Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα προκλινικά δεδομένα υποστηρίζουν την περαιτέρω διερεύνηση του ασκορβικού οξέος στον καρκίνο του παγκρέατος . Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την ασφάλεια στον άνθρωπο, ιδιαίτερα όταν το ασκορβικό οξύ σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Μέθοδοι και Ευρήματα

προσελήφθησαν 14 άτομα με μεταστατικό στάδιο IV καρκίνο του παγκρέατος για να λάβετε ένα κύκλο οκτώ εβδομάδων ενδοφλέβιας ασκορβικό οξύ (τρεις εγχύσεις ανά εβδομάδα), χρησιμοποιώντας ένα σχέδιο κλιμάκωσης δόσεων, μαζί με πρότυπο θεραπεία γεμσιταβίνης και erlotinib. Της 14ης προσλαμβάνονται άτομα που συμμετείχαν, εννέα ολοκλήρωσαν τη μελέτη (τρεις σε κάθε δόση tier). Υπήρχαν δεκαπέντε μη σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων και οκτώ σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όλα αυτά είναι πιθανόν σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου ή της θεραπείας με γεμσιταβίνη ή ερλοτινίμπη. Εφαρμόζοντας RECIST 1.0 κριτήρια, επτά από τα εννέα άτομα είχαν σταθερή νόσο, ενώ τα άλλα δύο είχαν προοδευτική ασθένεια.

Συμπεράσματα

Αυτά τα αρχικά δεδομένα ασφάλειας δεν αποκαλύπτουν αυξημένη τοξικότητα με την προσθήκη ασκορβικού οξέος σε γεμσιταμπίνη και erlotinib σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος. Αυτό, σε συνδυασμό με την παρατηρούμενη ανταπόκριση στη θεραπεία, δείχνει την ανάγκη για μια μελέτη φάσης ΙΙ της μεγαλύτερης διάρκειας

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Clinicaltrials.gov NCT00954525

Παράθεση:. Monti DA , Μίτσελ Ε, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. (2012) Φάση Ι Αξιολόγηση της Ενδοφλέβια ασκορβικού οξέος σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και της κρεατινίνης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. PLoS ONE 7 (1): e29794. doi: 10.1371 /journal.pone.0029794

Επιμέλεια: Jose Luis Perez-Gracia, Πανεπιστημιακή Κλινική της Ναβάρα, Ισπανία

Ελήφθη: 27 Σεπτεμβρίου 2011? Αποδεκτές: 3 Δεκέμβρη 2011? Δημοσιεύθηκε: 17 Ιανουαρίου 2012

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από ένα δώρο από το Ίδρυμα Marcus. Μ.Ι. υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα, ΝΙϋϋΚ, ΝΙΗ (ZIA DK053212-05). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

παγκρέατος επιβίωσης του καρκίνου εξακολουθεί να είναι μεταξύ των πιο σύντομη από όλους τους καρκίνους, και τις νέες θεραπείες χρειάζονται επειγόντως. Η πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος έχουν ήδη μεταστατική νόσο σε κλινική παρουσίαση [1], και πολλοί ασθενείς να προχωρήσουν γρήγορα ακόμη και με την καθιερωμένη θεραπεία των gemcitabine μόνη της ή γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με erlotinib [2], [3], [4].

ασκορβικό οξύ (ασκορβικό, βιταμίνη C) σε φροντίδα του καρκίνου έχει μια δαιδαλώδη ιστορία [5]. πριν από αρκετές δεκαετίες, παρατήρησης και ανέκδοτες κλινικά δεδομένα που ελήφθησαν από τον Cameron και Pauling πρότεινε μια απροσδόκητη αύξηση στην επιβίωση σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν 10 γραμμάρια ασκορβικού οξέος ημερησίως σε σύγκριση με αναδρομική ελέγχους [6], [7]. Ωστόσο, δύο διπλά τυφλή δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δεν έδειξε την αποτελεσματικότητα της ίδιας δόσης ασκορβικό οξύ [8], [9], και ως εκ τούτου, ασκορβικό απολύθηκε από τη θεραπευτική εξέταση το 1985 [10]. Μια πιο πρόσφατη ανασκόπηση και ανάλυση των ασθενών που έλαβαν από του στόματος δόσεις ασκορβικού οξέος αποδειχθεί κανένα όφελος σε ασθενείς με καρκίνο [11].

Από τότε, ανανεωμένο ενδιαφέρον για το ασκορβικό οξύ και θεραπεία του καρκίνου προέκυψε serendipitously από κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής του ασκορβικού οξέος σε υγιείς ενήλικες [12], [13]. Σε αυτές τις μελέτες, για να προσδιοριστεί αλήθεια βιοδιαθεσιμότητα, άτομα έλαβαν τόσο του στόματος και ενδοφλέβια ασκορβικό. Όταν ασκορβικό οξύ χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόσεις άνω των 0,5 γραμμαρίων, διαπιστώθηκε ότι η συνήθης αυστηρό έλεγχο των συγκεντρώσεων ασκορβικού οξέος με δόσεις από του στόματος ήταν παρακαμφθεί. Μόνο ενδοφλέβια χορήγηση οδήγησε σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ασκορβικού οξέος μέχρι νεφρική απέκκριση αποκατασταθεί ομοιόσταση. Με αυτά τα δεδομένα φαρμακοκινητικής ως φόντο, ερευνητές επανεξέτασε την προηγούμενη εργασία για τον καρκίνο και διαπίστωσαν ότι στις μελέτες από τον Cameron και Pauling, οι ασθενείς έλαβαν τόσο ενδοφλέβια όσο και από του στόματος ασκορβικό, ενώ οι ασθενείς από τις μεταγενέστερες μελέτες έλαβαν μόνο δόσεις από του στόματος.

Λεπτομερείς μελέτες φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους και ζώα έχουν επιβεβαιώσει ότι η ενδοφλέβια ασκορβικό σε φαρμακολογικές δόσεις μπορούν να παράγουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που είναι αρκετές εκατοντάδες φορές μεγαλύτερες από εκείνες δυνατόν περισσότερο από τη μέγιστη από του στόματος δόσεις [12], [13]. Σε πειράματα κυττάρων και των ζώων, όπως φαρμακολογική συγκεντρώσεις ασκορβικού σκοτώσει έναν αριθμό τύπους καρκινικών κυττάρων, αλλά όχι κανονικά κύτταρα, και να μειώσει την ανάπτυξη του όγκου σε ποντικούς [14], [15]. Στους ανθρώπους, οι συγκεντρώσεις ασκορβικού στο πλάσμα που παράγεται από την πρόσληψη της βιταμίνης C πλούσια τρόφιμα (φρούτα και λαχανικά) είναι συνήθως & lt? 0,1 mm, και με την υψηλότερη πρόσληψη από συμπληρώματα είναι & lt? 0,15 mM [13], [16], [17]. Στα τρωκτικά, οι συγκεντρώσεις ασκορβικού αρχική τιμή στο πλάσμα είναι περίπου 0,05 mM. Όταν οι παρεντερικές φαρμακολογικές δόσεις ασκορβικού χορηγηθούν σε ζώα ή ανθρώπους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι τόσο υψηλές όσο 30 mM [15], [18]. Απέναντι αυτό το ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων, ασκορβικό στο πλάσμα διαχέεται εύκολα εντός του εξωκυττάριου υγρού [15], [19]. Σε εξωκυτταρικές συγκεντρώσεις ασκορβικού υγρό πάνω από 3-4 mM, συγκεντρώσεις υπεροξειδίου του υδρογόνου πάνω από 5 μΜ είναι ανιχνεύσιμα σε αυτό το υγρό, αλλά όχι στο αίμα [14], [15], [19]. Τέτοιες συγκεντρώσεις υπεροξειδίου του υδρογόνου δεν εμφανίζονται διαφορετικά με φυσιολογικές συγκεντρώσεις ασκορβικού. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου συν ασκορβικό στο εξωκυττάριο υγρό σαν αποτέλεσμα σχηματισμό δραστικών ειδών οξυγόνου, τα οποία είναι επιλεκτικά τοξικά για τα καρκινικά κύτταρα, αλλά όχι των φυσιολογικών ιστών [14], [15]. Έτσι, φαρμακολογικές ασκορβικό είναι ένα προ-φάρμακο για την παραγωγή παρατεταμένης συγκεντρώσεων υπεροξειδίου του υδρογόνου σε εξωκυττάριο υγρό, αλλά όχι στο αίμα [14], [15], [19].

Υπάρχουν περιορίζονται ανθρώπινα δεδομένα για τη χρήση του φαρμακολογική ασκορβικό, παρά εκπληκτικά σημερινή ευρεία χρήση από τους επαγγελματίες της συμπληρωματικής και εναλλακτικής ιατρικής [5]. Μία κλινική μελέτη ασφάλειας φαρμακολογικών ασκορβικού σε ασθενείς με μια ποικιλία από προχωρημένους καρκίνους δεν αποκάλυψε δυσάρεστα αποτελέσματα [18].

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ευαίσθητη στην φαρμακολογική ασκορβικό τόσο in vitro όσο και σε ζωικά μοντέλα [15]. Αναδυόμενες αποδείξεις και στα δύο συστήματα μοντέλο δείχνει ότι το ασκορβικό έχει συνεργιστικά αποτελέσματα με γεμσιταβίνη [20]. Όταν φαρμακολογική ασκορβικό συνδυάστηκε με γεμσιταβίνη, η συνέργεια παρατηρήθηκε σε όλες τις οκτώ κυτταρικές σειρές που δοκιμάστηκαν in vitro. Σε μοντέλα ποντικών, οι συνδυασμοί ascorbate- γεμσιταμπίνη ήταν πιο αποτελεσματική στην αναστολή της ανάπτυξης του όγκου σε σύγκριση με μόνη γεμσιταβίνη και παράγεται επίσης gemictabine αποτελέσματα δόσης-φειδωλός.

Λαμβάνοντας υπόψη τα όσα είναι γνωστά για τη σχετική ασφάλεια των φαρμακολογικών ασκορβικό και το δυναμικό της για την αποτελεσματικότητα , σε συνδυασμό με την πιεστική ανάγκη για νέες θεραπείες, πραγματοποιήσαμε μια δοκιμή φάσης Ι της ενδοφλέβιας ασκορβικό προστίθεται στο γεμσιταβίνη και erlotinib σε ασθενείς με σταδίου IV μεταστατικό παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκίνωμα με το συγκεκριμένο πρωταρχικό στόχο την αξιολόγηση της ασφάλειας και της δευτεροβάθμιας σκοπό την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία . Ερευνήσαμε ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις μετρήθηκαν κορυφή ασκορβικού οξέος στο πλάσμα μετά από εγχύσεις, και να διεξάγεται πριν απεικόνισης και μετά τη θεραπεία.

Μέθοδοι

Καταστάσεις Ηθικής

Η έρευνα αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review Πανεπιστήμιο Τόμας Τζέφερσον. Γραπτή συγκατάθεση, εγκρίθηκαν από το Διοικητικό κριτική Θεσμικών Πανεπιστήμιο Jefferson Thomas, έγινε δεκτός από όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη. Η κλινική έρευνα διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές που διατυπώνονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι.

Σχεδιασμός μελέτης

Αυτή ήταν μια μελέτη φάσης I σε ασθενείς με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωθεί μεταστατικό στάδιο IV παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκίνωμα, διεξάγεται στο Thomas Jefferson University και το Νοσοκομείο μεταξύ Ιουλίου 2009 και Ιουλίου 2011. Η μελέτη ήταν μία ανοικτή, μελέτη δόσης-κλιμάκωση που χρησιμοποίησε ένα 3 + 3 + 3 σχεδιασμού (βλέπε Εικόνα 1 για το διάγραμμα CONSORT [21]). Το πρωτόκολλο για τη μελέτη και την υποστήριξη κατάλογος CONSORT είναι διαθέσιμα ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε πρωτόκολλο S1 και πίνακας ελέγχου S1. Οι ασθενείς που αναφέρονται από τους ογκολόγους μελέτη που γνώριζαν τα κριτήρια ένταξης της μελέτης /αποκλεισμού. Όλοι οι ασθενείς που περιλαμβάνονται στα στοιχεία που παρουσιάζονται. Ωστόσο, είναι πιθανό ότι μερικοί ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της μελέτης που αναφέρεται σε άλλο ανταγωνιστικά δίκη. Πρόσληψη συνέβη Ιούλιο του 2009 έως τον Ιούλιο του 2011. Η πρώτη ομάδα έλαβε 50 γραμμάρια ενδοφλέβια ασκορβικό ανά έγχυση, η δεύτερη ομάδα έλαβε 75 g /έγχυση, και η τρίτη ομάδα έλαβε 100 g /έγχυση. Ένας κύκλος αποτελούνταν από τρία εγχύσεις ανά εβδομάδα εκτελούνται σε ξεχωριστές ημέρες, για 8 εβδομάδες (μέγιστο είκοσι τέσσερις εγχύσεις συνολικά ανά επίπεδο δόσης). Εκατό γραμμάρια ανά έγχυση ήταν η δόση ενδεικτικό ανώτατο όριο για τη μελέτη αυτή, επειδή αυτή η δόση υπολογίστηκε για να παραχθεί ένα επίπεδο στο αίμα αρκετά υψηλή για να επιτευχθεί το προτεινόμενο μηχανισμό δράσης εκπόνησης υπεροξειδίου του υδρογόνου [22]. Πενήντα γραμμάρια επιλέχθηκε ως το αρχικό δοσολογία με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας [5], [20]. επίπεδα στο αίμα ασκορβικό συντάχθηκαν αμέσως μετά την επίτευξη της πρώτης δόσης-στόχου και πάλι στην τελική δόση του κύκλου για τους ασθενείς στα 75 g και 100 g επίπεδα δοσολογίας.

Η

Τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού χρησιμοποιήθηκαν για το θέμα πρόσληψης στη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν διαγνωστεί πρόσφατα, το στάδιο IV του παγκρέατος αδενοκαρκίνωμα του πόρου, δεν ήταν επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή, και δεν είχε ακόμη υποβληθεί σε θεραπεία. Η διάγνωση ιδρύθηκε από ιστολογία ή κυτταρολογική εξέταση. Οι ασθενείς είχαν κατάσταση Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Απόδοση 0-2. απαιτήσεις εργαστήριο ήταν ένας απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1,500 /mm3, αιμοσφαιρίνη & gt? 8 g /dL, αιμοπεταλίων ≥100,000 /mm3, ολική χολερυθρίνη ≤1.5 mg /dL, κρεατινίνη ≤2.0 mg /dL, τρανσαμινάσες ≤ 2.5 × ανώτατο όριο, του ουρικού ούρα οξύ & lt? 1,000 mg /d, ούρα pH & lt? 6, και οξαλικού στα ούρα & lt? 60 mg /d. Οι ασθενείς εξαιρέθηκαν εάν είχαν τεκμηριωθεί γλυκόζη-6-φωσφορική-αφυδρογονάση (G6PD) ή ιστορικό οξαλικού νεφρικών λίθων, δεδομένου ότι τα υψηλά επίπεδα του ασκορβικού οξέος είναι γνωστό ότι προκαλούν αιμόλυση σε άτομα με έλλειψη G6PD και πέτρες στα νεφρά σε εκείνους τους ασθενείς με προϋπάρχουσα κίνδυνο για πέτρες οξαλικού. Οι ασθενείς εξαιρέθηκαν εάν είχαν ήδη λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία ή εγγράφονται σε άλλες δοκιμές οι ή στο προηγούμενο 1 μήνα. Ασθενείς με συν-νοσηρή κατάσταση που θα μπορούσε να επηρεάσει την επιβίωση, όπως τελικού σταδίου καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός 6 εβδομάδων από τη μελέτη, ή χρόνια ενεργό ηπατίτιδα ή κίρρωση και αποκλείστηκαν.

Όλα τα άτομα που πληρούν τα κριτήρια επιλεξιμότητας εντάχθηκαν να λάβουν γεμσιταβίνη, erlotinib, και ενδοφλέβια ασκορβικό ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Γεμσιταβίνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε μια δόση των 1000 mg /m

2 επί 30 λεπτά, την ημέρα 1, μία φορά την εβδομάδα για 7 εβδομάδες ακολουθούμενη από ανάπαυση 1 εβδομάδα. Erlotinib χορηγήθηκε από το στόμα σε μία ημερήσια δόση των 100 mg ανά ημέρα για οκτώ εβδομάδες.

Τα στοιχεία ελήφθησαν σχετικά με τις εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες καθ ‘όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Οι συγκεντρώσεις ασκορβικού οξέος στον ορό μετρήθηκαν με HPLC με ηλεκτροχημική ανίχνευση κουλομετρικής [13]. Παρακολούθηση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν από το πρότυπο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) κλινικά κριτήρια 3.0 [23]. Στην αρχή και στο τέλος του κύκλου θεραπείας ασκορβικό, τα υποκείμενα αξιολογήθηκαν με ακτίνες Χ υπολογιστική τομογραφία (CT), απεικόνιση του θώρακα, την κοιλιακή χώρα και την πύελο, για πιθανή ανταπόκριση στη θεραπεία με βάση Response κριτήρια αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST 1.0) κριτηρίων [24]. Ο ακτινολόγος εμπειρογνωμόνων που αξιολόγησαν CT εικόνες τυφλώθηκε στη θεραπεία του ασθενούς.

Προετοιμασία ασκορβικού οξέος

Ασκορβικό Οξύ Ένεση USP δόθηκε από Bioniche Pharma (Rosemont IL) ως στείρο διάλυμα ασκορβικού οξέος σε νερό για παρεντερική χρήση. Το προϊόν διατίθεται σε αποστειρωμένο 50 ml μόνο χρήση γυάλινες αμπούλες. Κάθε κ.εκ. περιείχε ασκορβικό οξύ 500 mg (2,84 mmol), εδετικό δινάτριο 0,025%, και νερό για έγχυση με pH (εύρος 5,5 έως 7,0) ρυθμίστηκε με διττανθρακικό νάτριο, παρέχοντας έτσι ~2.84 mmol νατρίου και ωσμωτικότητα 2,84 + 2,84 = 5,7 mOsm /mL

Αποτελέσματα

Cohort ασθενής

για να επιτευχθεί ο στόχος του 9 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 14 ασθενείς είχαν προσληφθεί από τον Ιούλιο του 2009 έως τον Ιούλιο του 2011:. 4 αρσενικά και 10 γυναίκες, μέσης ηλικίας 64,4 ± 10,0 (εύρος 47 – 81) (Πίνακας 1). Όλοι οι ασθενείς είχαν σταδίου IV παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος πόρου. Εννέα ασθενείς (τρεις σε κάθε δόση tier) έλαβε τον πλήρη κύκλο του ασκορβικού οξέος συν γεμσιταβίνη και erlotinib, με πλήρη κύκλου που ορίζεται ως θεραπείες τουλάχιστον 24 ± 6 ασκορβικό οξύ για 8 ± 1 εβδομάδες. Αυτά τα εννέα θέματα αξιολογήθηκαν από CT προ απεικόνισης και μετά τη θεραπεία. Πέντε από τις εγγεγραμμένοι ασθενείς δεκατεσσάρων δεν κατάφερε να ολοκληρώσει τη μελέτη και ως εκ τούτου δεν είναι αξιολογήσιμα από αξονική τομογραφία. Από αυτά, τα δύο θέματα (003 και 007), επέλεξε να μην συνεχίσει, επειδή ήταν πάρα πολύ δύσκολο να έρθει σε για τις θεραπείες, και τρία άτομα έχασαν τη ζωή τους από την ταχεία εξέλιξη της νόσου: Θέμα 009 μετά από 5 εβδομάδες θεραπείας? υπόκειται 011 μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας, και με την επιφύλαξη 013 μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας.

Η

Ασφάλεια και ανεπιθύμητες ενέργειες

Όταν οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια ασκορβικό οξύ, που αναφέρθηκαν συχνά ήπια ζαλάδα ή ναυτία η οποία αναμένεται από την οσμωτική φορτίο και να επιλυθούν με το φαγητό και το ποτό. Συνολικά, για το σύνολο ομάδα των 14 ασθενών, υπήρχαν 23 στο σύνολο ανεπιθύμητες ενέργειες με 8 είναι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Όλες αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πιθανότατα οφείλεται στην εξέλιξη της νόσου ή ταυτόχρονη θεραπεία με gemcitabine ή /και erlotinib. Όσον αφορά τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες: ένα αρσενικό υποκείμενο που εισήχθη στο νοσοκομείο με χαμηλή αιμοσφαιρίνη οφείλεται σε μια εσωτερική αιμορραγία και, στη συνέχεια, στη συνέχεια τοποθετήθηκε σε νοσηλεία. Δύο άτομα βρέθηκαν να έχουν μια πνευμονική εμβολή πιθανότατα σχετίζονται με την υποκείμενη παγκρεατικού καρκίνου που έχει ένα αναφερόμενο ποσοστό πνευμονικής εμβολής μεταξύ 20-50% [25]. Τρία άτομα έχασαν τη ζωή τους από την εξέλιξη της υποκείμενης καρκίνου, όπως προσδιορίζεται κλινικά και με την επιβεβαίωση από την ασφάλεια των δεδομένων και την επιτροπή παρακολούθησης. Ένας ασθενής εισήχθη στο νοσοκομείο δύο φορές, μία φορά για τα συμπτώματα της αναιμίας και μία φορά για λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος οι οποίες αμφότερες επιλυθεί. Ένας άνδρας θέμα εισήχθη στο νοσοκομείο με κοιλιακό άλγος και ειλεός που εκ των υστέρων ήταν παρόντες στην έναρξη της μελέτης, και έλαβε ολική παρεντερική διατροφή και ρινογαστρικού σωλήνα τροφές, αλλά τελικά τεθεί σε νοσηλεία πριν πεθάνει του υποκείμενου καρκίνου. Κανένα από αυτά τα άτομα έλαβαν την πλήρη θεραπεία με ενδοφλέβια ασκορβικό οξύ. Καμία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαίνεται να σχετίζονται ειδικά με τη θεραπεία ασκορβικού οξέος από το κάθε ένα από αυτά τα γεγονότα συχνά παρατηρείται στην κανονική εξέλιξη των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος και /ή γεμσιταβίνη και θεραπεία erlotinib.

Η

Φαρμακολογίας

Ασκορβικό οξύ συγκεντρώσεις μετρήθηκαν αμέσως μετά το τέλος της έγχυσης στις έξι ασθενείς που λάμβαναν τις δύο άνω βαθμίδες δοσολογίας είτε 75 g ή 100 g ανά έγχυση (βλέπε σχήμα 2). Millimolar συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν, όπως αναμενόταν, ιδιαίτερα μεταξύ εκείνων που λαμβάνουν 100 g ανά έγχυση. Για αυτούς τους ασθενείς, το επίπεδο ασκορβικού στο πλάσμα ήταν μεταξύ 25,3 και 31,9 millimoles /L. Δεν είχαν καμία αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τις άλλες βαθμίδες της δόσης ή με ό, τι θα αναμενόταν από γεμσιταμπίνη και ερλοτινίμπη μόνη της ή από την εξέλιξη της νόσου.

Η πράσινη γραμμή αντιπροσωπεύει την υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα αναμένεται με τη μέγιστη ανεκτή από του στόματος δόσεις ασκορβικού οξέος [13].

η

ανταπόκριση στη θεραπεία

για την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με απεικόνισης, οι εννέα ασθενείς που ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο υποβλήθηκε πριν και μετά τη θεραπεία αξονική τομογραφία ή PET -CT σαρώσεις. Οι σαρώσεις αξιολογήθηκαν, από έναν εμπειρογνώμονα ακτινολόγος τυφλωμένο με τις κλινικές συνθήκες των ασθενών, για τη μεταβολή του μεγέθους του πρωτογενούς όγκου (Σχήμα 3), καθώς και από RECIST 1.0 κριτηρίων (Πίνακας 3). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, οκτώ από τα εννέα ασθενείς είχαν μία μείωση στο μέγεθος του πρωτογενούς όγκου (με έναν ασθενή που δεν έχει αλλάξει σε μέγεθος). Κατά RECIST 1.0 κριτήρια, 7 ασθενείς είχαν σταθερή νόσο και 2 ασθενείς είχαν προοδευτική ασθένεια (μη ανταποκρινόμενοι). Επιπλέον, 3 ασθενείς δεν είχαν μετα αποτελέσματα απεικόνισης, επειδή πέθαναν πριν από το τέλος της περιόδου θεραπείας. Με αυτούς τους ασθενείς περιλαμβάνονται, το συνολικό ποσό για την προοδευτική νόσο (μη ανταποκρινόμενοι) είναι 5 ασθενείς. Δεν υπήρχαν διακριτικά χαρακτηριστικά όσον αφορά τους ασθενείς που πέθαναν κατά τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με εκείνους που ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Τέλος, αν και οι αναλύσεις μας έχουν επικεντρωθεί στην περίοδο θεραπείας οκτώ εβδομάδες, θα ληφθούν πρόσθετα στοιχεία για προκαταρκτικές εκτιμήσεις επιβίωσης. Η εκτιμώμενη μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη που μετράται από την πρώτη ημέρα της θεραπείας μέχρι την απόδειξη της εξέλιξης ήταν 89 ημέρες (SD 77 ημέρες) και η συνολική επιβίωση ήταν 182 ημέρες (SD 155 ημέρες).

Η

συζήτηση

Οι στόχοι αυτής της δοκιμής φάσης Ι ήταν να παράσχει μια πρώτη αξιολόγηση της ασφάλειας του ασκορβικού οξέος προστίθενται σε γεμσιταβίνη και erlotinib σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος σταδίου IV, για να εκτιμηθεί αν θα μπορούσε να επιτευχθεί συγκεντρώσεις προβλεφθεί ασκορβικό οξύ, και να προκαταρκτικά αξιολογεί κάθε ανταπόκριση στη θεραπεία. Στους εννέα ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, οι συγκεντρώσεις ασκορβικού οξέος επιτεύχθηκαν με ασφάλεια και με ελάχιστη σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών που θα μπορούσαν να αποδοθούν σε ασκορβικό οξύ. Συνολικά, τα δεδομένα ασφάλειας δεν αποκαλύπτουν ανεπιθύμητα συμβάματα εκτός από αυτό που θα μπορούσε να αναμένεται για την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος και /ή θεραπεία με γεμσιταβίνη και erlotinib. Οι θάνατοι τριών ασθενών που απεβίωσαν πριν από την ολοκλήρωση της μελέτης ήταν να αποδοθεί στην υποκείμενη και ραγδαίως αναπτυσσόμενη ασθένεια, όπως επιβεβαιώθηκε από την ασφάλεια των δεδομένων και την παρακολούθηση του Διοικητικού Συμβουλίου.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ασκορβικού οξέος επιτεύχθηκαν τόσο υψηλό όπως 30 millimoles /l στο υψηλότερη ομάδα δόσης. Αυτές οι συγκεντρώσεις είναι παρόμοια με αναφερόμενες συγκεντρώσεις σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως ασκορβικό οξύ χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία [20]. Για ένα πλαίσιο αναφοράς, οι συνήθεις συγκεντρώσεις ασκορβικού οξέος στο πλάσμα σε ανθρώπους είναι 0,010 – 0,080 millimoles /L και εξαρτώνται από τις διατροφικές και συμπλήρωση της πρόσληψης. Ακόμη και με μαζική προφορική συμπλήρωση των πολλών γραμμαρίων την ημέρα λαμβανόμενα κάθε λίγες ώρες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ασκορβικού οξέος σε άτομα δεν υπερβαίνουν τα 0,25 millimoles /L [13]. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις φαρμακολογική ασκορβικού οξέος ήταν εφικτό σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ασκορβικό οξύ σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και erlotinib.

CT εικόνες στην αρχή και στο τέλος του 8 εβδομάδες θεραπείας αποκάλυψε ότι η πρωτοβάθμια μέγεθος του όγκου (βλάβη-στόχο) μειώθηκε σε 8 από τα 9 θέματα? ήταν σταθερό στο ένα υποκείμενο το οποίο δεν είχε μια μείωση? και συγκεκριμένα μειώθηκε κατά τα τρία άτομα που έλαβαν την υψηλότερη δόση ασκορβικό οξύ (βλέπε Πίνακα 3 και Σχήμα 3). Κλινικά, τα ευρήματα αυτά δεν είναι τυπικό με τη θεραπεία χρησιμοποιώντας gemcitabine μόνη της ή με γεμσιταβίνη συν erlotinib [26], [27], [28], [29], [30], [31].

Η συμπεριφορά της βλάβες μη-στόχος ήταν, επίσης, σύμφωνη. Στην ομάδα της υψηλότερης δόσης ασκορβικό, βλάβες μη-στόχοι ήταν είτε βελτιωμένη ή σταθερή, και 7 από τους 9 ασθενείς που είχαν προ και μετά αξιολογήσεων σάρωση CT θεραπεία είχαν σταθερή ή βελτιωμένη αλλοιώσεις μη-στόχο. Ωστόσο, δεδομένου ότι 3 επιπλέον ασθενείς πέθαναν από την ταχεία εξέλιξη της νόσου το συνολικό αποτέλεσμα θα υποδεικνύουν ότι 7 από 12 ασθενείς είχαν σταθερή νόσο. Τα στοιχεία είναι συνεπή με την παρατηρούμενη συνέργια μεταξύ γεμσιταμπίνη και φαρμακολογικές ασκορβικό σε πειράματα κυττάρων και των ζώων [20].

Σημειώνεται ότι RECIST 1.0 κριτήρια για σταθερή νόσο συμπεριλαμβάνουν ένα 19%

αυξήσει

στο στόχο βλάβες [24]. Άλλες μελέτες της αποτελεσματικότητας γεμσιταβίνη για τον καρκίνο του παγκρέατος που κατηγοριοποιούν ασθένεια τόσο σταθερό δεν παρέχουν λεπτομέρειες σχετικά με στόχο την αύξηση της βλάβης κάτω από το 20%, πράγμα που σημαίνει ότι τα άτομα με βλάβη-στόχο μεγέθους αυξήσεις έως και 19% εξακολουθούν να θεωρούνται σταθερή νόσο. Ως εκ τούτου, τη σημασία της εξεύρεσης μας μέγεθος του στόχου

μειωθεί

σε 8 από τα 9 θέματα μπορεί να υποτιμηθεί. RECIST 1.0 κριτήρια για μερική απόκριση απαιτούν να υπάρχει τουλάχιστον μία μείωση 30% σε βλάβες στόχο χωρίς οριστική αύξηση αλλοιώσεις που δεν αποτελούν στόχο. Επιπλέον, πολλές μελέτες αποτελεσματικότητας της γεμσιταβίνης θεραπειών που βασίζονται για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνουν τόσο μεταστατικών και τοπικά προχωρημένων ασθενών [26]. Η μελέτη μας περιελάμβανε μόνο μεταστατικό ασθενείς.

Υπήρχαν και άλλα πιθανά ζητήματα με σωστή λήψη του σήματος αποτελεσματικότητα του ασκορβικού οξέος συν γεμσιταβίνη και erlotinib σε αυτή τη δίκη του σχεδιασμού. Ασκορβικό οξύ μπορεί να ενεργήσει με διαφορετικό τρόπο από ό, τι κλασικό κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Ειδικότερα, σε αντίθεση με πολλές θεραπείες του καρκίνου, ασκορβικό δεν φαίνεται να έχουν τοξικότητα σε ταχέως διαιρούμενα φυσιολογικά κύτταρα όπως αυτές έντερο κύτταρα, κύτταρα θυλακίου τρίχας, και του μυελού των οστών. Λόγω της απουσίας εμφανούς τοξικότητας ιστού, μπορεί να αναμένεται επιδράσεις της θεραπείας ασκορβικού οξέος σε ανθρώπινους όγκους να είναι πιο σταδιακή, και ως συνέπεια να απαιτείται πλέον θεραπεία. Η δυνατότητα αυτή είναι συνεπής με τις παρατηρήσεις από τις εκθέσεις περίπτωση των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια ασκορβικό οξύ ως θεραπεία για διάφορους τύπους καρκίνων [20], [32], [33].

Με δεδομένη την πιθανότητα ότι η θεραπεία είναι πλέον ασκορβικό οξύ είναι απαραίτητο να δούμε βελτίωση της νόσου κατά RECIST 1.0 κριτήρια, καθώς και τα κάπως ενθαρρυντικά ευρήματα στις εννέα θέματα σε αυτή τη μελέτη, μελετώντας ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα θεραπείας σε 100 γραμμάρια δοσολογία φαίνεται δικαιολογημένη. Αν και την αποφασιστικότητά μας για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση ήταν συγκρίσιμες με τις τιμές που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν για τη θεραπεία γεμσιταμπίνη /erlotinib και μόνο [34], τα στοιχεία που περιορίζονται από τη μικρής διάρκειας θεραπεία με ασκορβικό. Πρωταρχικός μας στόχος ήταν να αξιολογήσει την ασφάλεια της θεραπείας συνδυασμού και να παρέχει μια προκαταρκτική εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας. Επειδή το ασκορβικό οξύ φαίνεται να είναι ασφαλείς με ταυτόχρονη γεμσιταμπίνη και erlotinib, το επόμενο λογικό βήμα θα ήταν μια μελέτη φάσης ΙΙ με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε ασκορβικό οξύ συν γεμσιταβίνη /erlotinib έναντι γεμσιταβίνης /erlotinib και μόνο για μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας και να αξιολογήσει για ελεύθερη εξέλιξης και συνολική επιβίωση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πρωτόκολλο S1.

Δίκη Πρωτόκολλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029794.s001

(PDF)

Λίστα ελέγχου S1.

CONSORT Λίστα ελέγχου

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0029794.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ενημερώνουμε ότι ο Michael Mathews για βοήθεια σχετικά με το συντονισμό της έρευνας