Αφηρημένο

Ο εντοπισμός καρκίνο του στόματος βλάβες που συνδέονται με υψηλό κίνδυνο υποτροπής και την πρόβλεψη του κλινικού αποτελέσματος παραμένουν προκλητικές ερωτήσεις σε κλινικές πρακτική. Γονιδιωματικής αλλαγές μπορούν να προσθέσουν προγνωστικές πληροφορίες και υποδεικνύουν βιολογική επιθετικότητα τονίζοντας έτσι την ανάγκη για γονιδιώματος-ευρεία προφίλ των στοματικών καρκίνων. Υψηλής ανάλυσης φάσμα συγκριτική γονιδιωματική υβριδισμός διεξήχθη για να οριοθετηθούν τα γονιδιωματικής αλλαγές σε κλινικά σχολιασμένη πρωτογενή συγκρότημα και τη γλώσσα των καρκίνων gingivo-στοματική (

n

= 60). Οι ειδικές γονιδιωματικές αλλαγές τόσο εντοπίστηκαν αξιολογήθηκαν για πιθανή κλινική σημασία τους. Αριθμού αντιγράφων αλλαγές παρατηρήθηκαν σε χρωμοσωμική όπλων με πιο συχνή κέρδη 3q (60%), 5p (50%), 7ρ (50%), 8q (73%), 11q13 (47%), 14q11.2 (47% ), και 19p13.3 (58%) και οι ζημιές από 3p14.2 (55%) και 8p (83%). Μονοπαραγοντική στατιστική ανάλυση με διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές αποκάλυψαν χρωμοσωμική κέρδος της περιοχής 11q22.1-q22.2 και απώλειες 17p13.3 και 11q23-q25 να συνδέεται με τοπική-περιοχική υποτροπή (

P =

0.004,

P

= 0.003 και

P =

0,0003) και μικρότερη επιβίωση (

P =

0.009,

P

= 0.003 και

P

0.0001) αντίστοιχα. Το κέρδος του 11q22 και απώλεια 11q23-q25 επικυρώθηκαν από μεσόφαση φθορισμού in situ υβριδισμού (Ι-FISH). Η μελέτη αυτή εντοπίζει τιθασεύσει τον αριθμό των γονιδιωματικής αλλαγές με λίγες βασικές γονίδια που μπορεί δυνητικά να χρησιμοποιηθεί ως βιολογικών δεικτών για την πρόγνωση και τη θεραπεία των αποφάσεων σε μορφές καρκίνου του στόματος

Παράθεση:. Ambatipudi S, M Gerstung, Γκόβντα R, Pai P, Borges AM, Schäffer ΑΑ, et al. (2011) γονιδιακό προφίλ του προχωρημένου σταδίου μορφές καρκίνου του στόματος Αποκαλύπτει χρωμόσωμα 11q Μεταβολές ως δείκτες του φτωχού κλινικού αποτελέσματος. PLoS ONE 6 (2): e17250. doi: 10.1371 /journal.pone.0017250

Επιμέλεια: Patrick Tan, Duke-Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σιγκαπούρης Πτυχιούχος Ιατρικής Σχολής, Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 18 Οκτωβρίου, 2010? Αποδεκτές: 22 Ιανουαρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 28 Φεβ του 2011

Copyright: © 2011 Ambatipudi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες προς το Συμβούλιο Επιστημονικής και Βιομηχανικής Έρευνας [CSIR Grant No: 27 (0207) /09 /EMR-II]? Memorial Center Tata – Τειχών Έρευνας επιχορήγησης για τη χρηματοδότηση του έργου. MG και NB έχουν χρηματοδοτηθεί από SystemsX.ch, την ελβετική πρωτοβουλία στον τομέα της βιολογίας συστημάτων, με την επιχορήγηση Νο 2009/024, αξιολογείται από το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Ελβετίας. Η έρευνα αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Τειχών ερευνητικό πρόγραμμα του National Institutes of Health, NLM. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω CSIR για την παροχή μιας υποτροφίας για να ΑΕ κατά τη διάρκεια της θητείας του ως υποψήφιος διδάκτορας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στοματική ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (OSCC) είναι μια σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε όλο τον κόσμο, αντιπροσωπεύοντας πάνω από 275.000 νέα κρούσματα και πάνω από 120.000 θανάτους κάθε χρόνο [1]. Παρά το γεγονός ότι υπήρξαν βελτιώσεις στις θεραπευτικές μεθόδους, OSCC που σχετίζονται με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα παραμένουν σε υψηλά επίπεδα και δεν έχουν αλλάξει σε πάνω από τρεις [2] δεκαετίες. Αυτή η έλλειψη βελτίωσης στην επιβίωση υποδεικνύει ότι το μέγεθος του όγκου, τη συμμετοχή λεμφαδένων και το στάδιο, τα οποία θεωρούνται ως δείκτες της επιθετικότητας της νόσου, δεν είναι επαρκώς εξηγήσει την παρατηρούμενη μεταβλητότητα στην κλινική έκβαση [3]. Ως εκ τούτου, μια ολοκληρωμένη κατανόηση των παθολογικών μηχανισμών της OSCC είναι απαραίτητη για τη συμπλήρωση των υφισταμένων δομών για την εκτίμηση της επιθετικότητας της νόσου και την πρόγνωση.

Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των καρκινικών κυττάρων και έχουν χρησιμοποιηθεί για να ορίσει συγκεκριμένες νοσολογικές οντότητες . Η έλευση των μεθόδων ελέγχου του γονιδιώματος σε επίπεδο, όπως η συγκριτική γονιδιωματική υβριδισμός (CGH), και, πιο πρόσφατα, array CGH (aCGH), έχουν ανοίξει νέες δυνατότητες στον κατάλογο χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε υψηλή ανάλυση [4], [5]. Πολλοί χρωμοσωμικές ανωμαλίες που μπορούν να φιλοξενούν ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια έχουν αναδειχθεί ως δείκτες πρόληψης και πρόγνωσης για όγκους [5], [6]. OSCC φέρεται να προκύψουν μέσα από τη συσσώρευση πολλών συγκεκριμένων χρωμοσωμικών [2] αλλοιώσεις. Κέρδη χαρτογραφηθεί για 3q χρωμοσωμικές όπλα, 6q, 8q, 9p, 9Q, 11ρ, 11q, 14q, 17q και 20q και οι ζημίες χαρτογραφηθεί σε 3p, 4Q, 9p και 18q έχουν προτείνει υποθετικό ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του στόματος [ ,,,0],7] – [15]. Μοριακή προφίλ των στοματικών καρκίνων ποικίλλουν σε όλο τον κόσμο και επηρεάζονται από τις δύο αιτιολογικοί παράγοντες και την εθνικότητα, αλλά δεν υπάρχουν πειστικές μελέτες έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα [16], [17]. Οι περισσότερες μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο σχετικά OSCC έχουν διεξαχθεί σε διάφορα ενδο-στοματική sites που σχετίζονται με διαφορετικούς αιτιολογικούς παράγοντες. Εκτός από τον καπνό και το αλκοόλ, τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) είναι ένας γνωστός παράγοντας κινδύνου για OSCC. HPV λοίμωξη από στοματοφαρυγγική όγκων περιλαμβάνουν μια διακριτή οντότητα μοριακό, κλινικές και παθολογικές ασθένεια με διακριτές γενετικές μεταβολές και καλύτερη πρόγνωση [18] – [20]

Προηγούμενες μελέτες έχουν αποκαλύψει ορισμένα υπερ- και υπο-εκφρασμένα γονίδια σε. τον καρκίνο του στόματος. Με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία, μπορούμε συντάξει έναν κατάλογο των γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο του στόματος, η οποία μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό και την επικύρωση λειτουργικά γονίδια οδηγός στις υποκείμενες περιοχές αλλοίωσης. Μέχρι σήμερα, μόνο μία μελέτη εξέτασε την κλινικοπαθολογοανατομικών ένωση της γονιδιωματικής αλλαγές σε ένα μικρό σύνολο OSCC (

n

= 8) [9]. Ως εκ τούτου, η παρούσα μελέτη στοχεύει στην οριοθέτηση του γονιδιώματος σε επίπεδο αριθμού αντιγράφων αλλοιώσεις (προσαρμογείς CNA) στον καρκίνο του στόματος και να καταλάβουμε εάν αυτές οι γενετικές μεταβολές που συνδέονται με κλινικά χαρακτηριστικά και την πρόγνωση. Η μελέτη επικεντρώνεται σε προχωρημένο στάδιο του καρκίνου του gingivobuccal περίπλοκη και γλώσσας, οι οποίες συνδέονται με τη χρήση καπνού και βρέθηκαν να είναι άσχετη με HPV λοίμωξη. Έχουμε αποδείξει τις δυνατότητες της υψηλής ανάλυσης του γονιδιώματος σε επίπεδο aCGH για την κλήση χρωμοσωμικών ανωμαλιών και τον προσδιορισμό γονιδιωματικής βλαβών που συνδέονται με υψηλό κίνδυνο υποτροπής και μειωμένο χρόνο επιβίωσης.

Υλικά και Μέθοδοι

συλλογή δειγμάτων ιστών και όγκου μικρο-ανατομή

Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή ανθρώπινη ηθική του Memorial Hospital Tata. δείγματα όγκων νεο-πρωτοβάθμια ελήφθησαν από 60 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για την στοματική κοιλότητα καρκίνων στο κεφάλι και στον αυχένα μονάδας και συλλέχθηκαν από το αποθετήριο ιστό του όγκου στο Memorial Κέντρο Tata, Βομβάη. Οι ασθενείς έλαβαν ούτε ακτινοβολία ούτε σε χημειοθεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Η περιεκτικότητα του όγκου των ιστών εκτιμήθηκε σε αιματοξυλίνη και ηωσίνη (Η &? Ε) -stained τμήμα ανεξάρτητα από δύο παθολόγους. Οι ιστοί με περιεκτικότητα όγκου περισσότερο από το 70% υποβλήθηκαν σε επεξεργασία για aCGH. Ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες της μελέτης.

Απομόνωση DNA από ιστούς

DNA εκχυλίζεται μετά από ένα πρότυπο πρωτόκολλο φαινόλης /χλωροφορμίου. DNA ποσοτικοποίηση πραγματοποιήθηκε σε Nanodrop-1000 φασματοφωτόμετρο (NanoDrop Technologies, Wilmington, Delaware) και την ποιότητα εκτιμήθηκε με ηλεκτροφόρηση σε 0,8% πηκτή αγαρόζης. Μια πισίνα της εθνικότητας και φύλου κανονική DNA απομονώθηκε από τα λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος από υγιείς δότες (

n

= 10), το οποίο χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά για aCGH.

HPV Δακτυλογραφήσεις

παρουσία HPV προσδιορίστηκε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) χρησιμοποιώντας GP5 + /6 + εκκινητές [21] μετά την επιβεβαίωση της ενισχύσιμου DNA από βήτα-σφαιρίνη PCR [22]. SiHa DNA για HPV16, DNA HeLa για HPV18 (θετικοί μάρτυρες), και C33A DNA, SCC074 (αρνητικοί έλεγχοι) συμπεριλήφθηκαν κατά την εκτέλεση όλων των αντιδράσεων PCR.

array CGH υβριδισμός

αντίγραφο ολόκληρου γονιδιώματος αριθμός προφίλ διεξήχθη επί 105K συστοιχίες ολιγονουκλεοτίδιο CGH (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Εν συντομία, 4.5 μg του όγκου και συνενώθηκαν αναφοράς DNA φύλο συμφωνημένα σημάνθηκαν με φθοροχρώματα Cy3 και Cy5, αντίστοιχα. Τα επισημασμένα δείγματα καθαρίστηκαν χρησιμοποιώντας το γονιδιωματικό μονάδα καθαρισμού DNA (Agilent Technologies), σε συνδυασμό, αναμιγνύονται με ανθρώπινο Cot-1 DNA, και το μετουσιωμένο στους 95 ° C (kit υβριδισμό Oligo aCGH, Agilent Technologies). Το μίγμα εφαρμόζεται σε μικροσυστοιχίες και ο υβριδισμός διεξήχθη στους 65 ° C για 40 ώρες. Μετά τον υβριδισμό, οι μικροσυστοιχίες πλύθηκαν με ρυθμιστικό διάλυμα πλύσης Ολίγο aCGH ακολουθούμενη από ξήρανση των διαφανειών. Μετά την ξήρανση, οι συστοιχίες σαρώθηκαν χρησιμοποιώντας έναν Agilent Scanner (Agilent Technologies), και συνδεθείτε

2-εντάσεις που προέρχονται από τα αρχεία εικόνας πρώτες μικροσυστοιχιών χρησιμοποιώντας την Agilent έκδοση του λογισμικού εξαγωγή χαρακτηριστικών 9.0 (Agilent Technologies). Τα ανεπεξέργαστα δεδομένα aCGH υποβληθεί Gene Expression Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) με αριθμό ένταξης GSE23831.

χαρτογράφηση Γονιδίωμα και τα Ανθρώπινα διαρθρωτική μεταβολή

Γονιδιωματική συντεταγμένες τυποποιήθηκαν με το NCBI χτίσει 36 (hg18) συναρμολόγηση του ανθρώπινου γονιδιώματος. Τόπους των διαρθρωτικών και αντιγράψτε παραλλαγές αριθμό ελήφθησαν από τη βάση δεδομένων του Γονιδιωματική παραλλαγές (DGV) έκδοση 9 στο Κέντρο Εφαρμοσμένης Genomics (TCAG, https://projects.tcag.ca/variation/) [23].

Ανάλυση δεδομένων

Πρώτες aCGH τιμές έντασης ομαλοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το πακέτο R snapCGH [24] και κατά διαστήματα με τον αλγόριθμο κυκλική δυαδικό κατάτμησης (CBS) [25]. Επαναλαμβανόμενες αριθμού αντιγράφων αλλοιώσεις (προσαρμογείς CNA) κλήθηκαν με τη μέθοδο της ΡΑΕ [26]. Αυτός ο αλγόριθμος εντοπίζει σημαντικά επαναλαμβανόμενα προσαρμογείς CNA χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο φόντο της γονιδιωματικής μεταβλητότητα και υπολογίζει μια εμπειρική ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (Q-value) για κάθε υποψήφιο CNA. Μέσα σε προσαρμογείς CNA, η ΡΑΕ αλγόριθμος εντοπίζει επίσης υποδιαστήματα που ονομάζεται «εστιακό περιοχές» που ήταν πιο συχνές. Κατώτατα όρια για τις απώλειες /διαγραφές και κέρδη /ενισχύσεις τέθηκαν προσαρμοστικά από την κατανομή των υψών τμήματος που λαμβάνεται από τον αλγόριθμο CBS [25]? τα κατώτατα όρια για τις διαγραφές και ενισχύσεις ήταν αυστηρότερες από ό, τι για τις απώλειες και τα κέρδη. ΡΑΕ διακρίνει ανάμεσα σε ένα «κέρδος» από τουλάχιστον ένα μόνο αντίγραφο και μια «ενίσχυση» με δύο ή περισσότερα αντίγραφα. Ομοίως, η ΡΑΕ καθορίζει μια «απώλεια» ενός και μόνου αντιγράφου και ένα ομόζυγο «διαγραφή» των δύο αντίτυπα [26].

προσαρμογείς CNA θεωρήθηκαν σημαντικές, αν q-αξία τους ήταν μικρότερη από 0,1. Επαναλαμβανόμενες προσαρμογείς CNA διακρίθηκαν περισσότερο από γνωστό αριθμό αντιγράφων παραλλαγές (CNVs) που υπάρχει στο DGV. Για την ανάλυση επιβίωσης, Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων υπολογίστηκαν με τις αντίστοιχες τιμές p από τη δοκιμή Wald. Υποτροπής και θανάτου από τη νόσο θεωρήθηκαν ως εκδηλώσεις για ελεύθερη υποτροπής και συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης, αντίστοιχα. Ενώσεις CNAs με κλινικές παραμέτρους ελέγχθηκαν με το ακριβές τεστ του Fisher. Όλες οι στατιστικές υπολογισμοί έγιναν σε R (www.r-project.org).

Επικύρωση του πίνακα αποτελεσμάτων CGH χρήση φθορίζοντος in-situ υβριδισμός (FISH)

11q χρωμοσωμάτων αλλοιώσεις που σχετίζονται με recurrence- ελεύθερο και συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης αποκαλύπτεται από aCGH επιβεβαιώθηκαν από μεσόφαση FISH (Ι-FISH) χρησιμοποιώντας μια διπλή διαδικασία χρώμα. Οι ανιχνευτές παρασκευάστηκαν με διαφορικά επισήμανση της περιοχής και βακτηριακού τεχνητού χρωμοσώματος (BAC) κλώνοι κεντρομερίδιο ειδικά λαμβάνονται από το Νοσοκομείο Όκλαντ Ινστιτούτο Έρευνας του Παιδιού, Κέντρο Bacpac Πόρων. Η εξειδίκευση όλων των κλώνων BAC επιβεβαιώθηκε σε μετάφαση διαφάνειες στόχο (Vysis, CA, USA) πριν υβριδοποιήσεις. BAC κλώνος RP11-135H8 χρησιμοποιήθηκε ως κεντρομερές-ειδικό ανιχνευτή για όλα τα πειράματα FISH στο χρωμόσωμα 11, και χρησίμευσε ως μάρτυρας υβριδισμού. Η κατάσταση αριθμός αντιγράφων των χρωμοσωμικών περιοχών 11q22.1-q22.2 και 11q24.1 προσδιορίστηκε με την εφαρμογή ανιχνευτές που παρασκευάζονται από κλώνους RP11-90M3 και RP11-696J13 αντίστοιχα και τη σύγκρισή τους με την κεντρομερική έλεγχο. Επιπλέον, η αύξηση των 7p12 και ενίσχυση των 11q13 επικυρώθηκαν με τη χρήση ειδικής θέσεως BAC κλώνους RP11-339F13 και RP11-300I6, αντίστοιχα. BAC κλώνος RP11-745J15 χρησιμοποιήθηκε ως κεντρομερική ανιχνευτής για το χρωμόσωμα 7. εικόνες FISH συνελήφθησαν κάτω από ένα μικροσκόπιο φθορισμού (Axioskop II, Carl Zeiss, Γερμανία) και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό απεικόνισης ISIS (Metasystems, Γερμανία).

σύγκριση των προσδιορισμένων αντίγραφο αριθμό μεταβολές δημοσιευμένα στοιχεία.

Χρησιμοποιώντας Εηίτεζ PubMed, PubMedCentral, και το Science Citation Index, έχουμε συντάξει έναν κατάλογο των μελετών που ανέφεραν αλλαγές έκφραση είτε του γονιδίου ή αντιγράψτε τον αριθμό αλλαγών που συνδέονται με τον καρκίνο του στόματος. Κάναμε επίσης μια εστιασμένη έρευνα για μελέτες που προτείνουν ρόλους για microRNAs στον καρκίνο του στόματος, καθώς αυτό είναι ένα θέμα αυξανόμενου ενδιαφέροντος πρόσφατα. Όπου είναι δυνατόν, τα ονόματα των γονιδίων τυποποιήθηκαν με το όνομα εγκρίθηκε από την επιτροπή HUGO ονοματολογίας (www.genenames.org) από τον Ιούνιο του 2010.

Αποτελέσματα

Δημογραφικά και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά

array CGH προφίλ έγινε για 60 δείγματα ασθενών OSCC. Όλοι οι ασθενείς στην κοόρτη ήταν θαμώνες του καπνού και βρέθηκαν να είναι HPV-αρνητικά (Πίνακας 1, Σχήμα S1). Η μέση ηλικία της σειράς ασθενών της μελέτης ήταν 53 έτη (εύρος, 31-80 ετών) με υψηλότερο ποσοστό των αρσενικών (80%). Οι όγκοι κυρίως μετρίως διαφοροποιημένα (60%) και ήταν τοπικά προχωρημένα στάδια III και IV (92%). Η ομάδα είχε ίση εκπροσώπηση θετικούς λεμφαδένες και αρνητικούς λεμφαδένες ομάδες. Η διάμεση τιμή της περιόδου παρακολούθησης των ασθενών ήταν 22,7 μήνες. Λεπτομερή δημογραφικά και κλινικοπαθολογικών δεδομένων της κλάσης μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα S1.

Η

Γονιδιωματική Παρεκκλίσεις

ανάλυση ΡΑΕ έγινε για τον εντοπισμό επαναλαμβανόμενων ασθένεια που σχετίζεται με χρωμοσωμικές ανωμαλίες και διαχωρισμού τους από ουδέτερες . Σε ένα ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη του

q

= 0,1, συνολικά 93 διακριτές CNAs βρέθηκαν από τη ΡΑΕ αλγόριθμο (Σχήμα 1? Εικόνα S2), επτά εκ των οποίων στις κεντρομερική περιοχές? για 13 προσαρμογείς CNA μια πρόσθετη εντοπισμένη αιχμή περιοχή εντοπίστηκε (Πίνακας S2). Τα μη κεντρομερική χρωμοσωμικές ανωμαλίες που εμφανίζονται σε περισσότερες από 20% των περιπτώσεων που παρουσιάζονται στους Πίνακες 2 και 3. Ένα μεγάλο κλάσμα δείγματα δείχνουν ακαθάριστου ολόκληρο αλλοιώσεις χρωμόσωμα-επίπεδο (Σχήμα 1). Συνολικά, ο αριθμός των χρωμοσωμικών απώλειες (

n =

61, συμπεριλαμβανομένων 7 κεντρομερική) ήταν μεγαλύτερος από τον αριθμό των κερδών (

n =

32), αλλά η διαφορά ήταν μικρότερη για υψηλής συχνότητας προσαρμογείς CNA (

n

= 35 έναντι

n

= 30). Ο λεπτομερής κατάλογος των «υποψήφιων γονιδίων» για όλες τις περιοχές που βρέθηκαν μεταβάλλεται παρουσιάζεται στον Πίνακα S2.

Φαίνεται στο εσωτερικό heatmap είναι αντίγραφο αριθμό κέρδη /ενισχύσεις (μπλε) και ζημίες /διαγραφές (κόκκινο), όπου οι όγκοι στοιβάζονται ακτινωτά. Σημαντικά επαναλαμβανόμενες μεταβολές (ΡΑΕ Q-value & lt? 0.1) εμφανίζονται ανάμεσα στις εξόχως απόκεντρες ιδεογράμματα χρωμοσώματος και του εσωτερικού χάρτη θερμότητας (κόκκινο: απώλειες, μπλε: κέρδη). Ανοικτοί κύκλοι υποδηλώνουν γνωστές παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (CNVs) που εκτείνονται σε περισσότερο από το 50% με επαναλαμβανόμενες CNAs. Οι αριθμοί χρωμοσωμάτων εμφανίζονται με έντονους χαρακτήρες στην περιφέρεια ιδεογράμματα χρωμοσώματος με γονιδιωματική συντεταγμένες στο μεγαβάσεων.

Η

Η

Αντιγραφή αριθμού απωλειών

Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες απώλειες εντοπίστηκαν σε χρωμοσωμική περιφέρειες 3P (62%), 5q (37%), 8ρ (83%), 9p (28%), 10p (35%), 11q (20%), 13p13 (32%), 18q (30%), και 19p12 (13%) όπως αντιπροσωπεύεται στον πίνακα S2. Εστιακό περιοχές της απώλειας περιλαμβάνονται 1q24.2 (που φιλοξενεί το υποψήφιο γονίδιο

NME7

), 2q21.2 (

NCKAP5

), 3p14.2 (

PTPRG

), 3ρ25. 2-p26.3 (

CHL1

,

GRM7

,

RAD18

,

SRGAP3

), 4q35.2 (

MTNR1A

,

FAT1

), 6p21.3 (

HLA-DRA

,

HLA-DRB5

,

HLA-DRB6

,

HLA-DRB1

), 8p23.1 (

CSMD1

), 8p11.2 (

ADAM5P

,

ADAM3A

), 9p21 (

ΜΤΑΡ

,

C9orf53

,

CDKN2A

,

CDKN2BAS

,

CDKN2B

) 9p23-p24.3 (

PTPRD

), 17p13.3 (

RPH3AL

,

MGC70870

), και 22q13.1 (

APOBEC3A

,

APOBEC3B

) και παρουσιάζεται στον πίνακα S2. Το παρελθόν λαθραία εστιακή απώλεια 9p23-p24.1 (

PTPRD

) στον καρκίνο του στόματος φαίνεται στο Σχήμα 2.

Η

κέρδη Αντιγραφή αριθμού

Η πιο συχνή εκτροπές περιλαμβάνεται κέρδος των χρωμοσωμικών περιοχών 3q (60%), 5p (50%), 7ρ (50%), 8q (73%), 9Q (40%), 11q13 (47%), 14q (38%), θέση 19p13. 3 (58%) και 20q (40%), όπως παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Focal περιοχές της ενίσχυσης που περιλαμβάνονται 1q31.3 (

CFHR3

,

CFHR1

) 2q37.3 (

LOC728323

) 3q27.1 (

ABCC5

,

ALG3

,

EIF4G1

,

EPHB3

), 5p15.33 (

PDCD6

), 14q11.2 και 19p13.3 (

KIR2 σύμπλεγμα

,

PPAP2C

,

MIER2

), όπως παρουσιάζονται στον πίνακα S2.

κλινικοπαθολογοανατομικών ένωση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών

οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες αναλύθηκαν για να κατανοήσουν τη συνάφεια και τις ενώσεις τους με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων όπως η κομβική θέση, βαθμό και την κλινική έκβαση. Δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών με κομβικά κατάσταση ή βαθμό. Χρησιμοποιώντας το αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλο, βρίσκουμε, σε μια διορθωμένη τιμή p & lt? 0.1,

n

= 11 προσαρμογείς CNA συνδέονται με την ελεύθερη υποτροπής και

n

= 12 αλλαγές που σχετίζονται με ασθένειες ειδική επιβίωση (Πίνακας 4). Ότι τα κέρδη των χρωμοσωμικών περιοχών 11q12.2-q14.1 (

P

= 0,06) και 11q22.1-q22.2 (

P =

0.009) σχετίστηκαν με την κακή κλινική έκβαση, κέρδος 19p13.3 (

P

= 0.04) σχετιζόταν με καλύτερη επιβίωση. Χρωμοσωμικές απώλειες 3p25.3-p26.3 (

P

= 0,08), 6p25.3 (

P

= 0,07), 17p13.3 (

P

= 0.003 ), 11q23-q25 (

P = 0.0001

) και 18p11.1-p11.21 (

P

= 0.04) σχετίστηκαν με την κακή κλινική έκβαση, ενώ η απώλεια της 4q13.2 (

P

= 0.05) σχετιζόταν με καλύτερη επιβίωση (Πίνακας 4).

η

Απώλεια 11q23-q25 (

P =

0,0001) και το κέρδος της 11q22.1 -q22.2 (

P = 0,009

) βρέθηκαν ως τις ισχυρότερες προγνωστικοί παράγοντες της κακής κλινικής έκβασης από την άποψη της υποτροπής και της επιβίωσης (Πίνακας 4). Οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier για απώλεια άπω 11q και του κέρδους του 11q22.1-q22.2 δείχνεται στα Σχήματα 3Α και 4Α. Η χρωμοσωμική διάστημα 11q23-q25 ήταν υποδιαιρούνται από τη ΡΑΕ σε τέσσερις μη-επικαλυπτόμενα διαστήματα. Η

σ

-τιμές για τις τέσσερις δοκιμές ένωση ήταν σχεδόν ταυτόσημες, αλλά η υποδιαίρεση υποδηλώνει ότι υπήρχαν πολλαπλές σχετικές γονίδια 11q23-q25, τουλάχιστον ένα γονίδιο ανά υποδιάστημα.

Α) Kaplan εκτιμήσεις επιβίωσης -Meier των ομάδων ασθενών με και χωρίς την απώλεια του χρωμοσώματος 11q23-q25? επιβίωση σε μήνες (χ-άξονας) χαράσσεται έναντι του κλάσματος των δειγμάτων ζωντανός (γ-άξονας). Μεσόφαση ανάλυση FISH ανιχνεύει την κεντρομερίδιο χρωμοσώματος 11 (κόκκινο) και την περιοχή 11q24.1 (πράσινο), Β) μια υπόθεση χωρίς απώλεια 11q24.1 και γ) ένα περίπτωση απώλειας 11q24.1 φαίνονται.

Η

Α) εκτιμήσεις επιβίωσης Kaplan-Meier των ομάδων ασθενών με και χωρίς κέρδος του χρωμοσώματος 11q22.1-q22.2? επιβίωση σε μήνες (χ-άξονας) χαράσσεται έναντι του κλάσματος των δειγμάτων ζωντανός (γ-άξονας). ανάλυση FISH μεσόφαση ανίχνευση της κεντρομερίδιο χρωμοσώματος 11 (κόκκινο) και την περιοχή 11q22.1-q22.2 (πράσινο), Β) Μια περίπτωση χωρίς κέρδος 11q22.1-q22.2 και γ) ένα περίπτωση 11q22.1-q22. 2 κέρδος φαίνονται.

Η

φθορισμού in situ υβριδισμού (FISH) ανάλυση

Array αποτελέσματα CGH επικυρώθηκαν με τη χρήση ανάλυσης I-FISH. Τα δείγματα που επιλέγονται τυχαία από την ομάδα των 60 δειγμάτων με γνωστή array CGH-based αριθμού αντιγράφων αλλοιώσεις. Η centromere- (RP11-135H8) και συγκεκριμένη περιοχή (RP11-90M3, RP11-696J13) ανιχνευτές υβριδοποιήθηκαν σε τόπους στόχους τους δεν έδειξε καμία διασταυρούμενη αντιδραστικότητα (Σχήμα S3). Εμείς επικυρωμένη απώλεια του 11q23-q25 (Σχήμα 3Β και 3C) και το κέρδος του 11q22.1-q22.2 (Σχήμα 4Β και 4C) σχετίζονται με την κακή κλινική έκβαση και βρήκε μια σύμπτωση 70% και 82% αντίστοιχα με τα δεδομένα array CGH. Επιπλέον θα επικυρωθεί το εστιακό κέρδη 11q13.3 (

CCND1

,

ORAOV1

,

MYEOV

,

FGF3

,

FGF4

,

PPF1A1

,

CTTN

) και 7p12 (

EGFR

) από το I-FISH. Αποτελέσματα βρέθηκαν να είναι σύμφωνη με το 70% και το 75% των δειγμάτων (Σχήμα S4).

Σύγκριση των προσδιορισμένων αντίγραφο αριθμό μεταβολές δημοσιευμένα στοιχεία.

Συγκρίναμε τα διαστήματα που βρέθηκαν από τη ΡΑΕ (Πίνακας S2) στις θέσεις των γονιδίων που πρότεινε προηγουμένως σε άλλα από του στόματος μελέτες για τον καρκίνο. Τα γονίδια που αλληλεπικαλύπτονται με κάθε διάστημα που αναφέρεται στη στήλη «γονίδια OSCC» στον Πίνακα S2. Ο λειτουργικός ρόλος του εκπροσώπου υποψήφια γονίδια συζητείται.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, η οποία χαρακτηρίζεται γονιδίωμα-ευρεία αλλαγές στον τοπικά προχωρημένο, καπνού συνδέεται OSCC για τον προσδιορισμό των δεικτών κακή πρόγνωση για OSCC κίνδυνο στρωμάτωση. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη της OSCC aCGH προφίλ από την ινδική υποήπειρο. Προηγούμενες μελέτες CGH της OSCC αποκάλυψε κέρδη 8q ακολουθείται από 3q, 9Q, 11q13, 14q και 20q και οι απώλειες 3p ακολουθείται από 4Q, 5q, 8p, 9p, 10q, 11q, 18q, και 21q ως τις πιο συχνές αλλαγές [7 ] – [13]. Η μελέτη μας δεν είναι μόνο να επικυρώσει τις προηγούμενες εκθέσεις, αλλά και αποκάλυψε νέες εστιακό αλλαγές προηγουμένως δεν περιγράφεται σε μορφές καρκίνου του στόματος. Χρησιμοποιώντας aCGH, παρατηρήσαμε εστιακό κέρδη για χρωμοσωμικές περιοχές 3q27.1, 5p15.33, 14q11.2 και 19p13.3 και ζημίες από 3p25.2-p26.3 και 9p23-p24.3 (

PTPRD

) , οι οποίες δεν είχαν αναφερθεί προηγουμένως σε γονιδίωμα-ευρεία μελέτες OSCC. Το εστιακό αλλοίωση των 3q27.1 εκτείνεται σε διάφορα πρωτο-ογκογονίδια συμπεριλαμβανομένων των

ABCC5

,

ALG3

,

EIF4G1

και

EPHB3

. Έχουμε εντοπίσει μεταβάλλονται συχνά μικρή περιοχή για 5p15.33 που εκτείνονται σε είκοσι τέσσερις πιθανούς ογκογονίδια. Αυτά τα γονίδια, ωστόσο, δεν περιλαμβάνουν

TERT

και

ΤΡΙΟ

που έχουν προταθεί στην βιβλιογραφία. Ένα από τα νέα υποψήφια γονίδιο για αυτή την θέση είναι

PDCD6

που έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη των όγκων και την επέκταση [27].

Στη μελέτη κοόρτης 3ρ χρωμοσωμικές χέρι μας έχει συχνά χάνονται, η οποία είναι συνεπής με τις προηγούμενες εκθέσεις. Παρατηρήσαμε μια νέα εστιακή απώλεια του

RAD18

στην μπάντα χρωμόσωμα 3p25.3. RAD18 είναι μια Ε3 λιγάση η οποία φέρεται να παίζουν ένα σημαντικό ρόλο σε ομόλογο ανασυνδυασμό και επισκευή διάλειμμα διπλό κλώνου (dsb) [28]. Θεωρούμε ότι η απώλεια του

RAD18

μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές της επιδιόρθωσης του DNA και της γονιδιωματικής αστάθειας. Η μελέτη μας αναφέρει επίσης απώλεια

PTPRG

για 3p14.2.

PTPRG

κωδικοποιεί τον υποδοχέα τύπου γάμμα τυροσίνης-πρωτεΐνης φωσφατάση που ενεργούν στον έλεγχο της ανάπτυξης με την καταστολή της κυκλίνης D1. Μια λειτουργία κατασταλτική του όγκου των

PTPRG

έχει αναφερθεί στον καρκίνο του μαστού [29] και

PTPRG

ήταν μία από τις πρώτες προτεινόμενες προφορικές γονίδια του καρκίνου [30], αλλά δεν έχει αναφερθεί ως χαμένο στο πρόσφατο μελέτες CGH. Ένα σχετικό δέλτα μέλος, τυροσίνη-πρωτεϊνική φωσφατάση (

PTPRD

), υπάρχουν στο χρωμόσωμα 9p23-p24.3, προτάθηκε να αποκτηθεί από Snijders et al. [7], αλλά δεν επιλέχθηκε ως γονίδιο οδηγός για τον καρκίνο του στόματος.

PTPRD

είναι ένας γνωστός καταστολέας όγκων του καρκίνου του πνεύμονα [31] και το γλοιοβλάστωμα [32]. Ανταγωνίζεται διεγερτική ανάπτυξη οδούς που είναι επίσης μεταβάλλονται σε στοματικών καρκίνων σηματοδότησης. Στην ομάδα μας,

PTPRD

είχε ένα πολύπλοκο πρότυπο των κερδών και ζημιών?

PTPRD

ήταν παρόν σε ένα μικρό διάστημα που χάθηκε στο 23% των περιπτώσεων (Πίνακας S2), αλλά επίσης σε ένα μεγαλύτερο διάστημα 9p που αποκτήθηκε σε 33% των περιπτώσεων (Πίνακας S2). Λόγω της αντι-πολλαπλασιαστική λειτουργία του υποθέτουμε ότι οι όγκοι με

PTPRD

απώλεια μπορεί να υπόκειται σε θεραπευτική παρέμβαση με τη χρήση αναστολέων αυξητικού παράγοντα.

Οι OSCCs HPV, που χαρακτηρίζονταν από 16q απώλεια και καλύτερη κλινική έκβαση . Λαμβάνοντας υπόψη ότι η HPV-άσχετους όγκους, όπως εκείνες που μελετήθηκαν εδώ, είχε κέρδη 11q13 και περισσότερες απώλειες σε 3p, 5q, 9p, 15q, 18q και με κακή κλινική έκβαση [18]. Array CGH αποκάλυψε ότι τα δείγματα σε αυτή τη μελέτη επιδεικνύουν ένα προφίλ γονιδιώματος σε επίπεδο παρόμοιο με προηγουμένως δημοσιευθείσα HPV-άσχετες OSCC δείγματα από άλλα μέρη του κόσμου, που τεκμηριώνουν την παρουσία μιας ξεχωριστής γονιδιωματικού προφίλ του HPV-free OSCCs.

ασθενών περισσότεροι OSCC έκθεση με τοπικά προχωρημένη νόσο κατά το χρόνο της διάγνωσης (www.seer.cancer.gov/statfacts/html/oralcav.html#survival). Η συνολική επιβίωση των ασθενών αυτών είναι γενικά φτωχές, όπως η πλειοψηφία των ασθενών αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα νόσο με χημειοθεραπεία ή /και ραδιο-αντίσταση. Ασθενείς σε παρόμοια στάδια της OSCC, ωστόσο, δεν έχουν την ίδια πορεία της νόσου και συχνά διαφέρουν ως προς την κλινική έκβαση τους. Ως εκ τούτου, αναλύσαμε δείγματα OSCC προχωρημένο στάδιο να οριοθετηθούν οι γονιδιωματικές μεταβολές που θα μπορούσαν να προσδιορίσουν υποσύνολα των όγκων που διαφέρουν σε σχέση με το υποτροπής και επιβίωσης. Σημειώνουμε ότι το κέρδος της χρωμοσωμικής περιοχής 11q22.1-q22.2 (

P =

0.009), οι απώλειες 17p13.3 (

P

= 0,003) και 11q23-q25 (

P =

0,0001) συνδέονται με κακή κλινική έκβαση. Οι περιοχές αυτές βρέθηκαν επίσης να σχετίζονται σημαντικά με την επιβίωση χωρίς υποτροπή (

P =

0.004,

P

= 0.003 και

P =

0,0003, αντίστοιχα). Αν και η σύνδεση αυτών των χρωμοσωμικών γενετικών τόπων με κακή κλινική έκβαση είναι μυθιστόρημα, οι τόποι έχουν αναφερθεί στο παρελθόν μεταβληθεί σε OSCC [7], [8], [33]. Στη μελέτη μας, η κλινική έκβαση συσχετίστηκε ισχυρώς με τη συγκεκριμένη γενετική εκτροπές ανιχνεύεται από aCGH, όμως, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση με κλινικοπαθολογοανατομικές δείκτες, όπως κομβικά κατάσταση, το βαθμό ή το στάδιο. Το εύρημα αυτό τονίζει τη χρησιμότητα της γονιδιωματικής μεταβολές ως ανεξάρτητοι δείκτες πρόγνωσης.

Η ενίσχυση του 11q13 έχει αναφερθεί σε περίπου 45% των HNSCC [34], [35]. Βρίσκουμε την ενίσχυση στο 47% των δειγμάτων OSCC, παρόμοια με τις προηγούμενες εκθέσεις. Η ενίσχυση της περιοχής 11q13 ελέγχθηκε με τη χρήση ειδικής θέσεως FISH. Αντιφατικές αναφορές υπάρχουν για τη σύνδεση των 11q13 αλλαγές με την κλινική έκβαση [36] – [38]. Δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση της 11q13 με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων ή την επιβίωση. Στο μοντέλο του κύκλου θραύση-σύντηξης-γέφυρα (BFB) του 11q13 ενίσχυσης, άπω 11q απώλεια προηγείται 11q13 ενίσχυση και ως εκ τούτου θεωρείται ένα πρώιμο γεγονός στην εξέλιξη HNSCC [39]. Jin et al. ανέφερε ότι, εκτός από την ενίσχυση 11q13, η απώλεια της άπω 11q μπορεί να είναι σημαντικές για βιολογική επιθετικότητα του κεφαλιού και του λαιμού καρκινώματα [40]. Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι όγκοι με 11q απώλεια είχαν ταυτόχρονη 11q13 ενίσχυσης. Στην ομάδα μας, μόνο μία περίπτωση (1,7%) είχαν απώλεια της άπω 11q χωρίς την παρουσία της 11q13 κέρδους (Πίνακας S3).

Η απώλεια της χρωμοσωμικής περιοχής 11q23-25 ​​συσχετίστηκε με κακή κλινική έκβαση. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν έτσι επιβεβαιώνεται από Ι-FISH. Parikh et al. ανέφερε την απώλεια της περιφερικής περιοχής του 11q σε κυτταρικές σειρές HNSCC περιλαμβάνει γονίδια τα οποία κωδικοποιούν αρκετές DNA ανταπόκριση βλάβη (

MRE11

,

ATM

,

H2AFX

) και διαπίστωσε ότι αυτό οδηγεί σε διακυβεύεται η απάντηση βλάβες στο DNA και μειωμένη ευαισθησία στην ιονίζουσα ακτινοβολία [33]. Henson et al. ανέφεραν μειωμένη έκφραση microRNAs miR-125b και miR-100 υπάρχουν στην άπω 11q σε κυτταρικές σειρές OSCC και έδειξε το ρόλο τους στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της νόσου [41]. Αυτά τα microRNAs ρυθμίζονταν σε αριθμό αντιγράφων εξαρτάται μόδας, καθώς και μέσω μειωμένη έκφραση του

ATM

[41]. Parikh et al. προβλέψει την άμεση μεταγραφική ενδιαφέρον για τους ασθενείς HNSCC, καθώς οι ασθενείς με περιφερική 11q απώλεια δεν επωφελήθηκε από την επιθετική θεραπεία ακτινοβολίας [33]. Δεδομένου ότι σε όγκους μελέτη μας με απώτερο 11q απώλεια βρέθηκαν να είναι ένα υποσύνολο των όγκων με 11q13 κέρδος, υποθέτουμε ότι το απώτατο 11q απώλεια μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένας δείκτης κινδύνου για τον εντοπισμό ασθενών οι οποίοι δεν επωφελούνται από την επιθετική θεραπεία ακτινοβολίας, αλλά εναλλακτικά θα μπορούσε όφελος από τους αναστολείς CCND1.

Ένας άλλος παράγοντας πρόβλεψης της κακής επιβίωση είναι το κέρδος του 11q22.1-q22.2. Snijders et al. ανέφεραν την παρουσία του σπάνιου αυτού αμπλικονίου στο 5,6% των περιπτώσεων OSCC [7].

YAP1

,

BIRC2

και

ΜΜΡ7

γονίδια που υπάρχουν σε αυτή την περιοχή προτάθηκαν ως υποψήφια γονίδια του οδηγού με βάση το ρόλο τους στην απόπτωση, την κυτταρική προσκόλληση και μετανάστευση?

BIRC3

αναφέρθηκε επίσης, αλλά δεν αναγνωρίζεται ως ένα γονίδιο του οδηγού. Baldwin et al. ανέφεραν το κέρδος αριθμού αντιγράφων του 11q22.2-q22.3 amplicon σε υψηλότερη συχνότητα (15%) και επισημαίνονται δύο γονίδιο συστάδες με εννέα μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας (

ΜΜΡ) γονίδια και δύο βακιλλοϊική πρωτεΐνη που περιέχει επανάληψη ΙΑΡ (

birc

) γονίδια [8]. Στη μελέτη μας, η αμπλικόνιο 11q22.1-q22.2 περιλαμβάνει

TRPC6

,

ANGPTL5

και

YAP1

συσχετίστηκε με κακή κλινική έκβαση. Η συχνότητα αυτής της μεταβολής ήταν 20%, παρόμοια με την συχνότητα που αναφέρθηκαν από Baldwin et al. [8].

YAP1

μπορεί η ίδια να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό και τη μετατροπή ή μπορεί να λειτουργήσει ως μεταγραφικός συμπαράγοντας με τη ρύθμιση της έκφρασης των διαφόρων μεταγραφικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των

RUNX2

,

Smad7

,

p73

,

p53BP2

και ο τομέας ΤΕΑ (

ΗΣΑΤΚ

) τα μέλη της οικογένειας παράγοντα μεταγραφής [42].

YAP1

μπορεί να προκαλέσει αγκύρωση-ανεξάρτητη ανάπτυξη, επιθηλιακά μετάβαση μεσεγχυματικά, πολλαπλασιασμό αυξητικού παράγοντα-ανεξάρτητες, αναστέλλουν την απόπτωση και ενεργοποίηση ΑΚΤ και μονοπάτια ERK [43]. Ένας άλλος υποψήφιος γονίδιο στο 11q22 είναι

TRPC6

, όπως προτείνεται από δύο πρόσφατες μελέτες που ανέφεραν υπερέκφραση του

TRPC6

σε γλοίωμα και πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) και αναλύθηκαν λειτουργική σημασία της στην ανάπτυξη των κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και αυξημένη ραδιοαντοχή [44], [45]. Αν και η σημασία του

TRPC6

λειτουργία OSCC πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω, τα στοιχεία μας δείχνουν ότι

TRPC6

μπορεί να είναι ένα από τα βασικά γονίδια που είναι υπεύθυνα για την ραδιοαντοχή και κακή κλινική έκβαση σε OSCC.

Εμείς αναφέρουν χρωμοσωμικές απώλεια 17p13.3 στο 13% της από του στόματος δείγματα καρκίνου που αναλύθηκαν. Καμία προηγούμενη μελέτη του καρκίνου του στόματος εντόπισε την απώλεια αυτού του τόπου. Οι απώλειες των 17p13.3 έχουν αναφερθεί σε πολλές συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα [46]. Το μόνο γνωστό γονίδιο στην ακριβή chr17 περιοχή: 118,535-134,424 είναι

RPH3AL

, αλλά υπάρχει κανένα αποδεικτικό στοιχείο για έναν ρόλο κατασταλτικό όγκου [47], [48], παρά το γεγονός ότι η απώλεια της 17p13.3 είναι συνδέονται στενά με την κακή χωρίς υποτροπή και συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας αναφέρει γονιδίωμα-ευρεία αλλαγές στον καπνό που σχετίζεται, HPV-άσχετες μορφές καρκίνου του στόματος. Η μελέτη αποκάλυψε γονιδιωματικής βλάβες στο 11q όπλα χρωμόσωμα και 17p13.3 συνδέονται με υψηλό κίνδυνο υποτροπής και μειωμένη επιβίωση. Αυτά γονιδιωματικής αλλαγές μπορεί ενδεχομένως να βοηθήσει στη διαστρωμάτωση του κινδύνου των ασθενών με καρκίνο του στόματος πέρα ​​από τα χρησιμοποιούνται σήμερα κλινικά παραδείγματα. Τα ευρήματά μας αποδεικνύουν τη χρήση των γενετικών αλλαγών για την πρόβλεψη της έκβασης της νόσου, η οποία μπορεί να είναι χρήσιμη για την ανάπτυξη ακριβή και αντικειμενική δείκτες για την πρόγνωση των στοματικών καρκίνων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Έλεγχος του HPV DNA σε δείγματα όγκων. Αντιπροσωπευτική εικόνα γέλης του HPV γενικά ζεύγος εκκινητών (GP5 + /6 +) PCR. Βήτα-σφαιρίνη PCR έγινε για να ελεγχθεί η γονιδιωματική ακεραιότητα στην προφορική δείγματα καρκίνου.