Αφηρημένο

Υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα των n-6 λιπαρά οξέα (FAS) σε σχέση με το η-3 ΕΧΟ μπορεί να οδηγήσει σε «φυσιολογικό διακόπτης» προς μόνιμη χαμηλού βαθμού φλεγμονή, δυνητικά επηρεάζουν την εκδήλωση καρδιαγγειακών και φλεγμονωδών νόσων, καθώς και του καρκίνου. Να διερευνήσει τις πιθανές επιπτώσεις των αναλογιών FA πριν από την έναρξη της νόσου, μετρήσαμε τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης του αίματος και αναλογίες πλάσματος FA (λινολεϊκό οξύ /άλφα-λινολενικό οξύ, LA /ALA? Αραχιδονικού οξέος /εικοσαπεντανοϊκό οξύ, ΑΑ /EPA? Και το σύνολο των n- 6 /η-3) σε μία εγκάρσια τομή της μέσης ηλικίας Νορβηγικά γυναίκες (n = 227). Μετά τη διευθέτηση δείγματα από τις υψηλότερες τιμές στο χαμηλότερο για τους τρεις δείκτες FA (LA /ALA, ΑΑ /EPA και το συνολικό η-6 /η-3), συγκρίθηκαν οι υψηλότερες και χαμηλότερες δεκατημόρια των δειγμάτων. Οι διαφορές στα προφίλ γονιδιακής έκφρασης αξιολογήθηκαν με μονού γονιδίου και μονοπάτι επιπέδου αναλύσεις. Η αναλογία LA /ALA είχε τη μεγαλύτερη επίδραση επί της έκφρασης των γονιδίων, με 135 διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια, ακολουθούμενο από το σύνολο n-6 αναλογία /n-3 (125 γονίδια) και η αναλογία /EPA ΑΑ (72 γονίδια). Όλες οι αναλογίες FA συνδέθηκαν με γονίδια που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό διαδικασίες, με μια τάση για αυξημένη προ-φλεγμονώδη σηματοδότηση στους υψηλότερη αναλογία δεκατημόρια FA. μεταβολισμό των λιπιδίων που σχετίζονται με περοξειζόμης γ υποδοχέα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή (PPARγ) σηματοδότησης τροποποιήθηκε, με πιθανές συνέπειες για το σχηματισμό και την ανάπτυξη των καρδιαγγειακών παθήσεων αφρό κυττάρων. Εμείς εντοπίστηκαν υψηλότερα επίπεδα έκφρασης πολλών γονιδίων αυτοφαγία δείκτη, κυρίως στο χαμηλότερο LA /ALA δεκατημόριο. Το εύρημα αυτό μπορεί να υποδεικνύουν την ρύθμιση της αυτοφαγία ως νέου πτυχή της FA βιολογίας που χρήζει περαιτέρω μελέτης. Τέλος, όλοι οι δείκτες FA συνδέθηκαν με το γονίδιο σύνολα που περιλαμβάνονται στόχους των συγκεκριμένων microRNAs, και τα σύνολα γονιδίων που περιέχουν κοινά μοτίβα υποκινητή που δεν ταιριάζει με κανένα γνωστό μεταγραφικών παραγόντων. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι οι αναλογίες του πλάσματος FA που σχετίζονται με τις διαφορές στα προφίλ γονιδιακής έκφρασης του αίματος σε αυτή την ελεύθερη διαβίωση του πληθυσμού, και ότι πλήττονται τα γονίδια και τα μονοπάτια μπορεί να επηρεάσουν την εμφάνιση και την εξέλιξη της νόσου

Παράθεση:. Olsen KS, Fenton C , Frøyland L, Waaseth Μ, Paulssen RH, Lund Ε (2013) Δείκτες Plasma λιπαρών οξέων Επηρεάζουν προφίλ γονιδιακής έκφρασης Αίμα – Μια συγχρονική μελέτη των νορβηγικών γυναίκες και καρκίνου του μετα-γονιδίωμα Cohort. PLoS ONE 8 (6): e67270. doi: 10.1371 /journal.pone.0067270

Επιμέλεια: Wolf-Hagen Schunck, Max Delbrueck Κέντρο Μοριακής Ιατρικής, Γερμανία

Ελήφθη: 25η Οκτωβρίου 2012? Αποδεκτές: 16η του Μάη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Ιουνίου 2013

Copyright: © 2013 Olsen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από επιχορηγήσεις από το νορβηγικό Συμβούλιο Έρευνας και το Πανεπιστήμιο του Tromsø. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο τύπος και η ποσότητα των λιπαρών οξέων (FAS) στη διατροφή ενός ατόμου καθορίσει τις σχετικές ποσότητες των ΕΧΟ στους ιστούς του σώματος, και μπορεί να επηρεάσουν την παθογένεση καρδιαγγειακών και φλεγμονωδών νόσων, καθώς και τον καρκίνο [1 ] – [3]. Ένα πλήθος μηχανισμών έχουν δειχθεί ότι επηρεάζουν την παθογένεση της νόσου, συμπεριλαμβανομένων του μεταβολισμού των λιπιδίων και της φλεγμονής. Για τη μελέτη των πολύπλοκων μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στη σχέση μεταξύ διατροφικών παραγόντων και πολυπαραγοντικές ασθένειες, τις τεχνολογίες υψηλής απόδοσης όπως transcriptomics χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο.

Η σημασία του διατροφικού λίπους αντικατοπτρίζεται στην πολυπλοκότητα του μεταβολισμού FA. Μετά την κατάποση, ή μετά λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό, ΕΧΟ εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος είτε εστεροποιημένα σε λιποπρωτεΐνες ή μη εστεροποιημένα συνδεδεμένο με την αλβουμίνη. ΕΧΟ μεταφέρονται σε κύτταρα σε όλο το σώμα, όπου μπορεί να αποικοδομείται από (υπερ-) οξείδωση, αποθηκεύονται ως τριγλυκερίδια, ή ενσωματώνονται στα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών. φωσφολιπίδια της μεμβράνης μπορεί να τροποποιηθεί σε λιπιδικών μεσολαβητών όπως τριφωσφορικής ινοσιτόλης (ΙΡ

3), και ΕΧΟ κατοικούν σε κυτταρικές μεμβράνες μπορούν να κινητοποιηθούν μέσω της δράσης φωσφολιπασών και υφίστανται τροποποιήσεις για να αποδώσει μια ποικιλία ανοσοδραστικό εικοσανοειδών. Επιπλέον, ΕΧΟ είναι ισχυροί ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης μέσω των υποδοχέων όπως οι υποδοχείς υπεροξειδιοσώματος ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή (PPARs) [4], [5]. Συλλογικά, PPARs και των εταίρων τους δέσμευσης, τους υποδοχείς ρετινοειδούς Χ (RXR), ρυθμίζουν την κυτταρική και φυσιολογικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού FA, κυτταρικό στρες και φλεγμονή.

Μια βασική πτυχή της FA βιολογίας είναι η ιδιαιτερότητα προκύπτει από τη δομή FA , καθώς και το γεγονός ότι διαιτητικές πηγές διαφέρουν στη ΕΧΟ που περιέχουν. Δύο μακράς αλύσου πολυακόρεστα ΕΧΟ (PUFA) είναι απαραίτητες για τον άνθρωπο και πρέπει να λαμβάνονται από τη διατροφή: λινελαϊκό οξύ (LA, 18:02 η-6) και α-λινολενικό οξύ (ALA, 18:03 η-3), και τα δύο των οποίων προέρχονται κυρίως από φυτικά έλαια. LA μεταβολίζεται σε αραχιδονικό οξύ (ΑΑ, 20:04 η-6), ενώ ALA μετατρέπεται σε εικοσαπεντανοϊκό οξύ (ΕΡΑ, 20:05 η-3) και δοκοσαεξαενοϊκό οξύ (DHA, 22:06 η-3). Αυτό το μεταβολισμό των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων είναι εξαιρετικά περιορισμένη σε ανθρώπους [6]. Επιπλέον, τα θηλαστικά δεν μπορεί να μετατρέψει n-6 ΕΧΟ προς ν-3 ΕΧΟ [7], καθιστώντας τα δύο κλάσεις μεταβολικά διακριτές. n-6 και ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα ανταγωνίζονται για τις ίδιες ενζυμικά συστήματα, έτσι ώστε η μετατροπή του ALA σε EPA και DHA μειώνεται περαιτέρω σε άτομα που τηρούν ένα δυτική διατροφή, λόγω της υψηλής πρόσληψης LA. Ως εκ τούτου, EPA και DHA παρέχονται κυρίως από τις διατροφικές θαλάσσιες πηγές.

Έχει προταθεί ότι η n-6 ΕΧΟ είναι προ-φλεγμονώδεις, ενώ n-3 ΕΧΟ είναι πολύ λιγότερο, και μερικές φορές ακόμη και αντι-φλεγμονώδη. Η αναλογία η-6 /η-3 ΕΧΟ έχει ενοχοποιηθεί για την παθογένεση των συνθηκών, όπως φλεγμονωδών και καρδιαγγειακών παθήσεων, καθώς και καρκίνους του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου [1], [8], [9]. Ένα διατροφικό n-6 /η-3 αναλογία 1 μπορούν να θεωρούνται υγιεινά, που αντιστοιχεί σε 50% η-3 περιεχόμενο FA σε ιστούς, αλλά η τυπική δυτική διατροφή παρέχει ένα σημαντικά υψηλότερο n-6 /η-3 αναλογία [10] . Ωστόσο, μια σχετικά υψηλή η-3 πρόσληψη και χαμηλής n-6 /η-3 αναλογία παρατηρείται στην Νορβηγών, που καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες ψαριών, προϊόντων των ψαριών και τα συμπληρώματα ιχθυελαίων σε σύγκριση με άλλους δυτικούς πληθυσμούς [11], [12]. Επιδράσεις των διαιτητικών μελέτες παρέμβασης για τη μείωση της η-6 /η-3 αναλογία σε υγιή άτομα περιλαμβάνουν μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων [13], και ευεργετική διαμόρφωση της μεταβολικής και δεικτών φλεγμονής [14], [15]. Η συμμετοχή των φλεγμονωδών μηχανισμών στην ένωση μεταξύ η-6 /η-3 αναλογία και ασθένεια έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι ένα υψηλό n-6 /η-3 αναλογία μπορεί να προκαλέσει ένα «φυσιολογικό διακόπτη» προς μια μόνιμη κατάσταση χαμηλής ποιότητας φλεγμονή, η οποία μπορεί να είναι επιβλαβής για διάφορες πτυχές της ανθρώπινης υγείας [1], [16].

Παρά την γενική υπόθεση της «φυσιολογικής φλεγμονώδους διακόπτη», μελέτες transcriptomics γονιδίωμα-ευρεία διερεύνηση των πιθανών επιπτώσεων του n -6 /n-3 αναλογία στο γενικό πληθυσμό είναι λιγοστές. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες παρέμβασης έχουν χρησιμοποιηθεί FA συμπληρώματα για να διερευνήσει τις επιπτώσεις στα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης. Μια στοχευμένη μελέτη υγιών ενηλίκων έδειξαν μειωμένη έκφραση των επιλεγμένων γονιδίων μεταγωγής σήματος και προ-φλεγμονωδών κυτοκινών μετά από μία μείωση κατά 40% της n-6 αναλογία /n-3 [17]. Επιπλέον, βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις των συμπληρωμάτων FA για γονιδιώματος σε επίπεδο μεταγραφής στα κύτταρα του αίματος έχει διερευνηθεί [18]. Η μεταγευματική αλλαγές γονιδιακής έκφρασης βρέθηκαν σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) μετά από ένα πλούσιο σε DHA γεύμα, συμπεριλαμβανομένων πάνω ρύθμιση των γονιδίων στρες και κάτω ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων [19]. Μετά από μακροχρόνια συμπλήρωση (26 εβδομάδες) με EPA /DHA σε έναν ηλικιωμένο πληθυσμό, τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης PBMC που σχετίζονται με φλεγμονώδεις και atherogenic μονοπάτια μειώθηκαν [5].

Στο σύνολό τους, μοριακή και επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν τη σημασία του η-6 /η-3 αναλογία σε σχέση με την πρόληψη των φλεγμονωδών και των καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως επίσης και τον καρκίνο. Ωστόσο, η χρήση του η-6 /η-3 αναλογία για την παρακολούθηση και τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με την ανθρώπινη ασθένεια δεν είναι χωρίς διαμάχη [20]. Ένα σημαντικό ένσταση πηγάζει από το γεγονός ότι το συνολικό η-6 /η-3 αναλογία, η οποία χρησιμοποιείται συχνά σε επιδημιολογικές μελέτες, δεν κάνει διάκριση μεταξύ των διαφόρων τύπων PUFAs, π.χ. LA /ALA ή ΑΑ /EPA αναλογίες. Επιπλέον, η προβολή των θετικών επιπτώσεων των αναλογιών FA για τη νόσο, τις πιθανές επιπτώσεις τους κατά την έναρξη της νόσου, δεν έχει αξιολογηθεί εκτενώς. Με στόχο τη διερεύνηση των πιθανών μηχανισμών των αναλογιών FA στην πρόληψη των ασθενειών, χρησιμοποιήσαμε δεδομένα από τις νορβηγικές γυναίκες και ο καρκίνος (NOWAC) μετα-γονιδίωμα Cohort [21] για να εκτελέσει μια ανάλυση της διατομής της μέσης ηλικίας νορβηγική γυναίκες. Εμείς ομαδοποιούνται τον πληθυσμό της μελέτης σύμφωνα με τρεις δείκτες του πλάσματος FA (LA /ALA, ΑΑ /EPA και το σύνολο των n-6 /n-3), και εντοπίστηκαν διαφορές στα προφίλ γονιδιακής έκφρασης του αίματος, συγκρίνοντας το υψηλότερο σε σχέση με το χαμηλότερο ποσοστό δεκατημόρια FA. Για τις γνώσεις μας, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη για να εξερευνήσετε το γονιδίωμα-ευρεία transcriptomic αποτελέσματα των αναλογιών FA σε ένα αντιπροσωπευτικό ομάδα.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης και Υλικά |

η NOWAC μελέτη [22] και ο NOWAC μετα-γονιδίωμα κοόρτης [21] έχουν περιγραφεί με λεπτομέρεια αλλού. Εν συντομία, η Cohort μετα-γονιδίωμα αποτελείται από 50 000 γυναίκες που γεννήθηκαν μεταξύ 1943 και 1957. Προσκεκλημένοι οι γυναίκες κλήθηκαν να επισκεφθείτε γενικό ιατρό τους για να έχουν αίμα που συλλέγεται χρησιμοποιώντας ένα κιτ που έλαβαν ταχυδρομικώς, και να απαντήσουν σε ένα ερωτηματολόγιο δύο σελίδων σε ανθρωπομετρικά και τις παραμέτρους του τρόπου ζωής (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης των συμπληρωμάτων διατροφής, φάρμακα, και εμμηνόρροιας κατάσταση). δείγματα αίματος και ερωτηματολόγια επιστράφηκαν με το ταχυδρομείο στο κέντρο της μελέτης NOWAC. Συνολικά 500 γυναίκες επιλέχθηκαν τυχαία για την παρούσα μελέτη, 444 από τους οποίους επέστρεψαν δείγματα αίματος και ερωτηματολόγια κατά το 2005 (ποσοστό ανταπόκρισης 89%). Όλες οι γυναίκες που περιλαμβάνονται στο πληθυσμό της μελέτης μας επέστρεψε επιτυχώς ένα δείγμα κιτρικού ρυθμισμένου αίμα, και ένα σωλήνα συλλογής PAXgene RNA του αίματος, η οποία διατηρεί το προφίλ RNA όλων των κυκλοφορούντων κυττάρων (Preanalytix, Qiagen, Hilden, Germany). δείγματα αίματος που απαιτείται για να φτάσετε στο κέντρο της μελέτης και να δεν παγώσει περισσότερο από 3 ημέρες μετά τη συλλογή του αίματος. Επιπλέον, όλοι οι συμπεριλαμβάνονται γυναίκες που απαιτείται να μετεμμηνοπαυσιακές σύμφωνα με τα επίπεδα των ορμονών αυτοαναφοράς και πλάσματος (99 εξαιρούνται) [23]. Η φαρμακευτική αγωγή ήταν κατατάσσονται στις ακόλουθες κατηγορίες: διαβήτης, μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), στατίνες, καρδιαγγειακές φάρμακα (διουρητικά, αδρενεργικούς βήτα ανταγωνιστές, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (περιλαμβανομένων συνδυασμών με διουρητικά) και άλλα αντι -hypertensives), και το ανοσοποιητικό σύστημα φαρμακευτικής αγωγής που σχετίζονται. Με βάση αυτή την κατάταξη, εξαιρέθηκαν από 30 γυναίκες που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή διαβήτη, οι στατίνες, και το ανοσοποιητικό φάρμακα σχετίζονται με το σύστημα. Επιπλέον, δύο γυναίκες που χρησιμοποιούν αντι-θρομβωτικά, και μία χρησιμοποιώντας υδροξυχλωροκίνη αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι γυναίκες δεν ήταν υποχρεωμένοι να νηστεύουν πριν από τη συλλογή του αίματος, αλλά εκείνοι που δεν είχαν φάει για 12 ώρες ή περισσότερο ορίστηκαν ως νηστείας. Οι γυναίκες που κάπνιζαν κατά τη διάρκεια της εβδομάδας πριν από τη συλλογή του αίματος ορίστηκαν ως καπνιστές και όσοι είχαν λάβει n-3 κάψουλες /έλαια και /ή μουρουνέλαιο την εβδομάδα πριν από τη συλλογή του αίματος ορίστηκαν ως χρήστες των ω-3 συμπληρώματα.

Ηθική Δήλωση

Η μελέτη κοόρτης μετα-γονιδίωμα NOWAC εγκρίθηκε από την περιφερειακή επιτροπή για την Ιατρική Έρευνα Ηθικής και τη νορβηγική Επιθεώρηση δεδομένων. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση.

RNA Εξόρυξη και Gene Expression Profiling

Λεπτομέρειες των πειραματικών διαδικασιών που έχουν περιγραφεί αλλού [24]. Ολικό RNA απομονώθηκε χρησιμοποιώντας το PAXgene RNA Blood Kit Απομόνωση (Preanalytix, Qiagen, Hilden, Γερμανία), σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. ποσότητα RNA, την ποιότητα και την ακεραιότητα εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας το φασματοφωτόμετρο NanoDrop ND1000 (Thermo Scientific, Wilmington, Delaware, USA) και το αυτόματο σύστημα ηλεκτροφόρησης Experion (BioRad Laboratories, Hemel Hempstead, UK)? 39 δείγματα αποκλείστηκαν λόγω της χαμηλής ποιότητας ή της ποσότητας του RNA. Καμία μέθοδος μείωσης σφαιρίνη χρησιμοποιήθηκε, σύμφωνα με προηγούμενο εύρημα μας ότι δεν έδειξε σημαντικό όφελος από τη μείωση της σφαιρίνης RNA για την πλατφόρμα μικροσυστοιχιών που χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη [25]. τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης μετρήθηκαν με τη χρήση του Ανθρώπινου Γονιδιώματος Έρευνα μικροσυστοιχιών V2.0 (Applied Biosystems, ΑΒΙ, Life Technologies, Carlsbad, Καλιφόρνια, ΗΠΑ). Η μικροσυστοιχία περιέχει 32 878 ανιχνευτές για την ανάκριση των 29 098 μεταγραφές. ABI λογισμικό σύστημα έκφρασης χρησιμοποιήθηκε για την εξαγωγή εντάσεις σήματος και αναλογίες σήματος /θορύβου, και για την επισήμανση των κηλίδων. Πειραματικές λεπτομέρειες και τα απαιτούμενα αρχεία δεδομένων υποβλήθηκαν στην έκφραση γονιδίων Omnibus (ww.ncbi.nlm.nih.gov/geo), υπό τον αριθμό πρόσβασης GSE15289.

μικροσυστοιχιών δεδομένων Προεπεξεργασία και Κανονικοποίηση

Η Bioconductor /R στατιστικό πακέτο χρησιμοποιήθηκε για την προεπεξεργασία των δεδομένων των μικροσυστοιχιών (διαθέσιμο κατόπιν αιτήματος script). εφαρμόστηκαν τυπικά κριτήρια αποκλεισμού ABI, αφαιρώντας ανιχνευτές με αναλογία σήματος /θορύβου κάτω από 3, ή εκείνων που είχαν επισημανθεί ως παράτυπες από το σαρωτή. Υπήρχαν 10 784 ανιχνευτές που πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής, και αυτά περιλαμβάνονται στην μήτρα γονιδιακής έκφρασης. Τις τιμές που λείπουν καταλογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο k-πλησιέστερου γείτονα [26]. Συστοιχίες που εμφανίζεται ακανόνιστο σχήμα ένταση στα ενσωματωμένα χειριστήρια αφαιρέθηκαν (n = 3). Τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης που ομαλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση κανονικοποίησης quantile και τον έλεγχο με βάση [27] (σενάριο διαθέσιμο κατόπιν αιτήματος). Ανιχνευτές με πολύ χαμηλή μεταβλητότητα (& lt? 0,1), ή πολύ χαμηλό σήμα μέσο όρο log2 (& lt? 9,5)., Απομακρύνθηκαν

Μετρήσεις FA

Το Εθνικό Ινστιτούτο Διατροφής και Θαλασσινά Ερευνών αναλύθηκαν 34 Η μοναδική ΕΧΟ σε δείγματα πλάσματος κιτρικό ρυθμιστικό, χρησιμοποιώντας αέριο χρωματογραφία ταχείας [28]. Αποτυχία μετρήσεις που προκαλούνται από οκτώ δείγματα που πρόκειται να αποκλειστούν. αναλογίες FA υπολογίστηκαν από τη μάζα του κάθε FA.

Στατιστική Ανάλυση

Ο τελικός αριθμός των συμπεριληφθεί γυναικών ήταν 227. Για το εξερευνητικό ανάλυση, μήτρες γονιδιακής έκφρασης παρήχθησαν με την προετοιμασία δειγμάτων (στήλες) από το υψηλότερο στο χαμηλότερο τιμές για τους τρεις δείκτες FA θεωρείται (LA /ALA, ΑΑ /EPA και το σύνολο των n-6 /ω-3). Μέσα σε κάθε μήτρα μόνο το υψηλότερο και το χαμηλότερο δεκατημόριο των δειγμάτων συγκρίθηκαν (δεκατημόριο n = 23). Πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες αξιολογήθηκαν συγκρίνοντας τα υψηλότερα και τα χαμηλότερα δεκατημόρια χρησιμοποιώντας ανεξάρτητο δείγμα t-τεστ με δίπλευρη p-τιμές, δοκιμές Mann-Whitney U, και την πλατεία δοκιμές Chi (SPSS Statistics 19, IBM, Armonk, New York), με p & lt ? 0,01 ως όριο σημασία. Υπήρξε μια μικρή, αλλά στατιστικά σημαντική διαφορά ηλικίας μεταξύ των γυναικών με την υψηλότερη σε σχέση με το χαμηλότερο ΑΑ /EPA και το σύνολο των n-6 /ω-3 δεκατημόρια. Αλλαγές στο μεταβολισμό των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης μετάβαση έχουν χαρακτηριστεί καλά, αλλά από ακόμα, ο χρόνος από την εμμηνόπαυση δεν έχει αναφερθεί να επηρεάζει τα προφίλ των λιπιδίων [29]. Επειδή όλες οι γυναίκες της μελέτης μας ήταν μετεμμηνοπαυσιακές, επιλέξαμε να μην προσαρμοστεί για την ηλικία στις αναλύσεις των προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Τ-τεστ στο R, και Benjamini-Hochberg διορθωμένη p-τιμές χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση διαφορικής έκφρασης γονιδίων μεταξύ του υψηλότερου και του χαμηλότερου LA /ALA, ΑΑ /EPA και το σύνολο των n-6 /ω-3 δεκατημόρια. Λειτουργική σχολιασμούς των μεμονωμένων γονιδίων διερευνήθηκαν χρησιμοποιώντας www.genecards.org και η βάση δεδομένων για το σχολιασμό, την απεικόνιση και την Ολοκληρωμένη Discovery v. 6.7 [30]. Καταλόγους των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων αξιολογήθηκαν για πιθανή επικάλυψη με προηγουμένως αναφερθεί γονίδιο σύνολα χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων Μοριακής υπογραφές (MSigDB) v. 3.0 (www.broadinstitute.org/gsea/msigdb) [31], περιορίζεται σε συλλογές C2 CP (Κιότο Εγκυκλοπαίδεια γονίδια και γονιδιωμάτων Pathway βάση δεδομένων, KEGG, Biocarta, Reactome), C3 (microRNA, miRNA, στόχους, στόχους μεταγραφικού παράγοντα), και C5 (Gene Ontology, GO). Γονιδιακή Ρύθμιση Εμπλουτισμός Ανάλυση (GSEA) [31] σε Ε χρησιμοποιήθηκε για τη λειτουργική ερμηνεία με βάση το γονίδιο σύνολα από KEGG, GO και Panther. Ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) & lt? 25% και ονομαστική p & lt? 0,05 χρησιμοποιήθηκαν ως κατώτατα όρια σημασία GSEA

Αποτελέσματα

πληθυσμό της μελέτης μας (n = 227) ήταν ελαφρώς υπέρβαροι και το ένα. -quarter από αυτούς ήταν καπνιστές (Πίνακας 1). Η πλειοψηφία των γυναικών της μελέτης είχαν λάβει n-3 συμπληρώματα, σε συμφωνία με τα προηγούμενα ευρήματα στη νορβηγική πληθυσμού [12]. Παρ ‘όλα αυτά, ο πληθυσμός μέσος όρος όλων των λόγων FA κυριαρχείται από n-6 ΕΧΟ. Η μέση αναλογία LA /ALA ήταν περίπου 50, σημαίνει ΑΑ αναλογία /EPA ήταν περίπου 4, και η μέση συνολική n-6 λόγου /n-3 ήταν περίπου 6. Οι υψηλότερες και χαμηλότερες αναλογία δεκατημόρια FA περιλαμβάνονται 23 γυναίκες το καθένα, και τα χαρακτηριστικά τους είναι παρουσιάζονται στον πίνακα 2 και συμπληρωματικό πίνακα S1. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στον δείκτη μάζας σώματος, το κάπνισμα, η νηστεία και η χρήση φαρμάκων μεταξύ των ομάδων σύγκρισης (p & lt? 0,01). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ των υψηλότερων και χαμηλότερων δεκατημόρια LA /ALA. Κατά τη σύγκριση η υψηλότερη σε σχέση με τα χαμηλότερα AA /EPA δεκατημόρια, το χαμηλότερο δεκατημόριο ήταν ελαφρώς μεγαλύτερης ηλικίας και είχαν υψηλότερη συχνότητα n-3 χρήση συμπληρωμάτων. Το ίδιο μοτίβο της ηλικίας και τη συμπλήρωση χρήση ήταν παρούσα κατά τη σύγκριση της υψηλότερης σε σχέση με το χαμηλότερο συνολικό n-6 /ω-3 δεκατημόρια. Στον πληθυσμό της μελέτης στο σύνολό του, οι χρήστες των η-3 συμπληρώματα ήταν ελαφρώς μεγαλύτερα από τους μη χρήστες (2 έτη παλαιότερα, σ & lt? 0,01, δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα), αλλά η διαφορά ηλικίας ήταν στατιστικά σημαντική. Η συχνή χρήση των συμπληρωμάτων μπορεί να σχετίζεται με την αναλογία ΑΑ /EPA της χαμηλότερης ΑΑ /EPA δεκατημόριο και το χαμηλότερο συνολικό η-6 /η-3 δεκατημόριο (ΑΑ αναλογία /EPA 1,3 και 1,5, αντίστοιχα), η οποία μπορεί να θεωρηθεί ως ισορροπημένη (Πίνακας 2). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ οποιασδήποτε από τις λόγου δεκατημορίων FA σχετικά με τις τεχνικές μεταβλητές (χρόνος που έχει παρέλθει μεταξύ αριθμούς παρτίδας μικροσυστοιχιών συλλογής αίματος και πήξης του δείγματος αίματος, ημερομηνία εξαγωγή RNA, ή, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Η αναλογία LA /ALA συνδέθηκε με τον υψηλότερο αριθμό διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων (Πίνακας 3, t-tests, προσαρμοσμένη p≤0.01, 315 γονίδια), ακολουθούμενη από τη συνολική αναλογία η-6 /η-3 ( 125 γονίδια), και η αναλογία ΑΑ /EPA (72 γονίδια). Σας παρουσιάζουμε τα top 10 πάνω και κάτω-ρυθμιζόμενα γονίδια (Πίνακας 4-6), και πλήρεις καταλόγους γονίδιο είναι διαθέσιμα (Συμπληρωματικό πίνακες S2-S4). Όλοι οι πίνακες περιέχουν σύμβολα γονίδιο και τα αντίστοιχα ονόματα γονίδιο. προφίλ γονιδιακής έκφρασης σύμφωνα με την ΑΑ /EPA και το σύνολο των n-6 /ω-3 λόγοι επικαλύπτονται λίγο περισσότερο από το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης σύμφωνα με αναλογία LA /ALA σε αυτά, και δεν γονίδια μοιράστηκαν σε όλους τους τρεις δείκτες (Συμπληρωματικό Εικόνα S1). Όπως φαίνεται συχνά κατά τη μελέτη του ανθρώπου συγκρότημα ιστών σε μη πειραματική ρύθμιση, η βιολογική διακύμανση μεταξύ των ατόμων ήταν μεγάλη και το μέγεθος των αλλαγών έκφρασης ανιχνεύσιμου γονιδίου ήταν μικρή: δεν υπάρχουν μεταγραφές αλλάξει περισσότερο από περίπου 1,4 φορές μεταξύ των ομάδων. Διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων που προκύπτει από τη σύγκριση της υψηλότερης σε σχέση με τα χαμηλότερα δεκατημόρια LA /ALA περιλαμβάνονται δείκτες φλεγμονής όπως υπομονάδες υποδοχέα IL 1 και IL10 (IL1R2, IL10RB), χημειοκινών (CCL7, CCL24), και TLR8 (Πίνακας 4 και Συμπληρωματικό Πίνακας S2) . Βασικά ρυθμιστές του μεταβολισμού FA εκφράστηκαν διαφορικά, συμπεριλαμβανομένων των εταίρων δέσμευσης PPARγ. Είναι ενδιαφέρον ότι, τα γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία ήταν περισσότερο εντόνως εκφρασμένο στο χαμηλότερο LA /ALA δεκατημόριο, συμπεριλαμβανομένων KIAA0831 και OPTN. Ο κατάλογος των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων επικαλύπτεται με 50 γονίδιο σύνολα σε MSigDB που ανήκουν σε δύο μεγάλες κατηγορίες (Πίνακας 7 και Συμπληρωματικό Πίνακας S5): μια κατηγορία που περιλαμβάνει το ανοσοποιητικό διεργασίες, με έως και 20% επικάλυψη (π.χ. την οδό IL10, ΝΟ

2 εξαρτώμενη από μονοπάτι IL12, και Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο μονοπάτι), και ένα σχετικό με τη λειτουργία, τη συσκευασία, τη συντήρηση και την επιδιόρθωση του DNA και του RNA (π.χ. Reactome ξετύλιγμα του DNA, 18% επικάλυψη). Μια σημαντική επικάλυψη με γονίδιο σύνολα που αντιστοιχούν σε στόχους δύο miRNAs ταυτοποιήθηκε, καθώς και με τρεις σειρές γονίδιο με κοινά μοτίβα υποκινητή. Ωστόσο, ούτε μοτίβο ταιριάζει οποιεσδήποτε γνωστούς παράγοντες μεταγραφής. Σύμφωνα με GSEA (Πίνακας 8), ο Jak /Stat οδού θετικά εμπλουτισμένο σε υψηλότερο LA /ALA δεκατημόριο.

Η

Η

Η

Κατά τη σύγκριση των η υψηλότερη σε σχέση με τα χαμηλότερα AA /EPA δεκατημόρια, διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων περιλαμβάνεται η ABCG1 στόχο PPARγ (Πίνακας 5 και Συμπληρωματικό Πίνακας S3). Πολύ λίγα φλεγμονώδη γονίδια που συνδέονται με την αναλογία ΑΑ /EPA. Ο κατάλογος των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων επικαλύπτεται με 24 γονίδιο καθορίζει σχετίζεται κυρίως με καταβολικές διεργασίες και το μεταβολισμό των λιπών, συμπεριλαμβανομένων των φωσφολιπιδίων των μεταφορών (17% επικάλυψη), και τους στόχους των παραγόντων μεταγραφής όπως LXRA /NR1H3 και RXRB (Πίνακας 7 και Συμπληρωματικό Πίνακας S6). Επτά γονίδιο σύνολα που περιλαμβάνονται στόχους των συγκεκριμένων miRNAs ήταν σημαντικές, συμπεριλαμβανομένης της MIR-103/107 και MIR-7. GSEA αποκάλυψε σημαντικές αρνητικές εμπλουτισμού για το μεταβολισμό του θείου στην υψηλότερη ΑΑ /EPA δεκατημόριο (Πίνακας 8).

διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων που προκύπτει από τη σύγκριση της υψηλότερης σε σχέση με το χαμηλότερο συνολικό n-6 /ω-3 δεκατημόρια περιλαμβάνονται ABCG1 , OSBP2 και PLA2, όλους τους εμπλεκόμενους στην FA και το μεταβολισμό των λιπιδίων (Πίνακας 6 και Συμπληρωματικό Πίνακας S4). Ο κατάλογος των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων επικαλύπτονται μέχρι 14% με σειρές γονιδίων που σχετίζονται με την ενδοπλασματικό δίκτυο και Golgi λειτουργία, μεταφορά κυστιδίων και πρωτεΐνη αναδίπλωσης (Πίνακας 7 και Συμπληρωματικό Πίνακας S7). σύνολα γονιδίων αποπτωτικών εντοπίστηκαν, καθώς και δύο miRNA συνόλων-στόχων: MIR-326 και MIR-296. Επιπλέον, διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων επικαλύπτονται με δύο σετ γονιδίων που μοιράζονται μοτίβα υποκινητή που δεν ταιριάζει με κανένα γνωστό μεταγραφικών παραγόντων. Σύμφωνα με GSEA, δεν οδοί σημαντικά εμπλουτισμένη με βάση το συνολικό n-6 /ω-3 αναλογία.

Συζήτηση

Σε αυτό το εξερευνητικό ανάλυση, ερευνήσαμε LA /ALA, ΑΑ /EPA και το συνολικό n-6 /η-3 αναλογίες μετρήθηκαν στο πλάσμα, και τις πιθανές επιπτώσεις τους στην γονιδιακή έκφραση του αίματος σε διατομή του μεσήλικες Νορβηγικά γυναίκες. Παρά την υψηλή κατανάλωση ψαριών και n-3 πλούσια συμπληρώματα ιχθυελαίου μεταξύ Νορβηγοί [11], [12], ο πληθυσμός μέσος όρος όλων των λόγων FA κυριαρχείται από n-6 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα. Ωστόσο, η αναλογία /EPA ΑΑ στο χαμηλότερο ΑΑ /EPA και το σύνολο των n-6 /ω-3 δεκατημόρια μπορεί να θεωρηθεί ως «ισορροπημένη», και αντικατοπτρίζει τη συχνή χρήση της ΕΡΑ-πλούσια n-3 συμπληρώματα σε αυτές τις ομάδες.

κατά τη σύγκριση το υψηλότερο σε σχέση με το χαμηλότερο ποσοστό FA δεκατημόρια, γονίδια και τα μονοπάτια που σχετίζονται με τη φλεγμονή εκφράστηκαν διαφορικά σε όλες τις τρεις θεωρούνται αναλογίες FA. Επιπλέον, η ταυτοποίηση των γονιδίων που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων και αυτοφαγία μπορεί να υποδεικνύουν την σημασία αυτών των διεργασιών στην διαλεύκανση του μοριακού μηχανισμού που σχετίζονται με τις διαφορετικές επιπτώσεις στην υγεία του η-6 έναντι η-3 Fas. Σε γενικές γραμμές, ΕΧΟ μπορούν να επηρεάσουν τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης μέσω διαφόρων οδών. Αυτές περιλαμβάνουν άμεση μηχανισμούς, όπως δέσμευση με πυρηνικούς παράγοντες μεταγραφής, αλλά επίσης και έμμεσους μηχανισμούς όπως η παραγωγή της ΙΡ

3 και DAG. Αυτές οι δεύτεροι αγγελιοφόροι να οδηγήσει σε διαφοροποίηση κυτταρικών λειτουργιών και έκκριση των μορίων σηματοδότησης περιλαμβανομένων των εικοσανοειδών. Τα εικοσανοειδή και σχετικές ενώσεις ενεργούν κατά παρακρινή τρόπο, και μπορούν να επηρεάσουν τα προφίλ έκφρασης των γειτονικών κυττάρων. Τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης που παρουσιάζονται εδώ πρέπει να θεωρηθεί ως ένα συνδυασμένο αναγνώσεως των μηχανισμών αυτών στα κύτταρα του αίματος.

FA Αναλογίες και Φλεγμονώδεις Σηματοδοσίας

Μοριακή και επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει τα ανοσορυθμιστικά αποτελέσματα των διατροφικών ΕΧΟ. Στην παρούσα μελέτη, η αναλογία LA /ALA συνδέθηκε με το μεγαλύτερο αριθμό των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων σε σύγκριση με τις άλλες αναλογίες, τόσο για όλα τα γονίδια σε συνδυασμό, καθώς και σχετικά με τα γονίδια που εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις διαδικασίες. Στο επίπεδο οδού, GSEA αποκάλυψε ότι η πλειοτροπική Jak μονοπάτι /STAT εμπλουτίστηκε στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο. Αυτή η οδός θεωρείται ως κύριος καταρράκτη σηματοδότησης για πολλές κυτοκίνες, και τον εμπλουτισμό του στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο μπορεί να σχετίζεται με την υψηλότερη επίπεδο έκφρασης διαφόρων κυτοκινών, χημειοκινών, και οι αντίστοιχοι υποδοχείς και ενεργοποιητές στην ίδια ομάδα (συμπεριλαμβανομένου IL1R2 , IL10RB, CCL7, TLR8). Επίσης, πολλά μονοπάτια που σχετίζονται με κυτοκίνες ήταν μεταξύ των επικαλυπτόμενων συνόλων γονιδίων που αναφέρθηκαν σε MSigDB. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης σε ελεύθερη διαβίωση του πληθυσμού που καταναλώνει μεγάλες ποσότητες ψαριών και ω-3 συμπληρώματα, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η μακροπρόθεσμη ψάρια συμπληρώματα πετρελαίου μπορεί να μειώσει την παραγωγή κυτοκινών [18], με δυνητικό όφελος για φλεγμονώδη νόσο παθογένεια.

Ένα βασικό προ-φλεγμονώδη συνιστώσα της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας, TLR8, ήταν πάνω-ρυθμίζεται στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα διαιτητικά n-3 ΕΧΟ αναστέλλουν TLRs, με θετικές συνέπειες για φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις [32], [33]. Επιπλέον, το επίπεδο έκφρασης της TLR8 συσχετίζεται με κακή έκβαση και αυξημένη φλεγμονή σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο [34]. TLR8 εκφράζεται υψηλά σε λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος, και κατά την ενεργοποίηση οδηγεί στην ενεργοποίηση και την έκκριση κυτοκινών ΝΡ-κΒ. Σε συνδυασμό με τα υψηλότερα επίπεδα έκφρασης κυτοκινών και συναφών παραγόντων στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο, επίπεδο έκφρασης TLR8 μπορεί να είναι ενδεικτική υψηλότερης φλεγμονώδης κατάσταση σε αυτή την ομάδα. Σε υποστήριξη αυτής της υπόθεσης, ο υποδοχέας για την προ-φλεγμονώδη παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, PTAFR, ήταν ρυθμισμένη στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο. PTAFR είναι γνωστό ότι προκαλεί φλεγμονώδη και θρομβωτική καταρράκτες, και είναι σημαντικό για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων. Σε μια μελέτη διατροφής παρέμβαση, Ambring

et al

. [13] βρέθηκε μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων μετά τη μείωση του n-6 αναλογία /η-3, η οποία μπορεί να αντικατοπτρίζεται στα δεδομένα μας, καθώς τα επίπεδα έκφρασης χαμηλότερα PTAFR στη χαμηλότερη LA /ALA δεκατημόριο. Τα θραύσματα Fc υποδοχέα FCGRT και FCER1B (επίσης γνωστή ως MS4A2), καθώς και GTF2i, η οποία είναι απαραίτητη για μεταγραφή Fc βαριάς αλυσίδας, ρυθμίστηκαν προς τα πάνω με την υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο στη μελέτη μας. Αυτά τα θραύσματα είναι μέρος των υποδοχέων για IgG και IgE, αντίστοιχα, οι οποίες είναι απαραίτητες μεσολαβητές της υπερευαισθησίας αντιδράσεις. Αντιστρόφως, τα χαμηλότερα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα με ευνοϊκές αναλογίες LA /ALA, μπορεί να θεωρηθεί ως ένδειξη χαμηλότερης ανοσολογικής ενεργοποίησης συνδέεται με χαμηλότερη αναλογία. Το υψηλότερο επίπεδο έκφρασης του SRGN στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο μπορεί επίσης να είναι ενδεικτική της υπερευαισθησίας, καθώς αυτή η πρωτεΐνη εκκρίνεται από κόκκους των μαστοκυττάρων κατά την ενεργοποίηση. Επιπλέον, η SERPINB9 αναστολέας γρανζύμου Β ήταν περισσότερο εντόνως εκφρασμένο σε χαμηλότερο συνολικό n-6 /ω-3 δεκατημόριο, τοποθέτηση με μειωμένη ανοσολογική δραστηριότητα στους χαμηλότερη αναλογία δεκατημόρια FA.

Ένα κοινό παρονομαστή για τις διαδικασίες που περιγράφονται παραπάνω είναι η σχέση με αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε άτομα με παθήσεις όπως το άσθμα και τις αλλεργίες. Αλλεργιογόνο σύνδεση προς IgE και την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα Fc οδηγεί τελικά σε μια απελευθέρωση εικοσανοειδών, παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, και κυτοκίνες όπως IL1. Συλλογικά Αυτοί οι μεσολαβητές οδηγούν σε ενεργοποίηση και στρατολόγηση των φλεγμονωδών κυττάρων, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την αυξημένη έκφραση του χημειοτακτικού CCL7 (στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο) και CCL24 (στην υψηλότερη ΑΑ /EPA δεκατημόριο), και το κύτταρο μεταναστευτικής σχετικές PLAUR (στην υψηλότερη LA /ALA δεκατημόριο). Πολλά από τα ανώνυμα αποτελέσματα οδού επιπέδου υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση. Αντίθετα, διαπιστώσαμε ότι μια υπομονάδα του συμπλόκου που παρουσιάζουν αντιγόνο MHC II, HLA-DQA1, ήταν ρυθμισμένη προς τα κάτω στην υψηλότερη ΑΑ /EPA δεκατημόριο. Οι μοριακοί μηχανισμοί που περιγράφονται εδώ σε σχέση με immunoregluation από ΕΧΟ, μπορεί να είναι ένα μέρος της αιτιολογίας των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων, όπως προτείνεται από άλλους [35]. Πρόσφατα, η προσοχή έχει συνταχθεί με το άσθμα και άλλες ατοπική συνθήκες ως παράγοντες κινδύνου για χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις όπως ο διαβήτης και η στεφανιαία νόσος [36]. Οι μηχανισμοί αυτής της σύνδεσης παραμένουν ασαφή, αλλά ανοσολογική απορύθμιση αναδύεται ως μια πιθανή σύνδεση μεταξύ ατοπίας και των χρόνιων παθήσεων [37]. Η διατροφή είναι ένας τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου για διάφορες χρόνιες ασθένειες, και τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης που περιγράφεται εδώ μπορεί να αποτελεί μέρος των πολύπλοκων και πολυπαραγοντική δεσμών μεταξύ διατροφής, χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες και τις συνθήκες ατοπική.

Σε αντίθεση με προηγούμενη υπόθεσή μας, λίγα γονίδια που σχετίζονται με φλεγμονώδη μονοπάτια σηματοδότησης εκφράστηκαν διαφορικά σύμφωνα με την αναλογία ΑΑ /EPA. ΑΑ και ΕΡΑ είναι πρόδρομοι μιας ποικιλίας φλεγμονωδών μορίων σηματοδότησης, και είναι θεμελιώδεις για την εμπλοκή των διαιτητικών PUFAs σε φλεγμονή [1]. Ωστόσο, σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας για την έκφραση του γονιδίου σε κυκλοφορούντα κύτταρα του αίματος, μια πρόσφατη ανασκόπηση θα μπορούσε να κάνει καμία σαφή συμπεράσματα σχετικά με τα θαλάσσια ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα και κυκλοφορούν δεικτών φλεγμονής σε υγιή άτομα ή σε άτομα με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο [38].

Ο PPARγ δρόμος μπορεί να διαμορφώνεται από FA δείκτες

Πολλά γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων εκφράστηκαν διαφορικά σύμφωνα με αναλογίες FA, και αυτό αντανακλάται στην ανάλυση σε επίπεδο οδού, καθώς και. Σημαντικές επικαλύψεις με αναφέρθηκαν γονίδιο σύνολα από MSigDB περιλαμβάνονται φωσφολιπιδίων δραστηριότητα μεταφορέα και μεταφορείς Kegg ABC (που σχετίζεται με την αναλογία ΑΑ /EPA), καθώς και μετά Golgi κυστιδίων με τη μεσολάβηση των μεταφορών και ενδοκυτταρική μεταφορά (που συνδέεται με τη συνολική n-6 /ω-3 αναλογία ). Σύμφωνα με αναλογία LA /ALA σε αυτά, υπάρχουν διεργασίες επίπεδο μονοπατιού ήταν σημαντικές, αλλά το κλειδί FA ρυθμιστές του μεταβολισμού, όπως ΚΧΚα, FABP4 (δύο εταίρων δέσμευσης για PPARγ), και ADIPOR1 εκφράστηκαν διαφορικά. Οι κύριοι ρυθμιστές έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης, του διαβήτη και μεταβολικές ασθένειες [39] – [41]. Η ABCG1 στόχος PPARγ ήταν ένα από τα λίγα γονίδια που σχετίζονταν σημαντικά με περισσότερες από μία αναλογία FA: αυτό εκφράστηκε σε χαμηλότερα επίπεδα στο υψηλότερο ΑΑ /EPA και η-6 /η-3 δεκατημόρια. ABCG1 προωθεί την εκροή χοληστερόλης από τα μακροφάγα, και μειωμένη έκφραση σε διαβητικούς σχετιζόταν με αυξημένο σχηματισμό αφρωδών κυττάρων [42]. Η ένωση των χαμηλών επιπέδων ABCG1 με υψηλότερες αναλογίες FA στο σύνολο δεδομένων μας μπορεί να παρέχει συμβουλές σε σημαντικές atherogenic συνέπειες των λόγων που κυριαρχείται από n-6 ΕΧΟ. Στο σύνολό τους, μπορεί κανείς να υποθέσει ότι η οδός PPARγ διαμορφώνεται με διαφορετικές αναλογίες FA, και ότι οι πιθανές οφέλη για την υγεία μπορεί να επιτευχθεί μέσω αυτής της οδού, με τη μείωση των δεικτών FA που κυριαρχούνται από n-6 ΕΧΟ.

FA Δείκτες μπορεί να επηρεάσει autophagy

Απροσδόκητα, διάφορα γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία εκφράστηκαν σε υψηλότερα επίπεδα στα χαμηλότερα δεκατημόρια όλων των δεικτών FA. Βασικά γονίδια περιλαμβάνονται το θετικό KIAA0831 ρυθμιστή (επίσης γνωστή ως Barkor /Atg14, επάνω ρυθμισμένη σε χαμηλότερη LA /ALA) και OPTN (επίσης γνωστή ως FIP2, επάνω ρυθμισμένη στη χαμηλότερη LA /ALA και συνολικό η-6 /η-3 δεκατημόρια).