε, καθώς το 71% των περιελάμβανε ασθενείς ήταν ακόμα ζωντανοί στους 6 μήνες, η οποία ήταν σημαντικά υψηλότερη από την ελάχιστη δραστηριότητα προκαθορισμένοι στο σχεδιασμό της μελέτης. ΙΤΤ ανάλυση των 92 επιλέξιμων ασθενείς εμφάνισαν mPFS των 4,2 μηνών και MOS των 8,2 μηνών, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας μία συνολική ευεργετική επίδραση για αυτό το συνδυασμό του φαρμάκου σε σύγκριση με τα πρόσφατα ιστορικά δεδομένα με 2 μήνες mPFS και 4-6 μήνες Mos στην ίδια κλινική . [6,31,35-37]

Επιπλέον, αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει την ανάγκη για ένα αποτελεσματικό προγνωστικό βιοδείκτη απόκρισης για ένα σχήμα sorafenib που περιέχουν, λόγω του προφίλ υψηλή τοξικότητα σε συνδυασμό με την κακή ευαισθησία της morphology- με βάση απεικόνισης (CT /MRI) για την ανίχνευση απαντήσεις (μόνο το 8% της μερικής απόκρισης σύμφωνα με RECIST) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. [7,8,38]

Μια σημαντική εφαρμογή των τυποποιημένων μεταβολική απεικόνιση αναμένεται στην πρόωρη ανάπτυξη φαρμάκων (φάση Ι-ΙΙ) για δύο λόγους: (i) ως ανάλυση απόκριση FDG-PET φαίνεται να συσχετίζεται με την πρόγνωση, παρέχει μια γρήγορη εκτίμηση της νέας δραστικότητας του φαρμάκου, ακόμη και σε μικρούς πληθυσμούς ασθενών, και (ii) βιοψίες απεικονιστικά καθοδηγούμενη ανθεκτικών βλαβών θα μπορούσε να προσδιορίσει τη μοριακή βάση της αντίστασης θεραπείας καταδεικνύοντας γονιδιωματική ή Γενετικής ετερογένεια.

Σε αυτή τη μελέτη, για παράδειγμα, το ήμισυ (47%) από τους ασθενείς δεν επιδεικνύουν καμία ανθεκτική βλάβη, δείχνοντας μια αξιοσημείωτη δραστηριότητα επίπεδο για ένα τέτοιο μεγάλο βαθμό προ-θεραπεία των ασθενών του πληθυσμού, ανυποψίαστος από την κλασική μορφολογική απεικόνιση.

Επιπλέον, στο μεταστατικό πλαίσιο, FDG-PET /CT μπορεί να παρέχει ένα εργαλείο για την ταυτοποίηση των ασθενών με ένα ή πολύ λίγα μεταστατικό περιοχές που αντιστέκονται στη θεραπεία για τους οποίους η συνέχιση της αμετάβλητης θεραπείας φέρει μια ζοφερή πρόγνωση. Αυτό αυξάνει την πιθανότητα της προσθήκης τοποπεριοχική επεμβατικές θεραπείες καθοδηγείται από την απεικόνιση των μεταβολικών απόκρισης, προκειμένου να επιτευχθεί ομοιογένεια του ελέγχου της νόσου και την αποκατάσταση πρόγνωση. Εάν η τρέχουσα παρατήρηση επιβεβαιώνεται από μια συνεχιζόμενη πολυκεντρική μελέτη, (clinicaltrials.gov NCT01929616), τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες χρησιμοποιώντας έγκαιρη αξιολόγηση απάντηση FDG-PET /CT ως παρεμβατική εργαλείο για τη στόχευση τοποπεριοχική θεραπεία (π.χ.. Εγχείρηση, radioembolization, καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες) θα να δικαιολογηθεί.

Τέλος, σε περίπτωση απουσίας τυχαιοποιημένων δεδομένων ανάλογα με την ανταπόκριση του ΡΕΤ, μένει να αποδειχθεί αν η παρουσία της μεταβολικά μη ανταπόκριση βλάβες είναι ένας βιολογικός δείκτης εντοπισμό πιο ετερογενής ασθένειες με εγγενώς μια χειρότερη πρόγνωση, ή ένα πραγματικό θεραπευτικό εργαλείο πρόβλεψης για μια συγκεκριμένη θεραπεία.

Συμπεράσματα

Μεταβολικό αξιολόγηση απάντηση επιτρέπει την έγκαιρη αναγνώριση των περιοχών του όγκου θεραπεία-ανθεκτική. Η παρουσία της μεταβολικά πυρίμαχων αλλοιώσεων φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά τη συνολική έκβαση της θεραπείας ανεξάρτητα από τον αριθμό τους, προσθέτοντας στην αυξανόμενες αποδείξεις ότι η ετερογένεια των όγκων είναι ένα βασικό στοιχείο για την αντιμετώπιση του καρκίνου.

Η έγκαιρη εκτίμηση του κ ετερογένεια είναι μια δυνητικά ισχυρό προγνωστικό βιοδείκτη που επιτρέπει την εξατομίκευση των αντικαρκινικών θεραπειών μέσω της αύξησης του κόστους-αποτελεσματικότητας τους και φειδωλοί άχρηστο τοξικότητα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πρωτοκόλλου. . Μελέτη πρωτόκολλο

doi: 10.1371 /journal.pone.0138341.s001

(PDF)

S1 TREND Checklist. TREND Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0138341.s002

(PDF)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε τις συμμετέχουσες ασθενείς και τις οικογένειές τους, το προσωπικό σε κάθε ένα από των κέντρων μελέτης και τη δέσμευση της κλινικής έρευνας συνεργάτης Frederic εταιρείας Hoerner, και τα δεδομένα διευθυντής Veronique Van Laethem. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω την κ Carolyn Straehle, Caroline Vandeputte, Jalal Vakili και Anne Denis για την επεξεργασία και ανταλλαγή απόψεων βοήθεια κατά την προετοιμασία και την υποβολή αυτού του χειρογράφου.