Αφηρημένο

Υποψήφιοι μελέτες κοόρτης έχουν διαπιστώσει ότι prediagnostic κυκλοφορεί η βιταμίνη Β6 είναι αντιστρόφως σχετίζεται τόσο με τον κίνδυνο καρκίνου του νεφρού και των νεφρών πρόγνωση του καρκίνου. Ερευνήσαμε κατά πόσο οι συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία της βιταμίνης Β6 στο νεφρό διάγνωση του καρκίνου που σχετίζονται με τον κίνδυνο του θανάτου χρησιμοποιώντας μια μελέτη ασθενών-ομάδα των 630 νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) ασθενείς. Συλλέχθηκε αίμα κατά το χρόνο της διάγνωσης, και οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β6 ποσοτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας LC-MS /MS. Οι αναλογίες κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν με τη χρήση μοντέλων παλινδρόμησης κατά Cox. Μετά την προσαρμογή για το στάδιο, την ηλικία, το φύλο και, ο κίνδυνος ήταν 3 φορές μικρότερη μεταξύ εκείνων με την υψηλότερη σε σύγκριση με τη χαμηλότερη τέταρτο της συγκέντρωσης Β6 (HR

4vs1 0.33, 95% CI [0,18, 0,60]). Αυτή η αντίστροφη συσχέτιση αυτή οφείλεται αποκλειστικά από το θάνατο από RCC (HR

4vs1 0.22, 95% CI [0,11, 0,46]), και όχι θανάτου από άλλες αιτίες (HR

4vs1 0.89, 95% CI [0,35, 2,28] , ρ-αλληλεπίδραση = 0,008). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι κυκλοφορεί η βιταμίνη Β6 θα μπορούσε να παράσχει πρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες για τους ασθενείς με καρκίνο του νεφρού πέρα ​​από εκείνη που παρέχεται από το στάδιο του όγκου

Παράθεση:. Muller DC, Johansson Μ, Zaridze D, Moukeria Α, Janout V, Holcatova I, et al. (2015) Κυκλοφορούν συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β6 και Νεφρού Καρκίνος Πρόγνωση: Μια προοπτική Case-Cohort Study. PLoS ONE 10 (10): e0140677. doi: 10.1371 /journal.pone.0140677

Επιμέλεια: Min-Han Tan, Ινστιτούτο Εμβιομηχανική και νανοτεχνολογία, τη Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 4 Αυγούστου, 2015? Αποδεκτές: 29 Σεπτεμβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 27η Οκτωβρίου του 2015

Copyright: © 2015 Muller et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση: α. επιχορήγηση από το World Cancer Research Ταμείο (UK, https://www.wcrf.org/) n ° 2010/254 χρηματοδοτείται η βιοχημική ανάλυση για αυτή η μελέτη. Το έργο αυτό υποστηρίζεται επίσης από μια επιχορήγηση από το NCI (U01-CA155309, https://www.cancer.gov/), και το Υπουργείο Υγείας Τσεχική Δημοκρατία – DRO (MMCI, 00209805, http: //www.mzcr. Προεπισκόπηση /En /). Το έργο που επιτελείται από DCM αναλήφθηκε κατά τη διάρκεια της θητείας του IARC-Αυστραλία μεταδιδακτορικής έρευνας που χρηματοδοτείται από τον καρκίνο του Συμβουλίου Αυστραλίας (https://training.iarc.fr/en/fellowships/iarcaustralia_postdoc.php). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Ιστορικό

Κάθε χρόνο πάνω από 300.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού διαγιγνώσκονται σε όλο τον κόσμο, οδηγώντας σε περίπου 130.000 θανάτους [1]. Η πρόγνωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το στάδιο κατά τη διάγνωση, με περίπου 90% των ασθενών σταδίου Ι εν ζωή πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση, σε σύγκριση με μόνο το 10% του σταδίου IV ασθενείς [2].

ποσοστά καρκίνου του νεφρού είναι περίπου δύο φορές υψηλότερη για τους άνδρες από ό, τι τα θηλυκά και αυξάνονται με την ηλικία. Εκτός από αυτούς τους παράγοντες, η υπέρταση, η παχυσαρκία και το κάπνισμα καπνού είναι οι κύριοι καθορίζονται παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του νεφρού [3]. Λίγα είναι γνωστά σχετικά με τους παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση μετά τη διάγνωση, εκτός από το στάδιο του όγκου και βαθμό. Μερικές μελέτες έχουν προτείνει μια ευνοϊκή πρόγνωση για παχύσαρκους ή υπέρβαρους ασθενείς, η οποία είναι εκπληκτικό καθώς η παχυσαρκία συνδέεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Είτε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα εμφανίζουν πιο νωχελικός όγκους ή αν επωφεληθούν από την έγκαιρη ανίχνευση με τυχαία διάγνωση κατά τη διάρκεια των συχνών ιατρικών εξετάσεων είναι ασαφές [4-7]. Ερευνήσαμε πρόσφατα βιοδείκτες του μεταβολισμού ενός άνθρακα και εμφάνιση καρκίνου του νεφρού και της επιβίωσης σε δύο προοπτικές επιδημιολογικές ομάδες, όπου τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν κατά την είσοδο με τις μελέτες, ένας μέσος όρος 7 χρόνια πριν από τη διάγνωση [8]. Έχουμε αναφερθεί μια ισχυρή αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων των κυκλοφορούντων βιταμίνη Β6 και τον κίνδυνο μεταγενέστερης καρκίνο του νεφρού, καθώς επίσης και τον κίνδυνο θανάτου μετά νεφρού διάγνωση. Παρά το γεγονός ότι η ανάλυσή μας προτείνει ότι η ένωση αυτή προήλθε από τους θανάτους που προκαλούνται από καρκίνο του νεφρού, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν επιτρέπουν τη διεξοδική ανάλυση της θνησιμότητας αιτία ειδικά, ούτε θα μπορούσαμε να εκτιμήσει τη σημασία των μετρούμενων συγκεντρώσεων κατά τη διάγνωση. Τα δεδομένα ήταν επίσης σπανίζουν σε σημαντικά προγνωστικούς παράγοντες όπως στάδιο. Η παρατήρηση αυτή μας ώθησε να διερευνήσει κατά πόσον οι συγκεντρώσεις βιταμίνης Β6 κατά τη διάγνωση του καρκίνου του νεφρού είναι ενδεικτική της μετέπειτα επιβίωση, και αν είναι κατατοπιστική πέρα ​​από το στάδιο ή άλλους προγνωστικούς παράγοντες.

Υλικά και Μέθοδοι

Το K2 μελέτη

Στους συμμετέχοντες περιλαμβάνονταν ασθενείς που ήταν άνω των 18 ετών και έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του νεφρού μεταξύ 2007 και 2012 σε ένα από τα 6 συμμετέχοντα κέντρα σε Δημοκρατία της Τσεχίας, 1 κέντρο στη Ρουμανία, και 1 κέντρο στη Ρωσία. Δώσαμε στους συμμετέχοντες μια τυποποιημένη πρόσωπο με πρόσωπο σύντομο ερωτηματολόγιο τρόπο ζωής που καλύπτουν κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά, ανθρωπομετρικές διαστάσεις, το ιατρικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό, και καπνού και αλκοόλ. Κλινικά και παθολογικά στοιχεία που αντλείται από ιατρικά διαγράμματα και παθολογικές εκθέσεις. Η πλειοψηφία των συμμετεχόντων υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και ο όγκος ήταν ιστολογικά επιβεβαιωμένη. Παρακολούθηση για το αποτέλεσμα (υποτροπή, ζωτικής σημασίας για το καθεστώς, και την αιτία θανάτου κατά περίπτωση) έγινε κάθε 6 έως 12 μήνες μετά τη διάγνωση, χρησιμοποιώντας παθητικές μεθόδους παρακολούθησης, όπου είναι δυνατόν (με την επιβεβαίωση της ζωτικής κατάστασης μέσω της ενεργού μεθόδων παρακολούθησης σε περίπτωση της αβεβαιότητας), και οι ενεργές μέθοδοι παρακολούθησης, όταν ήταν δυνατή καμία σύνδεση με βάσεις δεδομένων. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από τα θεσμικά συμβούλια αναθεώρηση του Διεθνούς Οργανισμού Ερευνών για τον Καρκίνο (παραπομπή 09-24) και όλα τα συνεργαζόμενα ιδρύματα, και έχουμε λάβει τη γραπτή συγκατάθεση από όλους τους συμμετέχοντες.

δειγματοληψίας Case-ομάδα

Η υπόθεση-ομάδα είναι ένα αποτελεσματικό σχεδιασμό που επιτρέπει την αμερόληπτη εκτίμηση των σχετικών κινδύνων, χωρίς την ανάγκη να εξακριβωθεί συμμεταβλητή πληροφορίες για μια ολόκληρη ομάδα [9]. Ένα δείγμα υπόθεση-ομάδα αποτελείται από ένα-ενδεχομένως στρωματοποιημένη-τυχαίο δείγμα όλων των συμμετεχόντων στην ομάδα, καθώς και όλους τους συμμετέχοντες, οι οποίοι παρουσίασαν την εκδήλωση ενδιαφέροντος κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, αλλά δεν επιλέχθηκαν τυχαία για να συμπεριληφθούν στο subcohort. Μεταγενέστερες αναλύσεις σταθμίστηκαν ώστε να αντιπροσωπεύουν την άνιση πιθανότητα να περιληφθούν στο δείγμα. Στην παρούσα μελέτη, η «ομάδα» ήταν το σύνολο του δείγματος των νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) περιπτώσεις, και η εκδήλωση ενδιαφέροντος ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.

Μεταξύ 2330 συμμετέχοντες με τα δεδομένα ερωτηματολόγιο θα είναι διαθέσιμο και διάγνωση RCC, αποκλείσαμε 125 συμμετέχοντες χωρίς δείγμα πλάσματος διαθέσιμο, 1005 συμμετέχοντες χωρίς δεδομένα παρακολούθησης κατά τη στιγμή του έργου αυτού, 5 συμμετέχοντες με ανακολουθίες στις ημερομηνίες αναφοράς και 7 συμμετέχοντες με καμία πληροφορία στη σκηνή. Από το 1188 που απομένουν, επιλέξαμε τυχαία 500 συμμετέχοντες κατά την έναρξη (το subcohort). Έχουμε περιλαμβάνονται επίσης σε όλους τους συμμετέχοντες οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, που δεν επιλέχθηκαν τυχαία για να το subcohort (

Ν

= 93), καθώς και το σύνολο των επιλέξιμων στάδιο IV ασθενείς (

Ν

= 37 ) που είχαν επιζήσει και δεν επιλέχθηκαν τυχαία. Ως εκ τούτου ένα σύνολο 630 συμμετεχόντων διαγνωστεί με καρκίνο του νεφρού συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Εντός του επιλέγονται τυχαία subcohort, ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 2,6 έτη (τουλάχιστον 5 ημέρες, κατ ‘ανώτατο όριο 6,7 χρόνια).

επεξεργασία βιολογικού δείγματος και βιοχημική ανάλυση

λήφθηκε φλεβικό αίμα πριν ή κατά τη χρόνο της νεφρεκτομή, πριν από οποιαδήποτε θεραπεία. Το αίμα συλλέχθηκε σε φιαλίδια που περιέχουν αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA), και υποβάλλονται σε επεξεργασία όσο το δυνατόν ταχύτερα (συνήθως μέσα σε δύο ώρες). Τα δείγματα πλάσματος αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C, εκτός Ceske Budejovice, Czech Republic, όπου τα δείγματα αποθηκεύτηκαν στους -20 ° C. Όλα τα δείγματα μεταφέρθηκαν σε -80 ° C για να IARC για μακροπρόθεσμη αποθήκευση στους -150 ° C. Τα δείγματα υποβλήθηκαν σε ένα ενιαίο κύκλο απόψυξης για δειγματισμό των 400uL για αποστολή στο εργαστήριο Bevital στο Μπέργκεν της Νορβηγίας, για την ανάλυση. Η βιταμίνη Β6 (μετρούμενη ως 5′-φωσφορική πυριδοξάλη, ενεργή μορφή του) ποσοτικοποιήθηκε χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία σε συνδυασμό με φασματομετρία μάζας εν σειρά. Λεπτομέρειες και την απόδοση αυτής της μεθόδου έχουν προηγουμένως δημοσιευθεί [10]. Αξίζει να σημειωθεί ότι έχει αποδειχθεί ότι οι συνθήκες αποθήκευσης και η διάρκεια δεν οδηγούν σε σημαντική υποβάθμιση της βιταμίνης Β6, και ότι οι τεχνικές διαφορές μεταξύ των παρτίδων είναι αποδεκτά μικρή [10].

Η στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε Cox αναλογικών κινδύνων μοντέλα με το χρόνο από τη διάγνωση (πρόσληψη) ως χρονική κλίμακα για την εκτίμηση λόγων κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) για κάθε αιτία θνησιμότητας από τις κατηγορίες των κυκλοφορούντων βιταμίνης Β6. Κατηγορίες ορίστηκαν από τη διάσπαση συγκεντρώσεις Β6 σε τεταρτημόρια της κατανομής της στο τυχαία επιλεγμένο subcohort. HR για αιτίας ειδικών θνησιμότητας υπολογίστηκαν σε ένα ανταγωνιστικό μοντέλο των κινδύνων με τη μέθοδο της αύξησης των δεδομένων της Lunn και McNeil [11]. Για να ληφθεί υπόψη για το σχεδιασμό υπόθεση-ομάδα [9] που χρησιμοποιείται η μέθοδος Barlow για να σταθμίσουμε την πιθανότητα και υπολογίζεται εκτιμήσεις ισχυρή διακύμανση, τροποποιείται ελαφρώς για να συνεκτιμηθεί το γεγονός ότι έχουμε συμπεριλάβει όλες τις περιπτώσεις με το στάδιο IV της νόσου (δηλαδή, όλοι οι σταδίου IV περιπτώσεις λαμβάνεται ένα βάρους 1). Όλα τα μοντέλα που περιλαμβάνονται στάδιο, την ηλικία κατά τη διάγνωση, και το σεξ ως συμπαράγοντες, με το βασικό κίνδυνο στρωματοποιημένη ανά χώρα των προσλήψεων. Εμείς επιπλέον προσαρμογή για δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ, kg /m

2), το κάπνισμα (ποτέ, πρώην, ρεύμα), τσιγάρα την ημέρα, την κατάσταση της κατανάλωσης αλκοόλ (ποτέ, πρώην, ρεύμα), και πρόσληψη αλκοόλ (ml /ημέρα αιθανόλης). Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση ευαισθησίας για την προσαρμογή για το βαθμό Fuhrman (με τους συμμετέχοντες με τα ελλείποντα τάξη εξαιρούνται), και τη λήψη της δευτεροβάθμιας επεξεργασίας.

Ερευνήσαμε δυναμικό τροποποίηση ισχύ από την τοποθέτηση αλληλεπιδράσεις μεταξύ log

2 μεταμορφωθεί συγκεντρώσεις βιταμίνης Β6 και ηλικιακές κατηγορίες, η χώρα των προσλήψεων, το φύλο, το στάδιο, ιστολογικό τύπο, ιστορικό διαβήτη, ιστορικό υπέρτασης, το κάπνισμα, την κατάσταση κατανάλωσης αλκοόλ, και τις κατηγορίες του ΔΜΣ. Μοντέλο με βάση τις εκτιμήσεις της συνάρτησης επιβίωσης από τις κατηγορίες της συγκέντρωσης Β6 και το στάδιο ελήφθησαν από ευέλικτα μοντέλα παραμετρική επιβίωσης [12], χρησιμοποιώντας την ίδια στάθμιση για την πιθανότητα όπως εφαρμόζεται στα μοντέλα Cox. Περιορισμένη κυβικών splines με 2 κόμβους (τοποθετείται στο 33ο και 67ο εκατοστημόριο των χωρίς λογοκρισία χρόνους επιβίωσης log) χρησιμοποιήθηκαν για να διαμορφώσει τη γραμμή βάσης σωρευτικό κίνδυνο.

Σε μια δευτερεύουσα ανάλυση, χρησιμοποιούνται τυποποιημένες, μη σταθμισμένη Cox παλινδρόμησης για τον υπολογισμό HR για την από κοινού έκβαση της υποτροπής (τοπική ή συστηματική) ή θανάτου, όποιο συνέβαινε πρώτο, καθώς επίσης και ένα ανταγωνιστικό κινδύνους ανάλυση υποτροπής έναντι θανάτου. Οι αναλύσεις αυτές εξαιρούνται περιπτώσεις σταδίου IV (που δεν είναι απαλλαγμένη από την ασθένεια μετά τη διάγνωση και, συνεπώς, δεν μπορεί να υποτροπιάσουν εξ ορισμού) και εκείνων που έχασαν τη ζωή τους που δεν είχαν ληφθεί δείγματα για την subcohort, όπως το δείγμα νομολογία ομάδα δεν περιλαμβάνουν τις αντίστοιχες συμμετέχοντες από το εξωτερικό η subcohort που υποτροπίασαν.

Όλα

σ

-τιμές είναι δύο όψεων, και υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Wald. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata 12,1 για το Linux (Stata Corporation, College Station, Texas, ΗΠΑ) και R έκδοση 3.1.0 [13].

Αποτελέσματα

Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά της μελέτης δείγματος με ζωτική κατάσταση στο τέλος της παρακολούθησης παρουσιάζονται στον πίνακα 1. το δείγμα περιλάμβανε ένα υψηλότερο ποσοστό των ανδρών (63%) από τις γυναίκες, και ήταν κατά κύριο λόγο προσλαμβάνονται από την Τσεχική Δημοκρατία (52%) και η Ρωσία (43%) , με μόνο το 5% των συμμετεχόντων που προσλαμβάνονται στη Ρουμανία. Οι συμμετέχοντες που επέζησαν μέχρι το τέλος της παρακολούθησης είχαν μια παρόμοια ηλικιακή κατανομή σε όσους έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. 518 από τις 630 περιπτώσεις (82%) ήταν συμβατική RCC. 50% των θανάτων συνέβησαν μεταξύ των συμμετεχόντων με ένα στάδιο IV όγκου, και το 15% αυτών που επιβιώνουν μέχρι το τέλος της παρακολούθησης είχαν διαγνωστεί με νόσο σταδίου IV. Αντίθετα, το 72% εκείνων που επιβιώνουν μέχρι το τέλος της παρακολούθησης είχαν διαγνωστεί με νόσο σταδίου Ι-ΙΙ.

Η

Κίνδυνος θανάτου από οποιαδήποτε αιτία ήταν έντονα και αντίστροφα με κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β6 (Πίνακας 2). Μετά την προσαρμογή για το στάδιο, την ηλικία, το φύλο και, ο κίνδυνος ήταν 3 φορές μικρότερη μεταξύ εκείνων με την υψηλότερη σε σύγκριση με τη χαμηλότερη τέταρτο της συγκέντρωσης Β6 (HR

4vs1 0.33, 95% CI [0,18, 0,60]). Μια ανταγωνιστική ανάλυση κινδύνων που πρότεινε ότι αυτή η αντίστροφη συσχέτιση οφείλεται αποκλειστικά από το θάνατο από RCC (HR

4vs1 0.22, 95% CI [0,11, 0,46]), και όχι θανάτου από άλλες αιτίες (HR

4vs1 0,89, 95% CI [0,35, 2,28],

σ

-interaction = 0,008). Περαιτέρω προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ, το κάπνισμα, τσιγάρα την ημέρα, το καθεστώς κατανάλωση αλκοόλ, και mL αλκοόλ την ημέρα δεν επηρέασε τις εκτιμήσεις (Πίνακας 2). Λαμβάνοντας υπόψη υποτροπή ή θάνατο ως κοινό αποτέλεσμα, είτε ως ξεχωριστές αποτελέσματα σε μια ανταγωνιστική ανάλυση κινδύνων, απέδωσε ουσιαστικά ταυτόσημες εκτιμήσεις για την ανάλυση της θνησιμότητας από κάθε αιτία (βλ S1 πίνακα), όπως έκανε και τα μοντέλα που είχαν πρόσθετη προσαρμογή για το βαθμό (βλ S2 Πίνακα ), ή την παραλαβή οποιουδήποτε δευτεροβάθμιας επεξεργασίας (βλ S3 πίνακα).

η

το σχήμα 1 παρουσιάζει HR για διπλασιασμό της συγκέντρωσης Β6 χωριστά από τις κατηγορίες των πολλών πιθανών τροποποιητές αποτέλεσμα. Το εκτιμώμενο μέγεθος της ένωσης ήταν συνεπής με την ηλικία, το φύλο, το στάδιο, ιστολογία, ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη και την υπέρταση, το κάπνισμα, και την κατάσταση πρόσληψη αλκοόλ. Υπήρξε κάποια ένδειξη ότι η ένωση θα μπορούσε να είναι ισχυρότερη μεταξύ αυτών με BMI ≥ 30, αλλά δεν υπήρχε στατιστικά στοιχεία αλληλεπίδρασης (HR 0.48, 95% CI [0,31, 0,74] για ΔΜΣ ≥ 30 έναντι 0,73 (0,53 – 1,02) ως προς το ΒΜΙ & lt? 25?

σ

-interaction = 0,28). Ενώ ΔΜΣ ίδια συσχετίστηκε αντίστροφα με κίνδυνο θανάτου (HR για ΔΜΣ ≥ 30 έναντι & lt? 25 0,53, 95% CI [0,34, 0,83]), η συσχέτιση αυτή ήταν μετριάζουν προσαρμογή για το στάδιο (HR 0.68, 95% CI [0,43 , 1,10]), και περαιτέρω εξασθενεί μετά από επιπλέον προσαρμογή τόσο για το στάδιο και τις κατηγορίες των κυκλοφορούντων Β6 (HR 0.76, 95% CI [0,46, 1,26]).

Οι εκτιμήσεις προκύπτουν από τα μοντέλα Cox στρωματοποιημένη ανά χώρα των προσλήψεων, και προσαρμοσμένο για το στάδιο, την ηλικία κατά την πρόσληψη, και το σεξ.

σ

-τιμές είναι από τις δοκιμές Wald των όρων αλληλεπίδρασης. Μια ξεχωριστή εκτίμηση για τη Ρουμανία δεν παρέχεται οφείλεται σε ανεπαρκή αριθμό των παρατηρήσεων.

Η

Λειτουργίες Μοντέλο βασισμένο επιβίωσης δίνεται διάγνωση στην ηλικία των 60 χρόνων από την κατηγορία Β6 συγκεντρώσεις και το στάδιο απεικονίζονται στο Σχήμα 2. Για οποιαδήποτε δεδομένο στάδιο, η επιβίωση είναι ευδιάκριτα φτωχότερη με χαμηλότερο κυκλοφορούν Β6. Για παράδειγμα, δίνεται μια φάση Ι διάγνωση στην ηλικία των 60 χρόνων, εκτιμούμε ότι η πιθανότητα επιβίωσης 5 ετών είναι 0,95 [95% CI 0,92, 0,97] για την υψηλότερη κατηγορία της συγκέντρωσης, έναντι 0,87 (0,79 – 0,92) για το χαμηλότερο. Ομοίως, δεδομένου ενός σταδίου IV διάγνωση η πιθανότητα επιβίωσης 5 ετών είναι 0,52 (0,31 έως 0,69) για την υψηλότερη κατηγορία, και 0,15 (0,07 – 0,26) για το χαμηλότερο.

Οι εκτιμήσεις που προέρχονται από ευέλικτα μοντέλα παραμετρική επιβίωση υποθέτοντας αναλογικών κινδύνων για B6 κατηγορίες, δεν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ σκηνής και Β6 κατηγορίες, και η ηλικία διάγνωσης της 60y.

η

Συζήτηση

Ερευνήσαμε κατά πόσο οι διαφορές στην κυκλοφορία οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β6 κατά το χρόνο διάγνωσης RCC συνδέθηκαν με όλα τα αίτια, προκαλούν συγκεκριμένες και ελεύθερη υποτροπής επιβίωση. Παρατηρήσαμε ότι οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β6 συσχετίστηκαν με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου, ιδίως συγκεκριμένες θάνατο RCC. Αξίζει να σημειωθεί ότι, εκτιμήσαμε την επιβίωση 5 ετών είναι 52% για το στάδιο IV περιπτώσεις στην υψηλότερη κατηγορία Β6, και 15% στην χαμηλότερη.

Η έρευνα υποκινήθηκε από πρόσφατες μελέτες μας προ-διαγνωστικών βιοδεικτών ενός άνθρακας μεταβολισμό και τον κίνδυνο της RCC σε υποψήφιους ομάδες [8]. Τόσο στην Ευρωπαϊκή Προοπτική Μελέτη για τον Καρκίνο και τη Διατροφή (EPIC) και Μελβούρνη Συνεργατική Cohort Study (MCCS) ομάδες ασθενών υπήρχαν ενδείξεις μιας ισχυρής αντίστροφη σχέση μεταξύ κυκλοφορούσα συγκέντρωση της βιταμίνης Β6 και τον κίνδυνο της RCC. Επιπλέον, προ-διαγνωστική κυκλοφορούν βιταμίνη Β6 συσχετίστηκε αντίστροφα με κίνδυνο θανάτου μεταξύ των περιπτώσεων RCC και στα δύο ομάδες EPIC και MCC. Σε EPIC, η HR για το υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου τέταρτο της συγκέντρωσης ήταν 0,57 (95% CI [0,37, 0,87]). Αν και υπήρχε περιορισμένη διαθέσιμες πληροφορίες για την αιτία θανάτου και ασθένειας στάδιο, η ένωση ήταν ελαφρώς ισχυρότερη μεταξύ εκείνων που είναι γνωστό ότι έχουν πεθάνει από καρκίνο του νεφρού, και εξασθενεί κάπως κατά την προσαρμογή για το στάδιο. Τα αποτελέσματά μας είναι συνεπή με τα αρχικά αυτά ευρήματα, και να παρέχουν περαιτέρω απόδειξη ότι υπάρχει πραγματική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης βιταμίνης Β6 κατά τη διάγνωση και την επακόλουθη επιβίωση από RCC. Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα αποτελέσματά μας αποδεικνύουν επίσης ότι η ένωση είναι πιθανό να είναι πολύ ισχυρότερη για B6 συγκεντρώσεις κατά τη διάγνωση ό, τι είναι για prediagnostic συγκεντρώσεις. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι αυτή η ένωση είναι περιορισμένη σε θάνατο από το RCC συγκεκριμένα και όχι θανάτου από οποιαδήποτε άλλη αιτία, και δεν είναι πλήρως εξηγείται από τις διαφορές στο στάδιο.

Λίγα είναι γνωστά σχετικά με τους παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση μετά τη διάγνωση του RCC . Παρά το γεγονός ότι η παχυσαρκία αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για RCC, με κάθε 5 kg /m

2 αύξηση του ΔΜΣ σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου κατά 30% [14], αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η παχυσαρκία μπορεί να σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση. Για παράδειγμα, Choi et al. μετα-ανέλυσαν στοιχεία από 15 προοπτικές μελέτες και διαπίστωσε ότι οι παχύσαρκοι ασθενείς είχαν βελτιωμένη συνολική επιβίωση [4]. Ohno et al. βρέθηκε επίσης μια αντίστροφη συσχέτιση, και ανέφερε ότι η ένωση επέμεινε στους άνδρες μετά την προσαρμογή για [6] στάδιο. Αντίθετα, μεταξύ 2119 ασθενείς RCC στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center, την παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ ΔΜΣ και να προκαλέσουν ειδικές θνησιμότητας (HR για τους παχύσαρκους σε σχέση με την κανονική ΔΜΣ 0.59, 95% CI [0,42, 0,83]) ήταν εξασθενημένη μετά την προσαρμογή για το στάδιο και το βαθμό (HR 0.75, 95% CI [0,53, 1,07]) [7]. Τα στοιχεία μας επιβεβαιώνουν αυτό το αποτέλεσμα, γεγονός που υποδηλώνει ότι οποιαδήποτε σχέση μεταξύ ΔΜΣ και τον κίνδυνο του θανάτου δεν είναι ανεξάρτητη από το στάδιο.

Εκτός από το στάδιο εξασθένηση της συσχέτισης μεταξύ BMI και τον κίνδυνο του θανάτου, παρατηρήσαμε περαιτέρω εξασθένηση μετά την προσαρμογή για την κυκλοφορία βιταμίνη Β6. Αυτό αυξάνει την ενδιαφέρουσα πιθανότητα ότι η παρατηρούμενη συσχέτιση με το ΔΜΣ οφείλεται στο ΔΜΣ ενεργεί ως ακατέργαστο δείκτης της διατροφικής κατάστασης. Πράγματι, σύνθετα δείκτες διατροφικής κατάστασης ή ανεπάρκεια έχει αποδειχθεί να συνδέσει με RCC πρόγνωση. Ένας δείκτης που ενσωματώνουν χαμηλό ΔΜΣ, χαμηλή αλβουμίνη και υψηλή προεγχειρητική απώλεια βάρους σχετίστηκε με σχεδόν 3 φορές υψηλότερο ποσοστό της αιτίας θνησιμότητα μεταξύ 369 ασθενών με RCC στο Vanderbilt University Medical Center [15]. Ομοίως, ένας δείκτης της θρεπτικής ανεπάρκειας συμπεριλαμβανομένης της χαμηλής ΔΜΣ, χαμηλή λευκωματίνη, και χαμηλή χοληστερόλη έχει συνδεθεί με περίπου 2 φορές υψηλότερο ποσοστό του RCC-ειδικά θάνατο [16]. Η παρατήρησή μας ότι η συσχέτιση με το ΔΜΣ είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου εξασθενημένος μετά την προσαρμογή για τη βιταμίνη B6, και η ένδειξη ότι η σχέση μεταξύ της βιταμίνης Β6 και η επιβίωση μπορεί να είναι μεγαλύτερη για τα άτομα με υψηλό ΔΜΣ, δανείζουν περαιτέρω και άμεση στήριξη στην υπόθεση ότι η διατροφική κατάσταση μπορεί να είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για RCC.

είναι αξιοσημείωτο ότι η κατανομή των συγκεντρώσεων βιταμίνης Β6 στο δείγμα μας είναι χαμηλή σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Σε υγιείς συμμετέχοντες από τη Νορβηγία που είχαν βιταμίνη Β6 προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας μη-νηστείας δείγματα αίματος και την ίδια πλατφόρμα που χρησιμοποιείται για την παρούσα μελέτη, η μέση συγκέντρωση ήταν 48 nmol /L [17]. Σε αντίθεση, παρατηρήσαμε μια διάμεση τιμή των 33 nmol /L στο subcohort της μελέτης μας. Μια συγκέντρωση 30 nmol /L έχει προταθεί ως ένα κατώτερο όριο για φυσιολογική συγκέντρωση [18], και οι συγκεντρώσεις λιγότερο από 20 nmol /L θεωρήθηκαν ανεπαρκή [19]. Με αυτά τα κριτήρια, πάνω από το 50% του δείγματός μας έχουν συγκεντρώσεις κάτω από τα φυσιολογικά όρια, και το 30% θα μπορούσε να θεωρηθεί ελλιπής. Ενώ είναι δελεαστικό να συμπεράνει ότι η διαιτητική παρέμβαση ή συμπλήρωση μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένη πρόγνωση, το συμπέρασμα αυτό είναι κάπως πρόωρο, όπως βιταμίνη Β6 σχετίζεται με πολυάριθμες πορείες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και την πρόοδο του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της τρυπτοφάνης μονοπάτι μεταβολισμός το οποίο εμπλέκεται στην λειτουργία του ανοσοποιητικού και φλεγμονώδεις διεργασίες [20-22]. Παρομοίως, οι συγκεντρώσεις βιταμίνης Β6 συσχετίζεται με λευκωματίνη [23], η οποία έχει επίσης δειχθεί ότι σχετίζεται αντιστρόφως με τον κίνδυνο της RCC ειδικών θανάτου [7, 16, 24-26]. Έτσι, τα αποτελέσματά μας δεν θα πρέπει να θεωρηθούν ως απόδειξη της άμεσης αιτιώδους σχέσης μεταξύ της συγκέντρωσης βιταμίνης Β6 και την πρόγνωση.

Ένας περιορισμός της μελέτης μας είναι ότι ο βαθμός δεν ήταν διαθέσιμος για ένα σημαντικό ποσοστό (28%) των συμμετεχόντων. Παρ ‘όλα αυτά, αναλύσεις ευαισθησίας προσαρμογή για το βαθμό και με εξαίρεση εκείνα με τα ελλείποντα στοιχεία απέδωσε ουσιαστικά ταυτόσημα αποτελέσματα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η σύνδεση μεταξύ της βιταμίνης Β6 και ο κίνδυνος του θανάτου δεν εξηγείται κατά βαθμό. Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι ήμασταν σε θέση να εκτιμήσει κατά πόσον η βιταμίνη Β6 σχετίζεται με την πρόγνωση ανεξάρτητα από λευκωματίνη, και συνεπώς δεν μπορεί να επιχειρήσει να διαχωριστούν αν η βιταμίνη Β6 ανά-se προσδίδει ένα πλεονέκτημα επιβίωσης. Είναι επίσης πιθανό ότι τα αποτελέσματα αυτά δεν μπορεί να γενικευθεί πέρα ​​από την Κεντρική και τους πληθυσμούς της Ανατολικής Ευρώπης, αλλά και την αξιοσημείωτη συνέπεια με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στις μελέτες της Δυτικής Ευρώπης κοόρτης χρησιμοποιώντας δείγματα προ-διαγνωστική αίμα θα δείχνουν ότι τα αποτελέσματά μας θα γενικεύσει καλά, τουλάχιστον σε ένα ευρύτερο του πληθυσμού της Ευρωπαϊκής προέλευσης.

Εν κατακλείδι, πέρα ​​από το στάδιο του όγκου, λίγα είναι γνωστά για τους παράγοντες που σχετίζονται με την πρόγνωση του καρκίνου του νεφρού. Παρέχουμε ισχυρές ενδείξεις ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις κυκλοφορούντος βιταμίνης Β6 κατά τη διάγνωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του νεφρού, και ότι κυκλοφορούν βιταμίνη Β6 παρέχει πρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες για τους ασθενείς με καρκίνο του νεφρού πέραν εκείνης που παρέχεται από το στάδιο του όγκου. Συνοπτικά, οι υψηλότερες κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β6 κατά το χρόνο της διάγνωσης RCC συνδέονται στενά με καλύτερη επιβίωση, ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πίνακα. Οι αναλογίες κινδύνου (HR) [95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI)] για τον κίνδυνο υποτροπής επιβίωση χωρίς, καθώς και από ένα ανταγωνιστικό κινδύνους μοντέλο της υποτροπής σε σχέση με το θάνατο, από τις κατηγορίες των κυκλοφορούντων συγκέντρωση βιταμίνης Β6, για τη φάση Ι-ΙΙΙ.

doi : 10.1371 /journal.pone.0140677.s001

(PDF)

S2 πίνακα. Οι αναλογίες κινδύνου (HR) [95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI)] για τον κίνδυνο της κάθε αιτία και να προκαλέσει θνησιμότητα από τις κατηγορίες των κυκλοφορούντων συγκέντρωση βιταμίνης Β6, επιπλέον προσαρμογή για το βαθμό (οι συμμετέχοντες με τα ελλείποντα τάξη εξαιρούνται)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140677.s002

(PDF)

πίνακα S3. Οι αναλογίες κινδύνου

† (HR) [διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI)] για τον κίνδυνο της κάθε αιτία και να προκαλέσει θνησιμότητα από τις κατηγορίες των κυκλοφορούντων συγκέντρωση βιταμίνης Β6, επιπλέον προσαρμογή για την παραλαβή της δευτεροβάθμιας επεξεργασίας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140677.s003

(PDF)

Πίνακας S4. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων για εκείνους που περιλαμβάνονται και που δεν περιλαμβάνονται στο δείγμα νομολογία ομάδα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140677.s004

(PDF)

S1 αρχείου. Τα στοιχεία για το K2 μελέτη περίπτωσης-ομάδα των κυκλοφορούντων βιταμίνης Β6 και RCC πρόγνωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140677.s005

(CSV)

Ευχαριστίες

χορηγήσει από το Παγκόσμιο Ταμείο καρκίνου Research (UK) χρηματοδότησε τις βιοχημικές αναλύσεις για την παρούσα μελέτη. Το έργο αυτό υποστηρίζεται επίσης από μια επιχορήγηση από το NCI (U01-CA155309), και το Υπουργείο Υγείας Τσεχική Δημοκρατία-DRO (MMCI, 00209805). Το έργο που επιτελείται από DCM αναλήφθηκε κατά τη διάρκεια της θητείας του IARC-Αυστραλία μεταδιδακτορικής έρευνας που χρηματοδοτείται από τον καρκίνο του Συμβουλίου της Αυστραλίας. Οι χορηγοί της μελέτης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης? στη συλλογή, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων? στη συγγραφή της έκθεσης? ή στην απόφαση να υποβάλει το χαρτί για τη δημοσίευση. Οι συγγραφείς είναι εντελώς ανεξάρτητες από τους χρηματοδότες. Όλες οι συντάκτες είχαν πλήρη πρόσβαση σε όλες τις στατιστικές εκθέσεις και οι πίνακες και να αναλάβουν την ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων και την ακρίβεια της ανάλυσης δεδομένων.