Abstract

Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών 2 (FGF2) παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών και έχει προταθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόοδο του όγκου. Σε αυτή τη μελέτη, αναφέρουμε ότι η θεραπεία FGF2 κάτω-ρυθμιζόμενες Ε-καδερίνης με up-ρύθμιση μεταγραφικοί καταστολείς της, Slug και ZEB1, σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών. Η φαρμακολογική αναστολή της φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης (ΡΙ3Κ), ο στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) και ΜΕΚ υποδηλώνει ότι και οι δύο ΡΙ3Κ /Akt /mTOR και ΜΑΡΚ σηματοδότηση /ΕΚΚ απαιτούνται για FGF2 επαγόμενη Ε-καδερίνης κάτω ρύθμιση. Επιπλέον, FGF2 up-ρυθμίζεται Slug και έκφραση ZEB1 μέσω των /μονοπάτια Akt /mTOR και ΜΑΡΚ σηματοδότησης /ERK PI3K, αντίστοιχα. Τέλος, FGF2 επαγόμενη κυτταρική εισβολή καταργήθηκε με την αναστολή της ΡΙ3Κ /Akt /mTOR και μονοπάτια ΜΑΡΚ /ΕΚΚ, και η αναγκαστική έκφραση Ε-καδερίνης μειώθηκε την εγγενή ικανότητα εισβολής των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών καθώς επίσης και την κυτταρική εισβολή FGF2 επαγόμενη . Αυτή η μελέτη καταδεικνύει ένα νέο μηχανισμό με τον οποίο FGF2 ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση Ε-καδερίνης μέσω της ενεργοποίησης του ΡΙ3Κ /Akt /mTOR και ΜΑΡΚ σηματοδότηση /ERK, και το προς τα πάνω ρύθμιση του Slug και ZEB1 σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών.

Παράθεση: Lau MT, λοιπόν WK, Leung PCK (2013) Παράγοντας ινοβλαστών Ανάπτυξης 2 Προκαλεί E-καδχερίνη κάτω ρύθμιση μέσω του PI3K /Akt /mTOR και ΜΑΡΚ /ΕΚΚ Σηματοδοσίας σε κύτταρα καρκίνου των ωοθηκών. PLoS ONE 8 (3): e59083. doi: 10.1371 /journal.pone.0059083

Επιμέλεια: Antimo Migliaccio, ΙΙ Università di Napoli, Ιταλία

Ελήφθη: 7, Δεκέμβρη του 2012? Αποδεκτές: 11 Φεβρουαρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 15 Μαρτίου, 2013

Copyright: © 2013 Lau et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση λειτουργίας από τις καναδικές Ινστιτούτα Ερευνών Υγείας για PCKL. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών (EOC), η οποία περιλαμβάνει 90% όλων των κακοηθειών των ωοθηκών, είναι η πιο συνηθισμένη και θανατηφόρα μορφή γυναικολογικό καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες [1], το ποσοστό θανάτου για τη νόσο αυτή δεν έχει αλλάξει πολύ σε τα τελευταία 50 χρόνια.

ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-2 (FGF2) μεσολαβεί διαφόρων κυτταρικών γεγονότων, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού, της κινητικότητας, της διαφοροποίησης και [2], [3], και κακοήθεις όγκοι των ωοθηκών είναι συνήθεις σε ασθενείς με αυξημένα FGF2 [4] – [6]. Ωστόσο, ο ρόλος του FGF2 στην εξέλιξη του καρκίνου των ωοθηκών είναι ακόμα αμφιλεγόμενη. Οι όγκοι των ωοθηκών με υψηλό κυτταροπλασματική FGF2 σχετίζεται με μειωμένη επιθετικότητα του όγκου και αύξησε τα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα FGF2 [7], [8]. Αντίθετα, οι προηγούμενες

in vitro μελέτες

και το προφίλ γονιδιακής έκφρασης του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών υποδηλώνουν ότι FGF2 δρα ως αυτοκρινής αυξητικός παράγοντας για τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών [9] – [11] και εισβολή [12]. Επιπλέον, FGF2 ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται επιπλέον στην αγγειογένεση ή μετάσταση, συμπεριλαμβανομένων μεταλλοπρωτεϊνασών [13], του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα [14], και Ε-καδερίνη [13], [15], [16].

Ε-καδερίνη λειτουργεί ως πρωτεΐνη κυττάρου-κυττάρου προσκόλληση και καταστολής του όγκου που σιγήσει σε πολλές κακοήθειες, και η απώλεια της έκφρασης Ε-καδερίνης ή της λειτουργίας είναι ένα κοινό συμβάν στην πρόοδο του όγκου [17], [18]. E-cadherin είναι γνωστό ότι καταστέλλει την εισβολή των καρκινικών κυττάρων, και η εκ νέου έκφραση Ε-καδερίνης σε Ε-καδερίνης με ανεπάρκεια καρκινώματα επανέρχεται κυττάρων σε ένα λιγότερο επεμβατικές, λιγότερο επιθετικές φαινότυπο [19] – [21], ενώ η απώλεια του Ε -cadherin συνδέεται με τη μετάσταση καρκίνου των ωοθηκών, περιτοναϊκή διάχυση, και φτωχή πρόγνωση [22] – [26]. Η απώλεια της λειτουργίας Ε-καδερίνης μπορεί να επιτευχθεί με τη μετάλλαξη του γονιδίου Ε-καδερίνης [27], η υπερμεθυλίωση του προαγωγού Ε-καδερίνης [28], [29], και η μεταγραφική καταστολή του Ε-καδερίνης [30] – [33]. Αρκετοί παράγοντες μεταγραφής έχουν εντοπιστεί να καταστείλει E-cadherin συμπεριλαμβανομένων σαλιγκάρι, γυμνοσάλιαγκας, Twist και ZEB1 μέσω της αλληλεπίδρασης τους με την θέση δέσμευσης στον υποκινητή E-cadherin [30] E-box, [31], [34] – [36] .

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι καταστέλλει FGF2 Ε-καδερίνης σε διάφορους τύπους κυττάρων [13], [15], [16]? Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Στην παρούσα μελέτη, δείχνουμε ότι FGF2 μειώνει E-cadherin mRNA και τα επίπεδα πρωτεΐνης σε ένα χρόνο- και δοσο-εξαρτώμενο τρόπο. Επιπλέον, η αυξημένη Slug και έκφραση ZEB1 μέσω της ενεργοποίησης της ΡΙ3Κ /Akt /mTOR και το ΜΑΡΚ /ΕΚΚ μονοπάτια σηματοδότησης, αντίστοιχα, μεσολαβεί δυνητικά τις επιδράσεις των FGF2 επί Ε-καδερίνης. Τέλος, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η ρύθμιση προς τα κάτω της E-cadherin μεσολάβηση FGF2 ενισχύει την ικανότητα εισβολής των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά