Αφηρημένο

Ο στόχος

της μελέτης μας ήταν να εξετάσει τις συγκεντρώσεις ινχιμπίνη Α ορού και ινχιμπίνη Β σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε σχέση με κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά και επιβίωση 5 ετών.

Υλικό και Μέθοδοι

Είμαστε εγγεγραμμένοι 90 ασθενείς επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών στη μελέτη μας, ηλικίας 45 – 81 ετών, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε βέλτιστη κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση. Σε όλους τους ασθενείς, οι συγκεντρώσεις αναστολίνη Α και Β αναστολίνης στον ορό μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια ανοσοδοκιμασία ενζύμου τύπου σάντουιτς δύο βημάτων πριν από την επέμβαση.

Αποτελέσματα

Στην ομάδα των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών συγκέντρωση του μέσου ορού ινχιμπίνη Α ήταν 3,87 pg /ml (0,96 – 10,09) και ανασταλτίνης Β ήταν 13,9 pg /ml (5,1 έως 45,0). Μέσες συγκεντρώσεις της ινχιμπίνης Α και Β σε σχέση με ΦΥΓΩ στάδιο και ιστολογική υπότυπο δεν διέφεραν σημαντικά. επίπεδα Inhibin Α ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με χαμηλότερη διαβάθμιση (G1 και G2) σε σύγκριση με εκείνους με υψηλότερα G3 Βαθμός (p = 0,001). Δεν υπήρχαν διαφορές σε ινχιμπίνης συγκεντρώσεις Β σε σχέση με την κατάταξη. αναλύει τις Kaplan-Meier δεν έδειξε διαφορές στο ποσοστό επιβίωσης σε σχέση με Ινχιμπίνη Α επίπεδα, ενώ υπήρξε μια σταδιακή απομείωση των 5-ετών επιβίωσης με αυξημένο επίπεδο ινχιμπίνη Β. Στην ομάδα των ασθενών με επίπεδα ανασταλτίνης Β υψηλότερη από 20 pg /ml, το ποσοστό επιβίωσης ήταν χαμηλότερη (p = 0,00625, δοκιμή log-rank).

Συμπέρασμα

1. Υψηλότερες ινχιβίνη Α επίπεδα ορού βρέθηκαν σε ασθενείς με υψηλά διαφοροποιημένο καρκίνωμα των ωοθηκών σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών με μια κακώς διαφοροποιημένο καρκίνο, η οποία μπορεί να επιβεβαιώσει την επίδραση της ινχιβίνης Α στις διαδικασίες του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. 2. Μια σημαντική σημασία της ανασταλτίνης Β αποδείχθηκε στην πρόβλεψη του θανάτου μέσα σε λιγότερο από μια περίοδο πέντε ετών. Η πιθανότητα επιβίωσης σε ασθενείς που διαθέτει υψηλά επίπεδα ανασταλτίνης Β ήταν χαμηλότερη με στατιστική σημαντικότητα. Αυτό μπορεί να υποδεικνύει την ανάγκη για περαιτέρω μελέτες σχετικά με το πώς να μπλοκάρουν την πορεία ενεργοποίησης ινχιμπίνης Β στη θεραπεία καρκίνου των ωοθηκών

Παράθεση:. Walentowicz P, Krintus Μ, Sadlecki P, Grabiec Μ, Mankowska-Cyl Α, Sokup Α , et al. (2014) Επίπεδα ορού Inhibin Α και Inhibin Β σε επιθηλιακά καρκίνου των ωοθηκών ασθενείς. PLoS ONE 9 (3): e90575. doi: 10.1371 /journal.pone.0090575

Επιμέλεια: Surinder Κ Batra, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 8 Νοεμ, 2013? Δεκτές: 1, Φεβρουαρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαρτίου, 2014

Copyright: © 2014 Walentowicz et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών είναι η πέμπτη συχνότερη αιτία θανάτου. στις γυναίκες στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Αν και η κατανόηση του καρκίνου των ωοθηκών έχει βελτιωθεί πολύ, και η αιτιολογία και η πορεία της νόσου παραμένουν άγνωστα. [2] Οι συνθήκες που επιτρέπουν τα καρκινικά κύτταρα για να ξεκινήσει μεταστάσεις σε μακρινές περιοχές αντιπροσωπεύουν μια κρίσιμη, αλλά εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή κλινικό ζήτημα. Επιπλέον, ακόμη κι αν νέες δείκτες εισήχθησαν στην κλινική πρακτική, περισσότερο από το 70% των ασθενών παρουσιάζει με προχωρημένη νόσο (στάδιο III ή IV), και τα ποσοστά μακροπρόθεσμης επιβίωσης είναι χαμηλά (περίπου 30% μόνο) [3], [4 ], [5].

ινχιβίνες απομονώθηκαν αρχικά από γονάδων υγρά με βάση αντίστοιχες ικανότητές τους να αναστέλλουν την ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) έκκριση από την υπόφυση. Στη συνέχεια, αυτές οι πρωτεΐνες ταυτοποιήθηκαν ως μέλη μιας οικογένειας παραγόντων ανάπτυξης, η ανάπτυξη παράγοντα μετασχηματισμού-βήτα (ΤΟΡβ) υπεροικογένεια, με πολλαπλές λειτουργίες, όπως τοπικές ρυθμιστικές γοναδικών βιολογία [6], [7]. Inhibin Α και η ινχιβίνη Β ανήκουν σε μια μικρή υπο-ομάδα της υπεροικογένειας ΤΟΡ-β που δρουν ως ανταγωνιστές και είναι δομικά ομόλογα ακτιβίνες, που περιλαμβάνει την ακτιβίνη β-υπομονάδα και μια μοναδική α-υπομονάδας. Ετεροδιμερισμού δημιουργεί αναστολίνη Α (α /βΑ) και Β (α /ββ) [8], [9]. Στη δομή της, η ώριμη αναστολίνη διμερές είναι παρόμοια με ακτιβίνη Α [10].

ινχιβίνες εμποδίσει τις δράσεις της ακτιβίνης στο υπόφυσης [11]. Κοινή χρήση της β-υπομονάδας, ινχιμπίνη μπορεί να δεσμεύσει τον τύπο ακτιβίνης υποδοχείς II, με χαμηλότερη συγγένεια [12]. Μία δεσμευμένη σε μεμβράνη πρωτεογλυκάνη, βηταγλυκάνη, δρα ως ινχιμπίνης συν-υποδοχέα και επιπλέον βηταγλυκάνη έχει χαρακτηριστεί ως εξάρτημα υποδοχέας για σχετικές ΤΟΡ-β συνδετήρες, ΤΟΡ-β1, -β2 και -β3 [13]. Με την παρουσία του β-γλυκάνη, αναστολίνης σχηματίζει ένα σύμπλοκο υψηλή συγγένεια με τον υποδοχέα τύπου II ακτιβίνης [13]. Αυτή η αλληλεπίδραση παρεμποδίζει την πρόσβαση ακτιβίνη να τύπο II υποδοχείς, και εμποδίζει το ενδοκυτταρικό καταρράκτη [14] σηματοδότησης.

Το γεγονός ότι η έκφραση ανασταλτίνες περιορίζεται σε κοκκώδη κύτταρα ωοθηκών σε γυναίκες, οδήγησε να καθορίσει τα επίπεδα αναστολίνης ως χρήσιμο ορού δείκτης των κοκκιωδών κυττάρων όγκων (ΓΟΠ).

Επιπλέον, όπως ανασταλτίνης Α και Β ανήκουν σε αυξητικούς παράγοντες μετασχηματισμού την οικογένεια και τους εκπροσώπους τους να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του καρκίνου των ωοθηκών, μπορεί να υποτεθεί ότι θα μπορούσαν επίσης να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο στην ωοθηκική καρκινογένεση. Αποδείχθηκε ότι ορισμένες περιοχές των γονιδίων που κωδικοποιούν ανασταλτινών τείνουν να επηρεαστεί σε καρκινώματα ωοθηκών, ωστόσο, μια σχέση μεταξύ αυτών των ζημιών και των διαδικασιών καρκινογένεση σε ασθενείς επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών δεν έχει διευκρινιστεί [15]. Ένα από προτεινόμενοι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην καρκινογένεση του καρκινώματος ωοθηκών είναι οι διαταραχές ακτιβίνη μονοπάτι προέκυψε από την μειωμένη έκφραση β-γλυκανών. Ομοίως με άλλα νεοπλάσματα, καρκίνο των ωοθηκών χαρακτηρίζεται από την απώλεια της έκφρασης β-γλυκάνης, ακόμη το ρόλο της οδού ακτιβίνης, και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ανασταλτίνες, ακτιβίνες και άλλα συστατικά του ΤΟΡ-β οικογένεια, παραμένουν ασαφείς [15].

Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα γεγονότα ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να εξετάσει αναστολίνη Α και συγκέντρωση ινχιμπίνης Β στον ορό των ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών σε σχέση με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως μια παθολογική υποτύπου του όγκου, το στάδιο της νόσου, την ταξινόμηση, την κατάσταση της εμμηνόπαυσης και η συνολική επιβίωση 5 ετών.

ασθενείς

Είμαστε εγγεγραμμένοι 90 ασθενείς επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών ηλικίας 47-81 ετών (μέσος όρος 59,6 +/- 10,3 χρόνια) αντιμετωπίζονται Τμήμα Γυναικολογίας και Μαιευτικής, Ludwik Rydygier Collegium Medicum στο Bydgoszcz κατά την περίοδο 2005-2006. Όλες οι γυναίκες ήταν μετεμμηνοπαυσιακές.

Μόνο οι γυναίκες που υποβλήθηκαν σε βέλτιστη κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση ελήφθησαν υπόψη για περαιτέρω ανάλυση, όλα αυτά με την υπολειμματική καρκινικά επικεντρώνεται μικρότερα από 1 cm σε διάμετρο. Όλοι οι ασθενείς χειρουργήθηκαν από έμπειρους γυναικολογικές ογκολόγο. Το πρότυπο χειρουργικό πρωτόκολλο περιλαμβάνονται tumorectomy, υστερεκτομή με αμφοτερόπλευρη salpingoovariectomy, πυελική λεμφαδενεκτομή, omentectomy και σκωληκοειδεκτομή. Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) σύστημα ωοθηκών στάσης χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση κλινικό στάδιο της νόσου. Τα πρώτα στάδια επιβεβαιώθηκαν σε 26 ασθενείς (FIGO Ι σε 16 γυναίκες, II σε 10) και προχωρημένη νόσο σε 64 ασθενείς (FIGO ΙΙΙ-56, IV-8). Όλες οι περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών ήταν με ιστολογική επιβεβαίωση, εκ των οποίων 68 (75%) ορώδες, 7 (8%) βλεννώδες και 15 (17%) ενδομητριοειδές. Η ιστολογική εξέταση έγινε στο Τμήμα Παθολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο στο Bydgoszcz, και ιστολογική διαβάθμιση προσδιορίστηκε (G1 σε 13, G2 στο 28 και G3 σε 49 ασθενείς).

Μετά την βέλτιστη κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση, όλες οι γυναίκες υποβλήθηκαν σε 6 μαθήματα της χημειοθεραπείας με βάση την καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Τα βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Η επιτροπή βιοηθικής στο Ludwik Rydygier Collegium Medicum, Πανεπιστήμιο Nicolaus Copernicus στο Torun έχουν ελεγχθεί και εγκριθεί αυτή τη μελέτη. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή, ενημερωμένη συγκατάθεση.

Μέθοδοι

Τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν (10 ml) μετά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο, την ημέρα πριν από την επέμβαση. Μετά λήφθηκε φυγοκέντρηση σε πρότυπες συνθήκες ορό, κλασματοποιήθηκε και αποθηκεύθηκε στους -70 ° C μέχρι την ανάλυση.

Serum συγκεντρώσεις αναστολίνη Α και ινχιμπίνη Β μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μία ενζυματικά ενισχυμένου δύο θέσεων ανοσοπροσδιορισμός δύο σταδίων τύπου σάντουιτς ( Inhibin-A /B ELISA? Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, Texas, USA). Η ασάφεια της ανάλυσης για αναστολίνη Α ήταν 6,2% στους 23 pg /mL και 3,0% στα 781 pg /mL. Οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις ινχιμπίνης Α σε ένα δείγμα που θα μπορούσε να ανιχνευθεί ήταν 1 pg /mL (κατώτερο όριο ανίχνευσης). Ως τιμή αναφοράς για τις γυναίκες πάνω από 45 χρόνια δεχτήκαμε Ινχιμπίνη Α συγκέντρωση 1 έως 3,88 pg /mL.

ενδο- και δια-δοκιμασίας συντελεστές διακύμανσης με τους ελέγχους ορό για ανασταλτίνης Β ήταν περίπου 3,5% -5,6% και 6,2% -7,6%, αντίστοιχα. Το κατώτερο όριο ανίχνευσης ήταν 6 pg /mL. Δοκιμασία μετριέται περιοχή για ανασταλτίνης Β ήταν 10-531 pg /mL.

Το τεστ Kolmogorov-Smirnov χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η κανονικότητα της κατανομής των παραμέτρων που εξετάστηκαν. Τα δεδομένα εκφράστηκαν ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση και διάμεση τιμή με 25ο-75ο εκατοστημόριο. Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων διεξήχθη χρησιμοποιώντας το Mann-Whitney test και τη δοκιμή Kruskal-Wallis μη Gaussian διανεμηθεί μεταβλητές με την post hoc δοκιμασίες του Dunn. P τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης εξετάστηκε για την σημαντικότητα χρησιμοποιώντας δοκιμασία log-rank και τις καμπύλες Kaplan-Meier

μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox παλινδρομήσεις πραγματοποιήθηκαν… Για την ανάλυση, εφαρμόστηκε μια προς τα εμπρός επιλογή με μια τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 για την είσοδο. Οι επιπτώσεις από τις μεταβλητές εκφράστηκαν ως αναλογίες κινδύνου ανά 1 αλλαγή SD για να καταστεί δυνατή η καλύτερη συγκρισιμότητα μεταξύ των μεγεθών επίδρασης των διαφόρων δοκιμάστηκαν μεταβλητές.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Statistica 10.0 για Windows (StatSoft, Tulsa , OK, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

στην ομάδα των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών μέση συγκέντρωση της ινχιμπίνης Α ορού ήταν 3,87 pg /ml (0,96 – 10,09) και ανασταλτίνης Β ήταν 13,9 pg /mL (5,1 – 45,0).

Οι μέσες συγκεντρώσεις της ινχιμπίνης Α και Β στον ορό σε σχέση με το στάδιο της νόσου δεν διέφεραν σημαντικά. Ωστόσο, υπήρχε μια τάση για στατιστική σημαντικότητα για Ινχιμπίνη Α (Πίνακας 2).

Η

Median ορό αναστολίνης επίπεδα ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με χαμηλότερη διαβάθμιση (G1), καθώς και σε ασθενείς με G2 σε σύγκριση με εκείνους με υψηλότερα G3 βαθμός (p = 0,001). Ληφθεί υπόψη οι συγκεντρώσεις ανασταλτίνης στον ορό Β σε σχέση με την κατάταξη, δεν υπήρχαν διαφορές που παρατηρήθηκαν (Πίνακας 3).

Η

Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των συγκεντρώσεων ανασταλτίνης Α και Β και ιστοπαθολογικών υποτύπου του όγκου (Πίνακας 4) .

η

Αξιολογήσαμε τις καμπύλες ROC για την αξιολόγηση διαγνωστική ακρίβεια των μεταβλητών διερευνήθηκε για την πρόβλεψη του θανάτου μέσα σε πέντε χρόνια (Πίνακας 5, Εικ. 1). Το υψηλότερο επίπεδο της διάκρισης βρέθηκε για ανασταλτίνης Β (περιοχή κάτω από την καμπύλη [AUC] = 0,705), όμως, αυτό δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από την διαγνωστική ακρίβεια δύο άλλες μεταβλητές: ηλικία (AUC = 0.629), και η ινχιβίνη Α (AUC = 0.640)

η

επίσης, η σύνδεση μεταξύ ινχιμπίνη Α, Inhibin Β και το ποσοστό επιβίωσης πραγματοποιήθηκε επίσης σύμφωνα με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox (συμπεριλαμβανομένων των μεταβλητών όπως:. ηλικίας, ιστολογικές υποτύπου (ορώδες), υψηλής ποιότητας (G2 + G3), προχωρημένο στάδιο ΦΥΓΩ (Πίνακας 6, 7). βαθμού και το στάδιο προηγμένες ΦΥΓΩ ήταν στατιστικά σημαντική προγνωστικοί παράγοντες στη μονοπαραγοντική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (Πίνακας 6). σε πολυπαραγοντική ανάλυση προχωρήσει μόνο στάδιο ΦΥΓΩ ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 7).

η

Επίσης, ο Kaplan-Meier αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν. Δεν υπήρχαν διαφορές στο ποσοστό επιβίωσης σε σχέση με ινχιμπίνη Α επίπεδα (Σχήμα 2). ο Kaplan -Meier αναλύσεις έδειξαν μια σταδιακή απομείωση του καρκίνου του 5-ετή επιβίωση με αυξημένο επίπεδο ινχιμπίνη Β. Η δοκιμασία log-rank έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της συγκέντρωσης ανασταλτίνης Β και την επιβίωση? στην ομάδα των ασθενών με επίπεδα ανασταλτίνης Β υψηλότερη από 20 pg /ml, το ποσοστό επιβίωσης ήταν χαμηλότερη (p = 0,00625, δοκιμασία log-rank) (Σχήμα 3).

Η

Συζήτηση

Ο καρκίνος των ωοθηκών παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα της παρούσας ογκολογική γυναικολογίας που συνδέονται με την καθυστερημένη διάγνωση, χαμηλή αποτελεσματικότητα της θεραπείας και μια υψηλή θνησιμότητα. Οι νέες μέθοδοι διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών εισαχθεί σε τακτική βάση, ωστόσο, οι δράσεις αυτές δεν βελτιώνουν σημαντικά την έκβαση της θεραπείας [16]. Έχει μεγάλη σημασία να ψάξετε για τα νέα στοιχεία που θα μας δώσει τη δυνατότητα να προβλέψουν τα αποτελέσματα της θεραπείας και να μας βοηθήσουν να επιλέξετε μια ομάδα γυναικών ασθενών με κακή πρόγνωση που απαιτούν μια πιο επιθετική θεραπεία.

Στη μελέτη μας, έχουν αξιολογήσει τα επίπεδα των ορμονών που ανήκουν σε ΤΟΡ-β οικογένειας, συγκεκριμένα αναστολίνη Α και Β αναστολίνης στον ορό Βρήκαμε ότι τα Α και Β οι συγκεντρώσεις ινχιμπίνης δεν διέφερε σημαντικά, ανάλογα με το επίπεδο της κλινικής ανάπτυξης (στάδιο FIGO) και τον τύπο του ιστοπαθολογική εξέταση. επίπεδα Inhibin Α δεν συσχετίζονται με ποσοστό επιβίωσης 5 ετών. Λόγω της γνώσης μας είμαστε οι πρώτοι που έχουν αξιολογήσει ινχιβίνη Α επίπεδα σε σχέση με το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών σε γυναίκες με επιθηλιακό καρκίνωμα ωοθηκών. Υπάρχουν κάποιες αναφορές στη βιβλιογραφία σχετικά με ινχιβίνη Α επίπεδο σε ασθενείς που πάσχουν από επιθηλιακό καρκίνωμα ωοθηκών. Στη μελέτη τους, Roberts et al. κατέδειξε πλάσμα αίματος αυξημένες συγκεντρώσεις της ινχιμπίνης άλφα-υπομονάδα σε ασθενείς καρκίνωμα των ωοθηκών [17]. Οι συγγραφείς δεν βρήκε καμία σχέση ανάμεσα ανασταλτίνης Α και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά του όγκου, η οποία είναι σύμφωνη με τις δικές μας μελέτες.

Παρ ‘όλα αυτά, έχουμε επιδείξει μια θετική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των επιπέδων της ανασταλτίνης Α και το επίπεδο των ιστολογικών διάκριση. Στην υποομάδα των ασθενών, στους οποίους ο όγκος χαρακτηρίζεται από ένα χαμηλού βαθμού (G1), σημειώθηκαν τα υψηλότερα επίπεδα αναστολίνης Α (8,23 pg /mL για G1 έναντι 0,96 pg /mL για G3, ρ = 0,001).

Ιππότης και GLISTER απέδειξε ότι η ισορροπία μεταξύ ινχιβινών και ακτιβίνες, που παράγεται από κοκκώδη κύτταρα, είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση των πολλών παραγόντων που συνδέονται με την ανάπτυξη των ωοθυλακίων συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [18]. Ίσως, εάν παρουσιαστεί μια ανισορροπία σε ένα τέτοιο σύστημα, αυτό θα επηρεάσει μια βελτιωμένη πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών.

Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης μας, έχουμε διαπιστώσει διαφορές στο Ινχιμπίνη Α επίπεδα μεταξύ των γυναικών που πλήττονται από την καρκίνωμα των ωοθηκών, ενώ δεν υπήρχε διαφορά των επιπέδων αναστολίνης Β μεταξύ τους. Ίσως, αυτό το φαινόμενο είναι – σε κάποιο βαθμό – που σχετίζονται με διαταραχή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων του όγκου σε ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών. Θεωρούμε ότι πρέπει να επιβεβαιωθεί με περαιτέρω μελέτες, επίσης, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης των επιπέδων ακτιβίνης.

Οι μελέτες μας είναι πρωτοποριακά έργα σχετικά με το ρόλο της ινχιμπίνης Α στον επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών. Για πρώτη φορά, ήμασταν άτυχοι για να επιβεβαιώσετε τη σκοπιμότητα της αναστολίνης αξιολόγηση ρουτίνας επίπεδο για την πρόβλεψη της κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών.

Έχουμε μελετήσει επίσης τα επίπεδα της ανασταλτίνης Β, μια άλλη ορμόνη που ανήκει στην οικογένεια του ΤΟΡ-β. επίπεδα Inhibin Β δεν αποκάλυψε στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάλογα με τον βαθμό της κλινικής ανάπτυξης, το επίπεδο της ιστολογικής κακοήθειας και ο ιστολογικός τύπος του καρκίνου. Ωστόσο, η χρήση ROCs (Receiver Operating Καμπύλες), έχουμε βρει ένα συσχετισμό μεταξύ ενός προεγχειρητικής επίπεδο αναστολίνης Β πλάσματος αίματος και ένα χρόνο επιβίωσης 5 ετών. Με διεξαγωγή μιας ανάλυσης χρόνου επιβίωσης με τη βοήθεια των καμπυλών Kaplan-Meier, έχουμε παρατηρήσει ένα σημαντικά βραχύτερο χρόνο θανάτου στην ομάδα των ασθενών με επίπεδα αναστολίνης Β επί 20 pg /mL.

Λόγω της γνώσης μας ήμασταν οι πρώτοι που αναλύσαμε τη σύνδεση μεταξύ των επιπέδων Β ινχιμπίνη και ο χρόνος επιβίωσης των ασθενών. Στην διαθέσιμη βιβλιογραφία, δεν έχουμε βρει εκθέσεις σχετικά με την επίδραση αναστολίνη Β στο χρόνο επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο ωοθηκών ». Πιστεύουμε ότι η αύξηση του επιπέδου ανασταλτίνης Β μπορεί να οφείλεται προφανώς στο μπλοκάρισμα στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος της ακτιβίνης. Μερικοί συγγραφείς προτείνουν ότι η διαδρομή του σήματος ακτιβίνης εξασκεί μια ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη του όγκου, αρκετά παρόμοια με δράση του ΤΟΡ-β σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα. Η εξασθένηση της δραστηριότητας ακτιβίνης μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια του ενζύμου ανασταλτική ικανότητα που επάγεται επάνω σε ανάπτυξη, και ινχιμπίνη Β υπερπαραγωγή. Η μειωμένη έκφραση της β-γλυκάνης μπορεί να είναι μια πιθανή ενδιάμεσος μηχανισμός που εμπλέκεται σε αυτή τη διαδικασία, όμως οι αλληλεπιδράσεις λαμβάνουν μέρος στους αντίστοιχους παράγοντες της TGF-β οικογένειας είναι ασυνήθιστα περίπλοκη [19]. Τόσο ινχιμπίνη Α και η ινχιβίνη Β δεσμεύουν β-γλυκάνη αποκλειστικά στη θέση δέσμευσης που βρίσκεται στην εγγύς περιοχή της μεμβράνης του κυττάρου [20], [21]. Έχει αποκαλυφθεί ότι οι θέσεις δέσμευσης είναι κοινά για ανασταλτίνες και άλλα συστατικά του ΤΟΡ-β οικογένεια, ακόμη και οι ίδιοι να διαφέρουν μεταξύ ένα άλλο σε σχέση με συγκεκριμένα υπολείμματα αμινοξέων χαρακτηριστική για αντίστοιχους συντελεστές [20]. Φαίνεται να είναι πιθανό ότι η αναστολίνη Α και ινχιμπίνη Β παρουσιάσει μια διαφορετική συγγένεια για β-γλυκάνη [22]. Inhibin Α δεσμεύεται με υψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα β-γλυκάνης και τύπου II σε αντίθεση με ινχιμπίνη Β [23]. Παρ ‘όλα αυτά, η αναστολίνη Β χαρακτηρίζεται από μια μεγαλύτερη ικανότητα να ανταγωνίζονται την απελευθέρωση της FSH από την υπόφυση, η οποία είναι ενδεικτική της πιθανής αναστολίνης σύνδεσης προς τον τύπο ακτιβίνη Β II υποδοχέα μέσω άλλης οδού [22].

υποθέσουμε ότι ακτιβίνη διαμεσολαβείται διακοπή της ανάπτυξης που συνοδεύεται από μια επακόλουθη αύξηση της ινχιμπίνης συγκεντρώσεις μπορεί ενδεχομένως να αποτελεί ένα σημαντικό στάδιο στην καρκινογένεση του καρκίνου των ωοθηκών.

Inhibin Α, που ανήκει στην οικογένεια του ΤΟΡ, έχει αντίκτυπο στην NF-κΒ (Nuclear Factor κ- ελαφριάς αλυσίδας-ενισχυτής των ενεργοποιημένων Β κυττάρων) οδού σήματος. ΝΡ-κΒ είναι μια πρωτεΐνη συγκρότημα που ενεργεί ως παράγοντας μεταγραφής. ΝΡ-κΒ ενεργοποίηση μονοπατιού σήμα εμφανίζεται σε όγκους των ωοθηκών καρκίνωμα επιθηλιακής προέλευσης [24]. Έναρξη της διαδικασίας αυτής μπορεί να οφείλεται όχι μόνο σε μια μετάλλαξη, αλλά και με την παρουσία φλεγμονωδών επαγωγέων διαδικασία στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του ΝΡ-κΒ μονοπάτι, γονιδίων στόχων υπεύθυνα για ένα ενισχυμένο πολλαπλασιασμό, διήθηση, μεταστατικά, και της αγγειογένεσης να ενεργοποιηθεί [25]. Οι παραπάνω διαδικασίες καθορίζουν μια επιθετική φαινοτύπου του όγκου [26], [27].

Τα συστατικά του ΤΟΡ-β υπεροικογένειας συχνά ασκούν μια συνεργιστική δράση με FSH, ως εκ τούτου είναι σημαντικό να εξεταστεί το γεγονός ότι ένα αριθμός των μονοπατιών μεταγωγής σήματος μπορεί να ενεργοποιηθούν ταυτόχρονα. Έχει βρεθεί ότι η Ακτιβίνη, μέσω Smad2 /3 υποδοχείς ενεργοποιεί ΡΙ3 Akt μονοπάτι, που υπάρχουν σε επιθηλιακά καρκινώματα των ωοθηκών, και επηρεάζει την υπερέκφραση γονιδίων αντιαποπτωτικών [28], [29]. Οι περίπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ αναστολίνη, ακτιβίνη, τα οιστρογόνα και η οδός σήμα NF-κΒ έχει αποδειχθεί [30]. Είναι κοινώς γνωστό ότι οι ΤΟΡ-β οικογένεια παραγόντων και τα οιστρογόνα διαδραματίζουν κεντρικό μέρος στις λειτουργίες των ωοθηκών, ωστόσο ο ρόλος του ΝΡ-κΒ παραμένει ασαφής [31], [32], [33]. Από την άλλη πλευρά, είναι πιθανό ότι η ινχιβίνη, ακτιβίνη, οιστρογόνα και NF-κΒ παίζουν κάποιο ρόλο στην παθογένεση του καρκινώματος των ωοθηκών. Μηχανισμοί που διέπουν τη διαδικασία αυτή καλύπτει την απομείωση του πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης. Κάθε μία από τις οδούς μεταγωγής σήματος που περιγράφεται ανωτέρω περιέχει αμοιβαία παράγοντες. Ως εκ τούτου, cross-αλληλεπιδράσεις τους είναι δυνατές.

επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών παραμένει ένα από τα πιο επιθετική νόσο, ιδιαίτερα σε γυναίκες υψηλού κοινωνικο-οικονομική κατάσταση που ζουν σε βιομηχανικές χώρες. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, μαζί με μια εντατική ανάπτυξη της μοριακής βιολογίας, πολυάριθμες μελέτες επί του μηχανισμού της καρκινογένεσης των ωοθηκών έχουν δημοσιευθεί [34], [35]. Παρά αυτό, η νόσος συχνά διαγιγνώσκεται αφού τα κύτταρα όγκου έχουν διαδοθεί μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα, στα τελευταία στάδια της κλινικής ανάπτυξης, και το ποσοστό των ασθενών που θεραπεύονται με επιτυχία έχει παραμείνει σχεδόν αμετάβλητη σε επίπεδο για αρκετές δεκαετίες. Επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών είναι μια επιθετική ασθένεια για την οποία υπάρχουν λίγες αποτελεσματικές βιοδείκτες και θεραπείες [36].

Σημασία της ανασταλτίνης Α και Β ινχιμπίνη στο επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών είναι σχετικό. Αλλοίωση της οδού αναστολίνης /ακτιβίνης μπορεί να συνεισφέρει στην ανάπτυξη του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών που οφείλεται σε μεταβολή της γειτονικής παρεμβολής μεταξύ κοκκιώδη και επιθηλιακά κύτταρα. Σε πρόσφατη Tournier τις σπουδές τους στο al. εντόπισε μια ενιαία de novo μετάλλαξη (c.1157A & gt? G /p.Asn386Ser) στο γονίδιο που κωδικοποιεί την INHBA βΑ-υπομονάδα της ινχιβινών /ακτιβίνες, οι οποίες διαδραματίζουν καίριο ρόλο στην ανάπτυξη των ωοθηκών [36]. Επιπλέον, σε μία ομάδα από 62 περιπτώσεις, ανίχνευσαν ένα επιπλέον λαθραία βλαστική μετάλλαξη του γονιδίου INHBA (c.839G & gt? A /p.Gly280Glu). Συγγραφείς παρέχουν επιχειρήματα που δείχνει ότι βλαστικής σειράς ινχιμπίνης μεταλλάξεις συμβάλλουν στο γενετικό ντετερμινισμό των επιθηλιακών όγκων των ωοθηκών, μεταβάλλοντας την παραγωγή ινχιμπίνης /ακτιβίνης. Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται από συγγραφείς πρότειναν έντονα ότι αναστολίνης μεταλλάξεις συνέβαλε στην γενετική αιτιοκρατία των επιθηλιακών όγκων των ωοθηκών [37]. Η επίδραση της μετάλλαξης INHBA επί ινχιβίνη παραγωγή /ακτιβίνης και το ρόλο της οδού ινχιμπίνης εις ωοθήκες και των ωοθηκών καρκινογένεση είναι μεγάλης συμπέρασμα interest.In, με βάση τις μελέτες μας, έχουμε παρατηρήσει μικρότερη 5-ετών ποσοστό επιβίωσης στην ομάδα των ασθενών με ινχιμπίνη επίπεδα Β πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Ίσως, η ινχιμπίνη αξιολόγησης Β στην κλινική πρακτική μπορεί να σας βοηθήσει να βρείτε μια ομάδα ασθενών επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, στους οποίους οι προβλέψεις είναι αρκετά κακό να χρησιμοποιούν πιο επιθετικές μεθόδους θεραπείας. Αυτό το τεκμήριο απαιτούν περαιτέρω μελέτες συμπεριλαμβανομένων εκείνων σχετικά με τις δυνατότητες για να εμποδίσει μονοπάτια ινχιμπίνης ενεργοποίηση Β στη θεραπεία καρκίνου των ωοθηκών. Θα πρέπει επίσης να δώσουν προσοχή στο γεγονός ότι στην μελέτησε ομάδα ασθενών απλώς το επίπεδο της κλινικής ανάπτυξης, σύμφωνα με ΦΥΓΩ, ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης των ποσοστών επιβίωσης 5 ετών με βάση μια πολυπαραγοντική ανάλυση, η οποία υπογραμμίζει ουσιαστικό ρόλο της ορθής εκτέλεσής τους χειρουργική σταδιοποίηση.

Ας ελπίσουμε ότι, οι μελέτες που διεξάγονται από εμάς θα οδηγήσουν στην ανάπτυξη περαιτέρω διαγνωστικών δοκιμασιών επιτρέποντας μια πιο ακριβή πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της θεραπείας του καρκίνου.

Συμπεράσματα

1. Υψηλότερες ινχιβίνη Α επίπεδα ορού βρέθηκαν σε ασθενείς με υψηλά διαφοροποιημένο καρκίνωμα των ωοθηκών σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών με μια κακώς διαφοροποιημένο καρκίνο, η οποία μπορεί να επιβεβαιώσει την επίδραση της ινχιβίνης Α στις διαδικασίες του πολλαπλασιασμού των κυττάρων.

2. Μια σημαντική σημασία της ανασταλτίνης Β αποδείχθηκε στην πρόβλεψη του θανάτου μέσα σε λιγότερο από μια περίοδο πέντε ετών. Η πιθανότητα επιβίωσης σε ασθενείς που διαθέτει υψηλά επίπεδα ανασταλτίνης Β ήταν χαμηλότερη με στατιστική σημαντικότητα. Αυτό μπορεί να υποδεικνύει την ανάγκη για περαιτέρω μελέτες σχετικά με το πώς να μπλοκάρουν την πορεία ενεργοποίησης ινχιμπίνης Β στη θεραπεία καρκίνου των ωοθηκών.