Αφηρημένο

Ιστορικό

MDM2 είναι ένας σημαντικός αρνητικός ρυθμιστής της p53, και ένα μόνο νουκλεοτίδιο πολυμορφισμός (SNP) στο

MDM2

περιοχή του υποκινητή SNP309 έχει αποδειχθεί να σχετίζεται με αυξημένο

MDM2

έκφρασης και μία σημαντικά μικρότερη ηλικία έναρξης πολλών όγκων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στομάχου. Αρκετές μελέτες δημοσιεύθηκαν για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ SNP309 και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν αντικρουόμενες παρά πειστικές.

Στόχος

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ του

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και το γαστρικό κίνδυνο.

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για τη διερεύνηση αυτής της σχέσης. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής του συλλόγου. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ έγιναν για συνεπικρατούν μοντέλο, κυρίαρχο μοντέλο, και υπολειπόμενο μοντέλο, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

Πέντε δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, μεταξύ των οποίων 1.621 γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου και 2.639 ελέγχους εντοπίστηκαν. Βρήκαμε ότι το

MDM2

SNP309 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, όταν όλες οι μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (ΦΕΚ έναντι ΤΤ, OR = 1,54? 95% CI = 01.04 έως 02.29 και GG έναντι GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30 – 1,72). Επιπλέον, τεστ Egger δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη σφάλματος εκ της δημοσίευσης (

P

= 0,799 για GG έναντι ΤΤ).

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η

MDM2

SNP309 πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας παράγοντας χαμηλού διεισδυτικό κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου

Παράθεση:. Ma Υ, Bian J, Cao η (2013)

MDM2

SNP309 rs2279744 πολυμορφισμός και γαστρικός καρκίνος του κινδύνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10.1371 /journal.pone.0056918

Επιμέλεια: Hiromu Suzuki, Σαπόρο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, την Ιαπωνία

Ελήφθη: 14 Νοεμβρίου, 2012? Αποδεκτές: 15 Γενάρη, 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Φλεβάρη, 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του στομάχου είναι η τέταρτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Όπως και άλλες πολύπλοκες ασθένειες, καρκίνο του στομάχου είναι μια σύνθετη γνώρισμα που προκαλείται τόσο από γενετικούς όσο και του περιβάλλοντος [2] παράγοντες. Ένας μεγάλος αριθμός από επιδημιολογικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τις επιπτώσεις των χαμηλών κατανάλωση φρέσκων φρούτων και λαχανικών, υψηλή κατανάλωση αλμυρών τροφίμων, το κάπνισμα, και

Helicobacter pylori

(

Η. Pylori

) μόλυνσης στην ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου [3]. Εκτός από την παραπάνω εξωγενείς παράγοντες, γενετικών πολυμορφισμών στις διαδικασίες καρκινογόνο αποτοξίνωση, την αντιοξειδωτική προστασία, την επιδιόρθωση του DNA και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό είναι επίσης ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου [4], [5]. Το ογκοκατασταλτικό ρ53 είναι ένας κύριος μεσολαβητής πολλών κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης κυτταρικού κύκλου, απόπτωση, η αναστολή της αγγειογένεσης και της κυτταρικής γήρανσης [6]. Οι Σωματικές μεταλλάξεις που απενεργοποιούν το γονίδιο ρ53 έχουν βρεθεί σε τουλάχιστον το ήμισυ όλων των ανθρώπινων στερεών όγκων, τονίζοντας κρίσιμο ρόλο της πρωτεΐνης ρ53 στην καρκινογένεση [7]. MDM2 είναι ένα κρίσιμο αρνητικός ρυθμιστής του p53 μέσω διαφόρων μηχανισμών. MDM2 συνδέεται άμεσα με το ρ53, με αποτέλεσμα την αναστολή της δραστηριότητας της ρ53 διενεργοποίησης [8]. MDM2 ενεργεί επίσης ως μια πρωτεΐνη ουβικουϊτίνης λιγάση και τους ελέγχους p53 με τη στόχευση του για την υποβάθμιση του πρωτεασώματος [9]

Μια ενιαία πολυμορφισμό νουκλεοτιδίων στο

MDM2

υποκινητή, SNP309 T & gt?. G (rs2279744), ταυτοποιήθηκε [10], και φαίνεται να έχει ως αποτέλεσμα υπερέκφραση του

MDM2

RNA και πρωτεΐνης. Αποδείχθηκε επίσης ότι η αυξημένη στάθμη του

MDM2

επιτεύχθηκε με τη μεσολάβηση και εξαρτώνται από παράγοντα μεταγραφής Sp1. Είναι ενδιαφέρον ότι, η ενίσχυση της

μόνο του MDM2

μπορεί να ενισχύσει την ογκογένεση [11], αυξάνοντας την πιθανότητα ότι το G αλληλόμορφο της SNP309 μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα καρκίνο προδιαθεσικούς αλληλόμορφο από μόνη της.

Πρόσφατα, ένας αριθμός μελέτες έχουν αναφέρει τον ρόλο του

MDM2

SNP309 πολυμορφισμού στο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα είναι ασαφή, εν μέρει λόγω της πιθανής μικρή επίδραση του πολυμορφισμού επί γαστρικού καρκίνου και του σχετικά μικρού μεγέθους σε καθεμία από τις δημοσιευμένες μελέτες . Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για όλες τις επιλέξιμες μελέτες ασθενών-μαρτύρων για την εκτίμηση της συνολικής γαστρικό κίνδυνο καρκίνου του

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό, καθώς και για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών και η πιθανή προκατάληψη.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Ψάξαμε την ηλεκτρονική λογοτεχνία PubMed και Embase για όλα τα σχετικά άρθρα (η τελευταία ενημέρωση της αναζήτησης ήταν δέκατης Αυγούστου του 2012, χρησιμοποιώντας την αναζήτηση όροι «

MDM

2», «πολυμορφισμός» και «καρκίνο του στομάχου»). Η αναζήτηση περιορίστηκε σε αγγλική γλώσσα χαρτιά. Πρόσθετες μελέτες ταυτοποιήθηκαν από μια αναζήτηση στο χέρι των αναφορών των πρωτότυπων μελετών. Των μελετών με το ίδιο ή επικαλυπτόμενα στοιχεία που δημοσιεύονται από τους ίδιους ερευνητές, επιλέξαμε τις πιο πρόσφατες αυτές με το μεγαλύτερο αριθμό θεμάτων. Μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (α) αξιολόγηση της

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, (β) χρησιμοποιούν ένα σχέδιο ασθενών-μαρτύρων, και (γ) να διαθέτουν γονότυπο συχνότητες τόσο για τους ασθενείς και τους πληθυσμούς ελέγχου.

δεδομένα εξόρυξη

δύο ερευνητές εξάγεται ανεξάρτητα τα στοιχεία και κατέληξε σε συναίνεση σχετικά με όλα τα στοιχεία. Για κάθε μελέτη, εξετάστηκαν τα ακόλουθα στοιχεία: το όνομα του συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα της μελέτης, την εθνότητα, και ο αριθμός των γονότυπου ασθενών και μαρτύρων. Διαφορετικών εθνοτικών καταβάσεις ταξινομήθηκαν ως ευρωπαϊκή και ασιατική.

Στατιστική Ανάλυση

αποδόσεις Αργό αναλογίες (ΕΑΠ) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ του

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ έγιναν για συνεπικρατούν μοντέλο (ΦΕΚ έναντι ΤΤ, GT έναντι ΤΤ), κυρίαρχο μοντέλο (ΦΕΚ /GT έναντι ΤΤ), και υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ εναντίον GT /ΤΤ), αντίστοιχα. Κατά την εξέταση της δυνατότητας της ετερογένειας μεταξύ των μελετών, μια στατιστική δοκιμή για ετερογένεια διεξήχθη με βάση την στατιστική Q [12]. Αν το

P

& gt? 0,05 της Q-τεστ που δείχνει έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, την περίληψη ή την εκτίμηση της κάθε μελέτης υπολογίστηκε από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel). Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird). Αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, δηλαδή, μία μελέτη στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή των μεμονωμένων στοιχείων που να συγκεντρωτική OR. οικόπεδα χωνί και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger είχαν χρησιμοποιηθεί για να παρέχει τη διάγνωση της πιθανής μεροληψίας δημοσίευση. Όλες οι αναλύσεις έγιναν με το λογισμικό Stata (version 8.2? StataCorp LP, College Station, TX), με τη χρήση δύο όψεων

P

τιμές

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Υπήρχαν 47 δημοσιευμένες εργασίες σχετικές με τους όρους αναζήτησης (Εικ. 1). Μέσω της βήμα διαλογής τον τίτλο, 37 από αυτά τα λογοτεχνιών αποκλείστηκαν (7 δεν ήταν σε γαστρικό καρκίνο, 2 ήταν αξιολογήσεις, και 28 δεν ήταν πολυμορφισμοί). Αποσπάσματα από 10 έγγραφα αναθεωρήθηκαν και εξαιρέθηκαν τρεις επιπλέον μελέτες, αφήνοντας επτά μελέτες για την πλήρη αναθεώρηση δημοσίευση. Από αυτά, τα δύο άρθρα εξαιρέθηκαν (ο ένας ήταν επανεξέταση, και ένας δεν ήταν μελέτη ασθενών-μαρτύρων). Συνολικά πέντε επιλέξιμες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 1.621 περιπτώσεις και 2.639 μάρτυρες που περιλαμβάνονται στις συγκεντρωτικές αναλύσεις [13], [14], [15], [16], [17]. Τα χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Αυτά τα πέντε μελέτες ήταν όλοι οι ασιατικές απογόνους. Γαστρικών καρκίνων επιβεβαιώθηκαν ιστολογικά ή παθολογικά στις περισσότερες μελέτες. Μια κλασική δοκιμασία πολυμορφισμού μήκους θραύσματος αντίδραση περιορισμός αλυσίδας πολυμεράσης πραγματοποιήθηκε σε όλες τις μελέτες. Η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους της κάθε μελέτης ήταν σε συμφωνία με Hardy-Weinberg ισορροπία, εκτός από μια μελέτη [13].

Η

Κυριότερα αποτελέσματα

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, ο GG μεταβλητό ομοζυγώτη συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου, σε σύγκριση με ΤΤ ομοζυγώτη άγριου τύπου (OR = 1,54? 95% CI = 01.04 έως 02.29, Εικ. 2). Επιπλέον, η

MDM2

SNP309 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ έναντι GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30 – 1,72), αλλά όχι στο κυρίαρχο μοντέλο (ΦΕΚ /GT έναντι TT, OR = 1,18, 95% CI = 0,84 – 1,65).

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά την μελέτη-ειδικό βάρος (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ή και 95% CI.

Η

Η ετερογένεια και αναλύσεις ευαισθησίας

Σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε στη συνολική συγκρίσεις με εξαίρεση υπολειπόμενο μοντέλο (

P

ετερογένεια = 0,073 για GG έναντι GT /TT). ανάλυση επιρροής διεξήχθη για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική ή με διαδοχική αφαίρεση των επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπάρχει ατομική μελέτη επηρεάζουν σημαντικά τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ (Εικ. 3).

Αυτή η εικόνα δείχνει την επιρροή των μεμονωμένων μελετών σχετικά με την περίληψη ή. Η μεσαία κάθετος άξονας δείχνει το συνολικό Ή και τα δύο κάθετων αξόνων δείχνουν τα κοινά ή όταν το αριστερό μελέτη παραλείπεται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Τα δύο άκρα των διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση λογοτεχνίες. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία σε όλα τα μοντέλα σύγκριση. Στη συνέχεια, δοκιμή του Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρίας. Τα αποτελέσματα ακόμα δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη σφάλματος εκ της δημοσίευσης (t = -0.28,

P

= 0,799 για GG έναντι ΤΤ, Εικ. 4).

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για το υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση [ή], το φυσικό λογάριθμο της αναλογίας πιθανοτήτων. Οριζόντια γραμμή, το μέσο μέγεθος αποτελέσματος.

Η

Συζήτηση

Η προηγούμενη μελέτη έχει αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ του

MDM

2 SNP309 πολυμορφισμό και ο κίνδυνος του καρκίνου του στομάχου , η οποία μπορεί να επηρεάζεται από σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος και διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο. Ohmiya et al. [13] και Yang et al. [14] ανέφεραν ότι τα άτομα με την παραλλαγή G αλληλόμορφο στο

MDM2

SNP309 πολυμορφισμού είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου. Δεδομένων των σημαντικών ρόλων της MDM2 στη ρύθμιση της ρ53, είναι βιολογικά εύλογο ότι

MDM2

πολυμορφισμού μπορεί να ρυθμίζουν τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου. Η

MDM2

SNP309 πολυμορφισμός αυξάνει τη συγγένεια του Sp1 για το

MDM2

υποκινητή και προκαλεί υπερέκφραση του

MDM2

. Κατά συνέπεια, οι κυτταρικές σειρές με τους γονότυπους SNP309 GG και TG εξέφρασαν υψηλότερα επίπεδα

MDM2

από εκείνους με τους γονότυπους ΤΤ [10]. Ωστόσο, Cho et al. έδειξε ότι δεν υπήρχε σχέση μεταξύ του

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου [15]. Μετα-ανάλυση είναι μια ισχυρή μέθοδος για την επίλυση ασυνεπής εύρημα με σχετικά μεγάλο αριθμό θεμάτων. Για την επίλυση αυτής της σύγκρουσης, μια μετα-ανάλυση πέντε μελετών στις οποίες συμμετείχαν 1.621 περιπτώσεις και 2.639 ελέγχους διεξήχθη για να αποκομίσουν μια ακριβέστερη εκτίμηση του συλλόγου. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η

MDM2

SNP309 πολυμορφισμός σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Κατ ‘αρχάς, οι λανθασμένες ταξινομήσεις σχετικά με την κατάσταση της νόσου και γονότυπους μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα, διότι περιπτώσεις σε πολλές μελέτες δεν επιβεβαιώθηκαν από την παθολογία ή άλλων χρυσού τυποποιημένη μέθοδο, και ο ποιοτικός έλεγχος του προσδιορισμού του γονότυπου επίσης δεν ήταν καλά τεκμηριωμένες σε ορισμένες μελέτες. Δεύτερον, η προκατάληψη επιλογής θα μπορούσε να παίξει ένα ρόλο, διότι η κατανομή γονότυπο αυτού του πολυμορφισμού μεταξύ των ατόμων ελέγχου παρέκκλινε από την ισορροπία Hardy-Weinberg σε μία μελέτη [13], καθώς και όλα τα χειριστήρια ήταν από το νοσοκομείο που μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού . Τρίτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα ατομικά στοιχεία, τα οποία θα επιτρέψουν την προσαρμογή άλλων συν-παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένων των περιβαλλοντικών παραγόντων και άλλων τρόπου ζωής.

παρά αυτά, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποια πλεονεκτήματα. Πρώτον, αν και ο αριθμός των μελετών που εμπλέκονται στη μετα-ανάλυση ήταν σχετικά μικρό, ο αριθμός των συνολικών περιπτώσεων και ελέγχων ήταν σημαντικές, οι οποίες αυξήθηκαν σημαντικά η στατιστική ισχύς της ανάλυσης. Δεύτερον, η ποιότητα των μελετών ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση ήταν ικανοποιητική και δεν πληρούσε το κριτήριο ένταξης μας. Τρίτον, δεν ανιχνεύουν καμία προκατάληψη δημοσίευση που δείχνει ότι η όλη συγκεντρωμένη αποτέλεσμα θα πρέπει να είναι αμερόληπτη.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση παρείχε αποδείξεις για την σύνδεση μεταξύ

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και καρκίνο του στομάχου κινδύνου, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι ο πολυμορφισμός SNP309 μπορεί να είναι ένας δείκτης της ευαισθησίας χαμηλής διεισδυτικότητα του γαστρικού καρκίνου. Ωστόσο, οι μεγάλες μελέτες δείγμα δικαιολογείται να επικυρώσει τα ευρήματά μας. Επιπλέον, περισσότερες αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος θα πρέπει επίσης να εξεταστεί στο μέλλον η ανάλυση, η οποία θα πρέπει να οδηγήσει σε καλύτερη, ολοκληρωμένη κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ της

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.